Ревматоидный артрит. Современная концепция патогенетической терапии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ревматоидный артрит. Современная концепция патогенетической терапии

Насонова Валентина Александровна,

доктор медицинских наук,

Насонов Евгений Львович,

доктор медицинских наук, профессор

Ревматоидный артрит (PA) - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу деструктивно - эрозивного полиартрита [I]. PA - болезнь женщин среднего возраста, сопровождающаяся нарушениями гуморального (наличие ревматоидных факторов - РФ) и клеточного иммунитета, которые придают ревматоидному воспалению характер иммуноопосредованного, самопрогрессирующего с момента развития болезни, сопровождающегося безудержной пролиферацией синовиоцитов, сравниваемой в последние годы с пролиферацией клеток при опухолевом процессе.

PA - самостоятельная нозологическая форма, более консолидированная, чем это было 20-25 лет тому назад, когда в это понятие включались и другие хронические артриты, такие как анкилозирующий спондилоаргрит, ювенильный хронический артрит, болезнь Шегрена и др. В этом процессе "очищения" РА огромную роль сыграло широкое использование в клинической практике критериев диагноза (таблица 1), среди которых важнейшим является утренняя скованность (более 1 часа), артриты 3-х и более суставов, включая артриты суставов кисти (II-III пястно-фаланговые очень важны!), симметричный характер суставного процесса, а также ревматоидные узелки (РУ) и определение в сыворотке крови РФ (в тесте латекс - агглютинации). Как видно из перечисленного, первые 4 критерия достаточно точно характеризуют особенности ревматоидного полиартрита, позволяющие отличить его от сходных хронических артритов, а два последних критерия - характеризуют системность патологического процесса (РУ часто сочетаются с другими проявлениями ревматоидного васкулита) и иммунологические нарушения в виде РФ (РФ-ров), являющегося антителом к Fc фрагменту IgG.

Определение РФ имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение. Серопозитивный (с наличием РФ) - РА диагностически более достоверное заболевание, а прогностически - неблагоприятное, поскольку при серопозитивном РА обнаруживаются системные проявления в виде васкулитов (полинейропатия, язвы голени, дигитальный артериит, капилляриты ладоней, синдром Рейно и др.) или узелковых поражений (ревматоидные узелки, склеромаляция, ревматоидное легкое и ревматоидное сердце и др.).

При серонегативном РА (т.е. без наличия РФ) необходимо исключать сходные заболевания. Возможно, серонегативный РА со временем приобретет значение самостоятельного заболевания.

В соответствии с рабочей классификацией и номенклатурой РА, принятой Ассоциацией российских ревматологов, выделяется серопозитивный и серонегативный полиартрит (в ранних стадиях - моно- или олигоартрит), медленно или быстро прогрессирующий, I-IV рентгенологических стадий (в зависимости от наличия околосуставного остеопороза и сужения суставных щелей в I стадии до эрозирования суставов в III стадии и анкилоза в ГУ стадии). Кроме того, в классификации предусматривается оценка функционального состояния опорно-двигательного аппарата - от сохранения больным человеком двигательной активности и работоспособности (I степень) до потери возможности самообслуживания (III степень). Особое значение в классификации придается установлению системных проявлений (кроме РУ - полинейропатия, язвы голеней, полиаденопатия и др.), а также общей активности болезни, определенной по таким клиническим параметрам, как продолжительность утренней скованности, количество воспаленных суставов и другие, общие и локальные проявления системной болезни, и по лабораторным - лейкоцитоз, ускорение СОЭ, повышение уровня острофазовых белков. Немаловажное значение в определении местной (т.е. суставной) активности, как, впрочем, и в подтверждении диагноза, имеет исследование синовиальной жидкости, в которой обращается внимание на физические показатели (снижение прозрачности, плохой муциновый сгусток), лейкоцитоз и нейтрофилез, наличие фагоцитов, т.е. нейтрофилов с мелкими включениями в цитоплазму фагоцитированных иммунных комплексов. Определенное диагностическое значение имеет дискордантность высокого содержания белка (в норме менее 2 г/л) и снижения комплемента, в том числе его компонентов СЗ и С4, а также наличие РФ(ов) и др.

Итак, PA - самостоятельная нозологическая форма в группе хронических артритов, характеризующаяся серопозитивным, симметричным, прогрессирующим полиартритом, в первую очередь мелких суставов кистей и стоп и развитием деструктивно-эрозивных изменений в пораженных суставах.

Прогноз

В настоящее время накоплено немало фактов, что PA - тяжелое заболевание, постоянно угрожающее заболевшему двигательными нарушениями и нередко приводящее к смерти. О тяжести болезни свидетельствует тот факт, что почти у половины больных в течение 1-2 лет болезни развиваются необратимые эрозивно-деструктивные изменения в суставах кистей и/или стоп. По данным Pincus с соавт. [2] продолжительность жизни больных РА к 1980 г. по сравнению с 1970 г. сократилась на 10-15 лет и сравнима с выживаемостью больных, страдающих лимфогранулематозом или поражением трех коронарных артерий или передней левой. Эти материалы убедительно показывают метаморфозу болезни из инвалидизирующей, но не угрожающей жизни, в прогностически неблагоприятное для жизни заболевание. Поэтому так важна ранняя диагностика и агрессивная терапия, особенно в отношении больных с прогностически неблагоприятными признаками, такими как средний или старческий возраст, стойко высокая активность болезни, сочетание с другими заболеваниями. К 80-м годам относится наше совместное с финскими учеными исследование [З], которое показало прогностическое значение ранних деструктивных изменений в суставах и появления РФ, функциональных нарушений, особенно нарушения сгибательной функции пальцев рук, множественного поражения суставов пальцев, плюснефаланговых и лучезапястных суставов, выраженной утренней скованности. В этой же статье подчеркнуто неблагоприятное значение стойко высоких показателей С-реактивного белка. К сожалению, в те годы не обращалось внимание на корреляцию этого показателя с быстротой прогрессирования деструктивного процесса.

Этиология и патагонез

Конкретный повреждающий фактор при РА пока не известен, однако обсуждается роль вирусных (например, вируса Эпштейн-Барр, лимфотропных Т-клеточных вирусов и др.) и бактериальных (например, Proteus mirabilis и др.) инфекций, как триггеров болезни у предрасположенных индивидуумов. В этом отношении представляют определенный интерес наши исследования [4], показавшие, что у больных РА достоверно чаще определялись антитела в высоком титре к Proteus mirabilis, чем у больных анкилозирующим спондилоартритом, системной красной волчанкой и у доноров. Не менее интересно и то, что высокие титры антител к этому микробу определялись у 27 родственников больных РА, среди которых 3 человека страдали достоверным РА, а 16 предъявляли различные жалобы - на стойкие артралгии (7 человек), периодически развивающийся артрит (9 человек), боли в спине (5 человек), миалгии у 3-х. Эти данные показывают избирательный высокий иммунный ответ на Proteus mirabilis у больных РА и их родственников, что позволило предположить генетическую детерминированность гипериммунного ответа на этот микроб, а, возможно, и внутрисемейную циркуляцию инфекции.

Безусловным шагом в понимании механизмов генетической предрасположенности явилось установление ассоциации между РА и аллелями II класса главного комплекса гистосовместимости - HLA DR4 (DR В 10401) и/или DR1 (DR В 10101), в частности, с особенностями пептидных последовательностей в третьем гипервариабельном регионе (3-цепей [5]. На молекулярном уровне в DR1 и в субтипах DR4 и (Dwl4 и Dwl5) обнаружены пептидные последовательности, с которыми связывается предрасположенность к PA (QKR АА). Определяет предрасположенность к РА также наличие субтипа Dw4, который отличается от Dwl4 и Dwl5 только одной аминокислотой, а субтип DwIO, отличающийся двумя аминокислотами в гипервариабельном сегменте, уже не ассоциируется с предрасположенностью к РА. Поскольку HLA-DR класс вовлечен в процесс представления антигенов CD4+ Т-лимфоцитам, закономерно предположение, что РА-ассоциированные полипептиды регулируют иммунный ответ на внешнесредовые воздействия и в значительной мере определяют развитие заболевания [б]. В то же время показано, что DR4/ DR1 присутствуют только у 40-50% больных, поэтому закономерно предположение, что и другие, еще не идентифицированные гены могут определять предрасположенность к развитию РА. В частности, преимущественная поражаемость женщин позволяет подозревать участие генов, контролирующих половые гормоны.

Что касается механизмов реализации инфекции в иммуноопосредованное заболевание, каким является РА, то наиболее активно обсуждается гипотеза "молекулярной мимикрии", в соответствии с которой антигены инфекта могут способствовать развитию аутоиммунных нарушений из-за схожести пептидных последовательностей в структуре микроорганизма и тканей хозяина. Например, в настоящее время установлено, что микобактериальный стрессорный белок (heat shock protein) схож с белками хряща, а протеин gp 110 вируса Эпштейн-Барр сходен с эпитопом QKRAAA HLA-DR антигенов [7].

Таким образом, перечисленные немногочисленные данные показывают, что развитие РА обусловлено сочетанием, по крайней мере, 3-х факторов -инфекционных агентов, иммуногенетических нарушений и аутоиммунитета.

Патогенез РА сложен и многоступенчат. Не вызывает сомнения факт, что больной с РА обращается к врачу только тогда, когда развиваются разной выраженности признаки артрита (полиартрита), а, следовательно, имеет место хронический синовит. Преимущественное, инвалидизирующее поражение суставов естественно привлекает внимание исследователей к изучению механизмов развития этой патологии. Целенаправленно изучается роль макрофагов, нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов и межклеточных отношений, механизмов развития деструкции хряща и др.

Нейтрофилы и эндотелиальные клетки

Нейтрофилы накапливаются в синовиальных структурах, мигрируя из кровяного русла и, высвобождая разнообразные хемотаксические биологически активные вещества, такие как С5 компонент комплемента, фактор активации тромбоцитов, интерлейкины и р. Активация нейтрофилов сопровождается высвобождением разнообразных провоспалительных факторов: протеиназ, лейкотриенов и простагландинов, интерлейкинов.

Большое значение в развитии воспаления имеет активация метаболизма арахцдоновой кислоты, осуществляющаяся под воздействием двух ферментов лооксигеназы и липоксигеназы. Значительной провоспалительной активностью обладают метаболиты циклооксигеназного пути - простагландины, тромбоксаны и простациклин, имеющие широкий спектр биологической активности. Например, простагландины в сочетании с кининами оказывают сосудорасширяющий эффект и, следовательно, вызывают гиперемию. Простагландины в сочетании с брадикинином вызывают гипертермию и воспалительный отек. Простагландины Е2 и U2, наряду с брадикинином, являются мощными индукторами гипералгезии. Следовательно, биологически активные субстанции, связанные с нейтрофилами, определяют основные симптомы воспаления - боль, отек, гиперемию и связанное с ними нарушение функции.

В то же время, немаловажное значение имеет активация системы комплемента, коагуляционных и фибринолитических процессов, существенно повышающих интенсивность воспаления в суставе. Так, плазмин, образующийся из плазминогена, является мощным активатором металлопротеиназ, таких как коллагеназа и стромелизин, играющих роль в деградации коллагена и протеогликанов в суставных структурах.

Массивная миграция нейтрофилов из кровяного русла в сустав позволила предположить участие эндотелиальных клеток в развитии воспаления. Ранее было известно, что эндотелиалъные клетки участвуют в коагуляционных и фибринолитических процессах. Однако только в последние годы было доказано, что эндотелиальные клетки экспрессируют на поверхности молекулы адгезии, названные селектинами, интегринами и иммуноглобулин-суперсемейством (ICAM-1, ELAM-1 и V-CAM), способствующие адгезии лейкоцитов и проникновению клеток в ревматоидную синовию. В конечном итоге взаимодействие лейкоцитов и эндотелиальных клеток способствует накоплению и задержке циркулирующих клеток, включая и лимфоидные, в синовии и, таким образом, обусловливают преимущественно местную, суставную локализацию болезни.

Цитокины

Важное место среди механизмов поражения суставов при РА отводится так называемым "провоспалительным" цитокинам: интерлейкину-1 (ИЛ-1), фактору некроза опухоли (ФНО), интерлеикину-б (ИЛ-6) и гранулоцитарно - макрофагальномуколониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ), которые, синтезируясь в избыточном количестве клетками синовиальной мембраны, оказывают разнообразные патологические эффекты на компоненты сустава.

Первым обнаруженным в синовиальной мембране цитокином, участвующим в разрушении хряща in vitro, был ИЛ-1, который, благодаря именно этому эффекту, вначале получил название "катаболин". Вскоре было показано, что наряду с ИЛ-1 другой цитокин - ФНО, хотя и в меньшей степени, но также обладает способностью стимулировать хондроциты, вызывая, тем самым, деградацию хрящевой ткани. В серии экспериментальных исследований было установлено, что ИЛ-1 и ФНО при введении в сустав экспериментальным животным проявляют синергичное действие, вызывая развитие транзиторного синовита с лейкоцитарной инфильтрацией суставной полости. При этом одной из причин лейкоцитарной инфильтрации синовиума является способность этих цитокинов усиливать экспрессию молекуладгезии (ICAM-1, ELAM-1 иУ-САМ) на мембранах эндотелиальных клеток и индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор). Кроме того, эти цитокины стимулируют продукцию фактора роста фибробластов и важнейшего медиатора воспаления - простагландина Е2. Этот далеко не полный перечень эффектов ИЛ-1 и ФНО позволяет приписывать этим цитокинам важную роль в развитии воспалительного процесса при РА. Это положение подтверждается результатами исследования цитокинов в синовиальной жидкости и тканях сустава при РА. С помощью разнообразных методических подходов, включающих использование соответствующих ДНК-зондов, позволяющих оценивать экспрессию и РНК цитокинов, а также биологических и иммунохимических методов было показано, что ИЛ-1р и ФНО в избытке синтезируются синовиальными клетками. При этом основным источником цитокинов в синовиальной мембране являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Принципиальное значение имеет и тот факт, что ФНО синтезируется клетками, обнаруживаемыми в избыточном количестве на стыке между паннусом и суставным хрящом, то есть в той зоне, с которой начинается деструкция сустава. ИЛ-1 и ФНО являются мощными индукторами синтеза еще одного провоспалительного цитокина - ИЛ-6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами активности воспалительного процесса при РА. ИЛ-б фактически является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков (ОФБ) гепатоцитами [8]. Кроме того ИЛ-6, наряду с ИЛ-1(3, принимает участие в развитии остеопороза, характерного для РА. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В-клеток в плазматические клетки также может иметь патогенетическое значение, вызывая гиперпродукцию ревматоидных факторов (РФ) и гипергаммаглобулинемию. Прямое участие ИЛ-6 в развитии деструкции хряща не доказано. Однако, результаты клинических исследований свидетельствуют о существовании тесной корреляции между увеличением концентрации ОФБ в плазме и скоростью прогрессирования суставной деструкции [9]. Важное значение в развитии РА играет ГМ-КСФ, который, наряду с интерфероном-у и ФНО, вызывает активацию ИЛ-6 и гиперэкспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимости на мембранах различных клеток и, тем самым, принимает участие в развитии аутоиммунного процесса при РА.

Аутоиммунитет

Аугоиммунитет в настоящее время определяется как способность иммунной системы организма распознавать антигенные детерминанты собственных клеток (аутоантигенов) и вырабатывать на них аутоантитела. Это определение показывает, что РА является аутоиммунной болезнью, поскольку для него характерна продукция, нередко чрезмерная, различных аутоантител. Например, хорошо известно частое обнаружение (почти у 2/3 больных) IgM РФ, являющегося антителом к Fc-фрагменту IgG. В последние годы обнаружены и другие аутоантитела, высоко коррелирующие с РА. Это анти-кератиновые антитела и антиперинуклеарный фактор. У 15-20% больных, позитивных по HLA-DR4, обнаруживаются антитела к коллагену II типа. Эти немногочисленные данные свидетельствуют о том, что РА является иммунологически опосредованной болезнью с гиперактивацией В-клеточного звена иммунитета.

Однако, в настоящее время все больше данных накапливается в пользу преимущественно клеточно-опосредованного патогенеза РА, в котором ведущий механизм принадлежит патологии CD4+ Т-лимфоцитов/макрофагов с вторичной гиперактивацией В-лимфоцитарного звена. При РА уже на самых ранних стадиях отмечается необычно высокая аккумуляция активированных CD4+ Т-лимфоцитов в синовиальной ткани и избыточное содержание цитокинов макрофагального происхождения, обладающих выраженной провоспалительной и деструктивной активностью.

ревматоидный артрит заболевание сустав

Основные принципы лечения

РА является первично хронической болезнью со сложными многочисленными нарушениями со стороны гуморального и клеточного иммунитета, дисбалансом в соотношении клеточных гормонов (цитокинов) и выраженными структурными изменениями в пораженных органах, преимущественно суставных тканях. Поэтому основная задача врача - организовать комплексное лечение больного, направленное на устранение боли и улучшение качества жизни, на предупреждение ранней инвалидизации и на снижение риска преждевременной смерти.

Как видно из таблицы 1, патогенетическая терапия РА подразделяется на два направления: противовоспалительная (симптоматическая) терапия и применение лекарственных средств, в последние годы называемых препаратами, "модифицирующими болезнь".

Таблица 1. Патогенетическая терапия ревматоидного артрита

Как видно из таблицы, противовоспалительная терапия проводится нестероидными и кортикостероидными препаратами. Из следующей таблицы 3 видно, что в настоящее время применяется значительное разнообразие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), основной мишенью действия которых является подавление метаболитов циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты. В настоящее время врач располагает огромным количеством НПВП разных классов, различающихся терапевтическими дозировками, кратностью приема, зависящей от длительности циркуляции препарата в крови и продолжительности его терапевтического эффекта.

Однако все НПВП оказывают преимущественно симптоматический эффект, поэтому при РА достаточно широко применяются препараты, обладающие патогенетическим действием.

Возвращаясь к таблице 2, следует отметить большое разнообразие модифицирующих болезнь лекарств. Основной их чертой является медленное проявление клинического эффекта - на 2-3 месяце и позже от начала их приема.

Все препараты модифицирующего действия оказывают различное влияние. Так, гидроксихлорохин, тормозящий активность лизосомальных ферментов и высвобождение ИЛ-1, показан в ранние сроки болезни с целью подавления активности важных провоспалительных компонентов и суставного воспаления.

Патогенетически оправдано применение препаратов золота в его различных фармакологических формах - парентеральной и пероральной, способствующих снижению функциональной активности нейтрофилов и, особенно, макрофагов. Тем самым прерывается взаимодействие Т- и В-лимфоцитов и снижается их активность.

Таблица 2. Нестероидные противовоспалительные препараты

Собственно патогенетическим препаратом при РА является D-пеницилламин, который в первую очередь тормозит выработку ревматоидного фактора и выполняет функции ловушки свободных радикалов, значение которых в развитии ревматоидного воспаления нельзя недооценивать. Не менее важный фармакологический эффект D-пеницилламина - ослабление представления антигена (антигенов) соответствующими клетками и развития ангиогенеза, способствующего усилению миграции различных клеток из кровяного русла.

Что касается препаратов цитотоксического действия, то их применение оправдано с целью торможения синтеза ДНК и, таким образом, подавления избыточной пролиферации синовиоцитов. Однако, наиболее часто применяемые метотрексат и азатиоприн оказывают и другие эффекты. Так, метотрексат является мощным антагонистом фолиевой кислоты. Этот препарат снижает хемотаксис нейтрофилов и активность цитокинов, с чем связано его выраженное противовоспалительное действие наряду с цитотоксическим, приводящим к снижению продукции иммуноглобулинов. В то же время азатиоприн тормозит Т-клеточный иммунный ответ и подавляет активность естественных киллеров. При системных проявлениях РА, особенно при развитии васкулитов, оправдано назначение циклофосфамида, подавляющего циркуляцию Т- и В-клеток и перекрестно связывающего ДНК, что приводит к распаду клеток, в том числе и иммунокомпетентных.

Препаратами резерва в лечении РА являются сульфасалазин и циклоспорин, которые применяются либо по специальным показаниям (сульфасалазин при сопутствующей кишечной патологии), либо как средства III ряда при неэффективности предыдущих препаратов. В то же время более широкое назначение сульфасалазина оправдано в связи с его способностью тормозить накопление супероксидов и цитокинов, а циклоспорина - из-за его специфического действия на Т-хелперы и торможения синтеза и высвобождения ИЛ-1 и ИЛ-2.

Таким образом, краткий перечень применяемых для лечения РА препаратов II и III рядов показывает разнообразие их действия и обоснованность современных тенденций в применении нескольких препаратов II ряда-плаквенила и метотрексата, препаратов золота и метотрексата и др. Однако для широкого использования такого подхода в клинической практике требуются еще дополнительные исследования.

В таблице 4 представлена схема этапного лечения РА, получившая достаточно широкое применение в нашей стране. Схема состоит из 5 направлений (или ступеней), которые последовательно дополняют друг друга или заменяют предшествующий комплекс при его неэффективности. Не останавливаясь подробно на дозах, необходимо подчеркнуть, что все препараты II и III ряда проявляют свое действие медленно, поэтому судить об их эффективности или неэффективности можно только через 2-3 месяца после начала лечения.

К сожалению, всем применяемым для лечения РА лекарственным средствам свойственно побочное действие - либо фармакологическое, либо токсическое, либо гиперергическое. Знание этих нежелательных эффектов крайне важно с практической точки зрения, так как фармакологические эффекты (как, например, гастропатия при применении нестероидных противовоспалительных препаратов из-за подавления синтеза простагландинов слизистой оболочкой желудка) могут быть предусмотрены и своевременно устранены. То же касается токсических реакций (например, развитие золотого дерматита или нефропатии), которые могут быть устранены путем временной отмены или снижения дозы препарата. При необходимости врач может вернуться к применению эффективного у конкретного больного препарата повторно.

Таблица3. Схема этапного лечения ревматоидного артрита

Понятно, что развитие гиперергической реакции является прямым показанием для немедленной отмены препарата и прямым противопоказанием для его применения в будущем.

Оценивая современную комплексную терапию РА, следует отметить достаточно высокую ее эффективность у подавляющего числа больных РА. При наличии прогностически неблагоприятных признаков следует как можно раньше начинать лечение цитостатиками и/или применять методы интенсивной терапии. У тех больных, у которых была неэффективной или недостаточно эффективной терапия препаратами II и III ряда, возможно применение моноклональных антител (MAT) против поверхностных антигенов лейкоцитов и цитокинов.

В одном из первых исследований [10], посвященных этому вопросу, было показано, что MAT, связываясь с поверхностными антигенами клетки, ведут к ее разрушению посредством активации комплемента, индукции клеточно-опосредованной цитотоксичности или апопгоза. Связывание таких MAT с поверхностными антигенами может также приводить к блокаде или уменьшению экспрессии поверхностных молекул и изменению функции клеток. К настоящему времени в клинической практике применялись MAT к поверхностным антигенам CD5, CD7, CDw52, CD4 и к рецепторам ИЛ-2. Результаты пока неоднозначны, но у ряда больных, у которых обычные способы лечения были неэффективными, оказались обнадеживающими.

Более заметное терапевтическое действие было получено в результате 12-недельного лечения больных PA MAT к фактору некроза опухоли. У больных отмечено уменьшение субъективных и объективных параметров активности, снижение уровней ИЛ-б и С-реактивного белка. При этом не отмечено серьезных побочных реакций даже при применении очень высоких доз - до 20 мг/кг веса внутривенно [II].

Из перспективных лекарственных препаратов, пожалуй, наибольшее внимание к себе привлекает тенидан, являющийся активным ингибитором цитокинов.

В заключение необходимо подчеркнуть более широкие возможности у врача 90-х годов для изменения местного (суставного) и общего (жизненного) прогноза. Более того, целесообразность ранней активной комплексной терапии будет, по-видимому, доказана в ближайшее время и станет достоянием широкой врачебной общественности.

Размещено на Allbest.ru