Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Лекарственные формы для перорального применения

Проблема пролонгирования оральных препаратов является более сложной, чем инъекционных, так как процесс всасывания лекарственных веществ через клеточные мембраны пищеварительного тракта отличается своеобразием и определяется другими, более сложными закономерностями (см. раздел «Общие сведения о фармакокинетике») и, в частности, их растворимостью в воде или жирах.

Основные методы приготовления пероральных препаратов продленного действия по Л. Крувчинскому представлены ниже.

По механизму действия оральные препараты пролонгированного действия подразделяются на две группы: 1) препараты с периодическим освобождением определенных доз лекарственного вещества - препараты повторного действия; 2) препараты с постоянным и равномерным освобождением лекарственного вещества - препараты поддерживающего действия.

Препараты повторного действия

Препаратами повторного действия называются такие, в которых две или несколько доз активного вещества освобождаются через два или несколько определенных промежутков времени.

Препараты повторного действия выпускаются обычно в виде таблеток и драже. В этих лекарственных формах одна доза лекарственного вещества, как правило, отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может освобождаться через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте или же в определенное время в нужном отделе последнего. Так, при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества освобождается в желудке, а другая - в кишечнике. Период общего действия препарата при этом продлевается в зависимости от числа доз находящегося в нем лекарственного вещества (т.е. от числа слоев таблетки

или драже).

Наиболее простым решением вопроса о создании препарата повторного действия являются таблетки типа «дуплекс», со

стоящие из таблетки-ядра, барьерного кислотоустойчивого слоя и наружного слоя.

В состав наружного слоя входит первая (начальная) доза лекарственного вещества, которая освобождается в желудке сразу же после приема таблетки. Кислотоустойчивый барьерный слой, покрывающий таблетку-ядро, предохраняет последний) от распадения в желудке. При перемещении в кишечнике этот слой быстро разрушается, после чего становится возможным распадение таблетки-ядра и освобождение содержащейся в ней второй дозы лекарственного вещества. Длительность действия этих таблеток достигает 8-12 ч.

Препарат повторного действия изготавливают также в виде «дуплекс-драже». Как и таблетки, драже состоят из двух слоев лекарственного вещества, разделенных слоем кишечнора-створимого.

Препараты поддерживающего действия

Препараты поддерживающего действия более эффективны, чем периодического действия, так как обеспечивают достаточно постоянную концентрацию лекарственного вещества на его терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезвычайно высокими концентрациями. Это имеет особенно большое значение в терапии заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами, так как препарат подобного типа оказывает мощное и постоянное воздействие на микроорганизмы в отличие от частых приемов непролонгыро-ванных лекарств или препаратов повторного действия, действующих дискретно. Опасность прерывного воздействия заключается прежде всего в том, что оно не всегда приводит к гибели микроорганизмов, а иногда даже способствует повышению их устойчивости к данному лекарственному веществу.

Одним из наиболее эффективных и удобных препаратов поддерживающего действия являются с п а н с у л ы. Это небольшие, покрытые оболочкой гранулы - микродраже, помещенные в твердые желатиновые капсулы с крышечками. Технология их изготовления заключается в следующем.

На определенное количество небольших кристалликов сахара (а) (рис. 50) в дражировальном котле наслаивают лекарственное вещество (б) с применением в качестве увлажнителя сахарного сиропа. Часть полученных микродраже (1) собирают и используют для создания начальной дозы лекарственного вещества. Остальную часть покрывают оболочкой разной толщины (2,3) (например, с помощью смеси глицерилмоностеарата и пчелиного воска), причем микродраже, имеющие оболочку одинаковой толщины, окрашивают в определенный цвет. Это делается для того, чтобы было легче отличить друг от друга микродраже с оболочкой разной толщины. Затем покрытые и непокрытые микродраже в определенных соотношениях смешивают и помещают в желатиновую капсулу, которая представляет собой готовый для приема препарат, содержащий одну дозу лекарственного вещества. После приема капсула быстро растворяется в желудочном соке и ее содержимое освобождается. Сначала происходит быстрое всасывание лекарственного вещества, содержащегося в непокрытых микродраже. В результате в организме создается начальная концентрация лекарственного вещества, величина которой зависит от количества содержащихся в спансуле непокрытых микродраже. Затем происходит освобождение лекарственных веществ из состава микродраже, имеющих один слой покрытия. В последнюю очередь освобождается и всасывается лекарственное вещество, содержащееся в микродраже с двумя слоями покрытия.

Большое место среди препаратов поддерживающего действия занимают таблетки. Для получения одного из типов таких таблеток, называемых р е т а р д, микродраже не помещают в капсулы, а подвергают прессованию подобно таблеточному гра-нуляту с применением мягких жиров как вспомогательных веществ, предохраняющих микродраже от существенного разрушения в процессе прессования.

Интересным примером получения таблеток поддерживающего действия являются таблетки с так называемым нерастворимым каркасом, или д у р у л ы. Лекарственное вещество освобождается из них путем вымывания. Такую таблетку можно сравнить с губкой, поры которой заполнены смесью лекарственного вещества с индифферентными легко растворимыми разбавителями - лактозой, маннитом и т.д.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблетки с нерастворимым каркасом получают прессованием смеси каркасообразующего лекарственного вещества как на обычного типа таблеточных машинах, так и на таблеточных машинах для получения многослойных таблеток, у которых матричный стол троекратно подается под насыпные воронки, заполняющие матрицы гранулами разного состава (рис. 51).

Получение таблеток осуществляется по следующей схеме. Сначала (1) в матрицу (а) засыпается первая порция грануля-^та' «^{из К0Т0}Р^0Г0 прессуется (2) нижний слой будущей многослойной таблетки. Этот слой не включает ни лекарственного, ни образующего каркас вещества и состоит в основном из сахара, крахмала, натрия хлорида или лактозы. Затем (3) нижний пуансон (б) вместе с полученным прессованным слоем движется вниз, а образующееся над ним свободное пространство в матрице засыпается другим гранулятом, на этот раз целиком состоящим из лекарственного вещества и вещества, образующего каркас. Далее (4) гранулят спрессовывается и одновременно прочно сцепляется с уже отпрессованным слоем, после чего происходит прессование верхнего слоя (5, 6,), состав которого аналогичен составу нижнего слоя. В конце операции нижний пуансон выталкивает готовую трехслойную таблетку (7). Таким образом, каркасная таблетка оказывается покрытой с двух торцовых сторон защитными слоями (которые обычно окрашивают). После приема действующее вещество начинает освобождаться сначала с боковой поверхности среднего слоя, а по мере растворения защитных слоев - и с торцовой поверхности.

Пролонгирование химическими способами

Получение лекарственных форм продленного действия химическими методами основано на увеличении молекулы лекарственного вещества путем связывания с ионообменными смолами или образования труднорастворимых комплексов (например, с танином).

Лекарственные вещества основного характера присоединяют (связывают) к катионитам с сульфогруппами - О-SOy (создающимися при контакте с жидкостью рН 2,0) или с кар-боксиловыми группами (рН 5,0-6,0). Последние отдают катионы в желудочном соке очень быстро, в то время как суль-фокатиониты - значительно медленнее. Процесс ионного обмена в желудочно-кишечном тракте продолжается значительное время, а скорость освобождения лекарственного вещества на всем протяжении желудочно-кишечного тракта остается приблизительно одинаковой и в случае присоединения лекарственного вещества к сильным ионитам (например, сульфоионитам) зависит от ионной силы пищеварительных соков и почти не зависит от рН. Освобождение лекарственного вещества замедляется в результате свободной диффузии молекул этого вещества сквозь сеть полимерных цепей, образующих ионит. При этом-скорость освобождения изменяется, в зависимости от размера частиц ионита, а также от количества разветвлений полимерных цепочек.

2. Ипосомальное противовирусное лекарственное средство для перорального применения

Изобретение относится к медицине, фармацевтической промышленности, в частности к противовирусным препаратам и касается создания новых лекарственных форм, содержащих интерферон.

В клинической практике для лечения вирусных инфекций, в частности гепатита B, широко применяется рекомбинантный альфа-2-интерферон - один из известных субтипов лейкоцитарного интерферона. Известна лекарственная форма рекомбинантного альфа-2-интерферона для инъекций, имеющая следующий состав: 0,05М натрий-фосфатный буфер, человеческий донорский альбумин (0,5%), натрий хлористый. Способы применения: внутримышечно, в очаг или под очаг поражения, субконъюнктивально или местно [1].

Также известен интраназальный путь введения интерферона при ОРВИ, композиции для ректального введения препаратов интерферона, в частности, рекомбинантный альфа-2-интерферон в свечах (виферон), или твердая дозированная форма интерферона, растворимая в слюне [1,2,3].

Инъекционная лекарственная форма рекомбинатного альфа-2-интерферона, применяемая в клинике, в качестве стабилизатора содержит человеческий донорский альбумин, что приводит к возможности инфицирования вирусами (СПИД, гепатит) и развития аллергических состояний у больных, длительно применяющих интерферон. Инъекционный путь введения вызывает пирогенную реакцию, головную боль и другие побочные эффекты, связанные в частности, с необходимостью введения высоких доз интерферона для достижения выраженного терапевтического действия, например, при СПИДе [4]. Пероральное применение инъекционной лекарственной формы рекомбинантного интерферона не обеспечивает выраженного терапевтического эффекта, так как интерферон быстро разрушается под действием физиологических условий желудочно-кишечного тракта (протеазы, pH) и практически не попадает в кровоток.

Ректальный путь введения интерферона в виде микроклизм или свечей не удобен, не гигиеничен и вызывает естественную неприязнь, особенной у детей. Кроме того, при ректальном введении интерферона трудно обеспечить точное дозирование препарата ввиду частичных потерь либо жидкости, либо свечной массы, остающейся на руках или приспособлениях для введения.

Имеются сведения о том, что заключение рекомбинантного альфа-интерферона в липосомы усиливает его антипролиферативную активность в эксперименте на опухолевых клетках [5]. Известно также, что различные способы ассоциации с мембраной липосом в зависимости от состава липидов приводят к измененной фармакокинетике интерфероновых препаратов в эксперименте на мышах [6, 7].

Противовирусный препарат местного действия для внутрикожного введения на основе интерферона-альфа, заключенного в липосомы, является предметом изобретения в международной заявке №91/01719 [8]. Препарат исследован на экспериментальной модели инфекции герпеса у морских свинок. Липосомы получены из липидов характерных для рогового слоя кожи.

Известны противовирусные препараты на основе рекомбинантного бета-интерферона, заключенного в липосомы, предназначенные для местного или парентерального (подкожного, внутримышечного) применения [9]. Недостатком их является содержание в композиции человеческого сывороточного альбумина, что приводит к возможному развитию аллергических состояний у больных, длительно применяющих интерферон. Кроме того, метод получения данной композиции предусматривает предварительное растворение липидов, образующих липосому, в органических растворителях, например таких как пропанол, бутанол, циклогексан. Несмотря на последующую лиофилизацию липидной смеси следовые количества этих растворителей могут присутствовать в итоговой лекарственной композиции, вызывая нежелательные побочные эффекты у больных, применяющих препарат. Дополнительным недостатком данной композиции на наш взгляд является отсутствие в ее составе антиоксидантов, таких как альфа-токоферол и витамин C, что приводит к ускоренному перекисному окислению липидов композиции. Кроме того, состав данной композиции не обеспечивает возможность получения лиофильно высушенного биологически активного лекарственного средства, пригодного для длительного хранения, что значительно уменьшает возможность применения препарата в медицинских целях. Важным отличием заявляемого лекарственного средства является возможность перорального применения, отсутствующая у аналога и обеспечивающая уменьшение побочных эффектов, свойственных парентеральному пути введения препарата.

В патенте США №5503828 имеются сведения о липосомальной лекарственной форме для перорального применения, содержащей человеческий альфа-интерферон. Однако конкретный состав лекарственной формы не указан.

Задачей предлагаемого изобретения является создание лекарственного средства, обеспечивающего проявление биологической активности, свойственной интерферону-альфа-2, при пероральном пути введения препарата и достижение терапевтического эффекта от применения этой новой лекарственной формы без проявления побочных эффектов, сопровождающих парентеральный способ введения интерферона.

Указанная задача решается путем создания липосомального противовирусного лекарственного средства для перорального применения, содержащего биологически активный компонент - рекомбинантный интерферон-альфа-2, компоненты, формирующие липосомы - фосфатидилхолин и холестерин, стабилизатор - сахарозу, антиоксиданты - альфа-токоферол и аскорбиновую кислоту, представляющего собой лиофилизат или изотонический раствор, при следующем соотношении компонентов лиофилизата, мг:

Рекомбинантный интерферон-альфа-2, ME - (2,5-10) 105

Фосфатидилхолин - 60-80

Холестерин - 6-10

альфа-Токоферол - 6-10

Витамин С - 1-2

Сахароза - 40-90

Лекарственное средство получают следующим образом: суспензию, содержащую компоненты в асептических условиях разливают по 1 мл во флаконы и лиофильно высушивают. Перед употреблением во флакон с препаратом добавляют 1 мл дистиллированной воды и встряхивают до образования однородной суспензии молочно-белого цвета.

Существенными признаками изобретения являются количественные соотношения компонентов, обеспечивающие возможность получения стабильного целевого продукта и получение терапевтического эффекта при его пероральном применении, не уступающего по выраженности терапевтическим эффектам равных доз традиционно применяемых лекарственных форм интерферона. Наличие в липосомальной мембране холестерина и витамина E в заявленных соотношениях обеспечивают относительную стабильность липосом в желудочно-кишечном тракте до места всасывания липидов (проксимальная часть тонкого кишечника), и, соответственно, сохранение биологической активности интерферона, заключенного в них. Витамин C, присутствующий в липосомах в заявленных соотношениях, оказывает в свою очередь антиокислительные и стабилизирующие эффекты на интерферон и витамин E. Из литературы известно, что в тонком кишечнике возможно частичное всасывание жировых капелек в комплексе с солями желчных кислот без предварительного гидролиза, если величина этих капелек не превышает 0,5 мкм [10]. Средний размер липосом, полученных модифицированным нами методом экструзии мультиламеллярных везикул через поликарбонатные мембраны и имеющих заявляемый состав, составляет 0,3 мкм, поэтому их всасывание также может частично происходить без гидролиза и соответственно без деградации интерферона, что способствует увеличению его терапевтической эффективности при оральном приеме. Возможно, что под влиянием желчи в кишечнике происходит преобразование липосомальной структуры препарата в мицеллярную и уже комплекс мицелла-интерферон переносится к всасывающей поверхности кишечного эпителия, обеспечивая так называемую мицеллярную диффузию. Кроме того, у пациентов, применяющих препарат, возможна индукция эндогенного интерферона, что также увеличивает терапевтическую эффектность заявляемого лекарственного средства.

Важно, что применение новой липосомальной лекарственной формы рекомбинантного альфа-2-интерферона позволяет достигать терапевтических целей без побочных эффектов, свойственных другим лекарственным формам интерферона и без риска инфицирования при проведении инъекций, что очень актуально в наше время.

В клинической практике при гепатипе B рекомбинантный альфа-2-интерферон применяют внутримышечно по 1 млн. ME 2 раза в сутки. Для лечения детей больных гломерулонефритом, ассоциированным с персистирующими вирусными инфекциями (гепатит B) на основании ректального введения инъекционной лекарственной формы альфа-2-интерферона отработаны следующие эффективные дозы: для детей до 7 лет - по 250 тыс.ME 2 раза в сутки, а у более старших больных - 500 тыс. ME 2 раза в сутки [1]. В соответствии с применяемыми в клинической практике при лечении гепатита B дозировками рекомбинантного альфа-2-интерферона нами был выбран заявляемый диапазон его концентраций в препарате. При несоблюдении предложенных соотношений ингредиентов средства, а именно при использовании интерферона в количестве менее 250 тыс.ME выявляется недостаточная клиническая эффективность заявляемой лекарственной формы при пероральном приеме, а увеличение количества интерферона в разовой дозе более 1 млн. ME нецелесообразно, так как не приводит к дальнейшему усилению терапевтического эффекта препарата и может вызвать нежелательные побочные эффекты, характерные для высоких доз интерферона. Специальные исследования показали, что уменьшение концентрации фосфатидилхолина менее 60 мг/мл приводит к резкому падению степени включения интерферона в липосомы, а увеличение более 80 мг/мл нецелесообразно, так как степень включения интерферона в липосомы увеличивается незначительно даже при увеличении концентрации липида до 200 мг/мл.

Уменьшение массового соотношения между количеством фосфатидилхолина, с одной стороны, и суммарным количеством холестерина и токоферола, с другой, до менее чем 4:1, ведет к ухудшению образования липосом, вплоть до невозможности их образования вообще, а увеличение этого соотношения более, чем 5:1, приводит к получению липосомальной формы интерферона, нестабильной при хранении. Содержание витамина C в препарате менее 1 мг/мл ведет к ускоренному перекисному окислению альфа-токоферола и липидов препарата при хранении, а увеличение его концентрации более 2 мг/мл нецелесообразно, так как не приводит к дальнейшему улучшению качества лекарственного средства. Содержание сахарозы менее 0,6 мг/мл липидной композиции приводит к нарушению липосомальной мембраны в процессе лиофилизации, а ее содержание более 1 мг/мл по нашим данным не дает дополнительных преимуществ.

Липосомы заявленного состава получают модифицированным методом экструзии мультиламеллярных везикул через поликарбонатные мембраны.
Пример 1. В круглодонную колбу (V=2 л) вносят 60 г. яичного лецитина в виде 10%-ного спиртового раствора, 6 г холестирина, растворенного в следовых количествах хлороформа, и 6 г альфа-токоферола в виде 20% масляного раствора, и выпаривают под вакуумом до получения сухой липидной пленки на стенках колбы. После выпаривания продувают липидную пленку инертным газом для предотвращения окисления липидов. Добавляют в колбу полуфабрикат рекомбинантного интерферона-альфа-2 в буферном растворе фосфата из расчета 500 тыс. ME/мл получаемой суспензии, 1 г витамина C в физиологическом растворе и доводят объем физиологическим раствором до 900 мл. Далее колбу подвергают механическому встряхиванию при температуре 22oC до полной гидратации липидной пленки, после чего к полученной суспензии добавляют сахарозу в физиологическом растворе (концентрация 0,6 мг/мг липида, объем 100 мл) и тщательно перемешивают в течение 30 мин. Грубую липосомальную суспензию подвергают последовательной формирующей и стерилизующей фильтрации через поликарбонатные мембраны фирмы «Nuclepore» (диаметр пор 1-0,2 мкм) под давлением инертного газа (азот, аргон). При анализе липосомальной суспензии (антивирусная активность) установлено, что не более 25-30% интерферона остается не инкапсулированным. Поэтому в терапевтических целях липосомальную суспензию можно использовать без отделения невключившегося материала. В асептических условиях разливают по 1 мл суспензии во флаконы, замораживают при -35oC и проводят лиофильную (сублимационную) сушку препарата, постепенно повышая температуру в течение 36-48 ч до достижения остаточной влажности (21) мас.%. Сразу после сушки флаконы с препаратом герметично укупоривают в атмосфере инертного газа в асептических условиях. Перед употреблением к лиофильно высушенному препарату добавляют 1,0 мл дистиллированной воды и встряхивают до получения однородной суспензии молочно-белого цвета.

Пример 2. Все операции проводят аналогично примеру 1, за исключением того, что объем суспензии до необходимого доводят вместо физиологического раствора фосфатно-солевым буферным раствором.

Пример 3. все операции проводят аналогично примеру 1, за исключением того, что перед получением липосомальной суспензии предварительно гидратируют сухую липидную пленку изотоническим раствором хлористого натрия 0,5 мас.% в течение 1 ч.

Пример 4. Для тестирования in vitro антивирусной активности липосомальной формы интерферона, полученной как указано в примерах 1-3, используют метод подавления цитопатогенного действия вируса везикулярного стоматита (BBC) штамм «Индиана» в культуре диплоидных фибробластов легкого эмбриона человека (Л-68), выращенной в монослое в 96 - луночных микропланшетах фирмы «Linbro» [11]. Предварительно BBC пассируют на куриных эмбрионах по ТУ 42-14-97-79, не менее 3-х пассажей (заражающая доза 102 - 103 ТЦД50/0,1 мл при инфекционной активности 105-106 ТЦД50/ 0,1 мл). Для контроля степени окисленности липидов используют метод, основанный на измерении концентрации продуктов перекисного окисления липидов по реакции с тиобарбитуровой кислотой [12].
Перед определением антивирусной активности липосомальную суспензию инкубируют (202) мин при температуре (221oC) в присутствии 1% (V/V) тритона X-100 для разрушения липосом. Для определения активности готовят двукратные разведения (выше и ниже предполагаемого титра) исследуемых препаратов и ОСО активности (активность которого выражена в международных единицах - ME-OCO активности, ФС 42-28-90-87) в среде 199 или Игла с 2%-ной сыворотки плодов коров по ФС 42-7 BC-85 (поддерживающая среда) и антибиотиками. На каждое разведение используют не менее 4-х лунок с монослоем культуры клеток. Из лунок удаляют среду и вносят по 0,1 мл предполагаемых разведений липосомального интерферона. 4 лунки с культурой клеток оставляют в качестве контрольных. Кроме того, 16 лунок оставляют для контроля дозы индикаторного вируса. В эти лунки вносят по 0,1 мл поддерживающей среды. Инокулированные и контрольные культуры инкубируют в течение 1 сут при (371) oC а атмосфере с (5,0 0,5)%CO2, после чего в каждую с испытываемыми материалами вносят определенную заранее дозу BBC, соответствующую 100 ТЦД50 в 0,1 мл. Одновременно осуществляют контроль взятой дозы вируса на предназначенных для этой цели 16 лунках с культурой. Используют по 4 лунки на каждое разведение вируса, начиная с разведения, соответствующего 100 ТЦД50, до разведения, соответствующего 0,1 ТЦД50, с коэффициентом разведения, равным 10. После внесения индикаторного вируса и титрования его дозы, культуру клеток инкубируют на протяжении 2-х суток при температуре, равной (371) oC, в атмосфере с (5,01)% CO2, под контролем дозы вируса.

Учет результатов противовирусной активности липосомального интерферона осуществляют, когда доза внесенного вируса соответствует 100 ТЦД50. Если дозу вируса, соответствующую 100 ТЦД50, рассчитывают на основании учета результатов через 24 ч после заражения, то и учет титрования препарата осуществляют через 24 ч. Учет результатов опыта возможен, если нет признаков дегенерации в контрольной культуре. За титр липосомального интерферона принимают величину, обратную разведению препарата, при котором клеточная культура в 50% лунок оказывается полностью защищенной от цитопатического действия вируса. Пример 7. Больная Л.Л., 1980 года рождения (и.б. №382 за 1995 год) находилась на лечении в отделе нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравмедпрома с 26.01.1995 г. с диагнозом: гломерулонефрит, смешанная форма на фоне аплазии правой почки, активность I, ПН2а, хронический вирусный гепатит B, активная фаза; тромбоцитопеническая пурпура аутоиммунного генеза в фазе ремиссии. Диагноз хронического вирусного гепатита B был поставлен на основании данных анамнеза: в течение 2 лет наблюдается по поводу патологии печени, которая проявляется в виде увеличения размеров печени, повышения активности трансаминаз и обнаружения маркеров вируса гепатита B (ВГВ).

При поступлении печень увеличена до 1,5 см, плотная, билирубин (прямой и непрямой) - в пределах нормы, аланиновая трансаминаза повышена - 72,5 нмоль/(лс) (норма до 40 нмоль/(лс), выявляются маркеры ВГВ: HBsAg, анти-HBeAg, анти-HBc суммарные. Остальные маркеры ВГВ (анти-HBs, анти-HBc IgM и анти-HBe), анти-HCV, анти-дельта-суммарные и анти-дельта IgM - были отрицательными.

Ребенок получал липосомальную форму рекомбинантного альфа-2-интерферона в течение 4 недель в дозе 500 тыс. Ед х 2 р.в.д. 10 дней ежедневно, затем через день на ночь до 4 недель per. os.

В результате лечения сократилась печень, нормализовались трансаминазы и произошла сероконверсия - HBsAg в анти-HBs, что косвенно свидетельствует об улучшении иммунного ответа на вирусные антигены.

Таким образом, использование липосомальной формы рекомбинантного альфа-2-интерферона у ребенка с хроническим вирусом гепатита B привело к снижению активности воспалительного процесса и сероконверсии. При этом не наблюдалось никаких побочных явлений терапии, в том числе и в отношении манифестации тромбоцитопенической пурпуры.
Пример 8. Больной С.А., 1982 года рождения (и.б. №4186 за 1994 год) находился на лечении в отделе нефрологии МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравмедпрома с 15.11.1994 г. с диагнозом: гломерулонефрит, гематурическая форма, активность I, ПНI; хронический вирусный гепатит B, активная фаза.

Диагноз хронического вирусного гепатита B был поставлен на основании данных анамнеза: в течение 4 лет наблюдается по поводу патологии печени, которая проявляется в виде увеличения размеров печени, повышения активности трансаминаз и обнаружения маркера вируса гепатита B (ВГВ).

При поступлении печень не увеличена, билирубин (прямой и непрямой) - в пределах нормы, аланиновая трансаминаза повышена - 61,5 нмоль/(лс) (норма до 40 нмоль/(лс), выявляются маркеры ВГВ: HBsAg, анти-HBeAg, анти-HBc суммарные. Остальные маркеры ВГВ - были отрицательными.
Ребенок получал липосомальную форму рекомбинантного альфа-2-интерферона в течение 4 недель в дозе 500 тыс. Ед х 2 р.в.д. 10 дней ежедневно, затем через день на ночь до 4 недель per. os.

В результате лечения нормализовалась аланиновая трансаминаза и произошла сероконверсия - HBsAg в анти-HBs, что косвенно свидетельствует об улучшении иммунного ответа на вирусные антигены.

Таким образом, использование липосомальной формы рекомбинантного альфа-2-интерферона у ребенка с хроническим вирусным гепатитом B привело к снижению активности воспалительного процесса и сероконверсии. При этом не наблюдалось никаких побочных явлений терапии, более того на фоне терапии уменьшилась выраженность гематурии. Вероятно, нефрит патогенически связан с HB-вирусной инфекцией.

Полученные в результате проведенных клинических испытаний данные свидетельствуют о том, что липосомальная лекарственная форма рекомбинантного альфа-2-интерферона заявляемого состава обладает противовирусной активностью при пероральном применении, ее применение не сопровождается побочными эффектами и поэтому она может применяться для медицинских целей в нефрологической практике в случае ассоциации гломерулонефрита с HB-вирусной инфекцией и при любых других заболеваниях, при которых показано применение интерферона.
Промышленная применимость.

В результате проведенных клинических испытаний установлено, что липосомальная лекарственная форма рекомбинантного альфа-2-интерферона для перорального применения заявленного состава не уступает по эффективности традиционно применяемой инъекционной лекарственной форме рекомбинантного интерферона при использовании ее внутримышечно или ректально. Побочных эффектов при применении липосомальной формы рекомбинантного интерферона не отмечено. Пероральный способ применения препарата, хорошо переносится больными, исключает возможные нежелательные побочные эффекты, связанные с парентеральным способом применения интерферона (пирогенные реакции, кожные высыпания, лейко- и тромбоцитопения), а также риск инфицирования при проведении инъекций.

Изобретение может быть использовано в комплексной терапии заболеваний вирусной этиологии и в любых других случаях, при которых показано применение препаратов интерферона.

пролонгированный перроральный противовирусный ипосомальный

3. Пролонгированные лекарственные формы нитроглицерина

Пролонгированные лекарственные формы нитроглицерина широко применяют при хронических формах ИБС, для предупреждения приступов стенокардии, при хронической сердечной недостаточности.

Таблетки или капсулы с полимерными носителями (с включением нитроглицерина в микрокапсулы, гранулы) предназначены для перорального применения. Эффект развивается постепенно и сохраняется обычно в течение нескольких часов.

По действию6 эти препараты в основном сходны между собой, и выбор того или другого определяется содержанием в нем нитроглицерина, некоторыми различиями в быстроте наступления и длительности эффекта, индивидуальной переносимостью.

Отечественный препарат «Тринитролонг», выпускаемый в виде полимерных пленок, действует при помещении на слизистую оболочку десен относительно быстро и длительно.

Пролонгированные препараты для трансдермального (накожного) применения выпускают в виде мазей и пластырей.

Таблетки нитрогранулонга (Таbulettae Nitrogranulongi).

Нитрогранулонг представляет собой микрогранулы, содержащие в 100 г. нитроглицерина 8 г, этилцеллюлозы 24, 4 г, ацетилфталатцеллюлозы 40,8 г и другие вещества до общей массы 100 г. Из микрогранул готовят таблетки, покрытые оболочкой (белого цвета), с содержанием в одной таблетке 0,0029 или 0,0052 г. нитроглицерина (Таbulettае Nitrogranulongi 0,0029 еt 0,0052 оbductaе).

Наличие в таблетках нитрогранулонга полимерных соединений и покрытие оболочкой, создают условия для относительно медленного высвобождения нитроглицерина и его продленного действия. Препарат предназначен для приема внутрь.

Применяют для предупреждения приступов стенокардии. Принимают внутрь перед едой; проглатывают, не разжевывая, запивая водой. Действие развивается в течение первого часа после приема и продолжается до 6 ч и более.

В легких случаях назначают по 2 таблетки по 0,0029 г. (2, 9 мг) 2 3 раза в течение суток; в более тяжелых случаях - по 1 - 2 таблетки по 0,0052 г. (5, 2 мг) 2 - 3 раза в сутки (не более 2 таблеток на прием и 6 таблеток в сутки).

Максимальная разовая доза при приеме таблеток по 2, 9 мг составляет 11,6 мг, т.е. 4 таблетки, суточная доза - 12 таблеток (34, 8 мг).

Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для других препаратов нитроглицерина (таблетки, капсулы).

Форма выпуска: таблетки по 0,0029 и 0,0052 г. (2, 9 и 5, 2 мг) в стеклянных банках по 50 штук.

Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре.

Тринитролонг (Trinitrolong). Полимерные пластинки (пленки) овальной формы, содержащие 0,001 г. (1 мг) нитроглицерина, окрашены в зеленый цвет, или 0,002 г. (2 мг) нитроглицерина, окрашены с одной стороны в белый цвет, а с другой - в светло-зеленый.

Применяют в качестве пролонгированного препарата нитроглицерина как для профилактики, так и для купирования приступов стенокардии. Включение нитроглицерина в пленку из биорастворимого полимера обеспечивает быстрое наступление эффекта (через 1 - 2 мин) и пролонгированное действие (до 3 4 ч).

Препарат особенно удобен для применения у больных с частыми приступами стенокардии напряжения.

Применяют пластинки тринитролонга путем аппликации на слизистую оболочку полости рта. Предварительно определяют однократную индивидуальную дозу, которая зависит от скорости рассасывания пластинки. С этой целью, на слизистую оболочку полости рта, например в области верхней десны над клыками или малыми коренными зубами, врач наклеивает полимерную пластинку - носитель - без нитроглицерина, определяет время ее полного рассасывания, затем выбирает пластинку с соответствующим количеством (0,001 или 0,002 г.) нитроглицерина, обеспечивающим непрерывный и оптимальный терапевтический эффект за период полного рассасывания пластинки. Избранный вариант пластинки с соответствующей дозой нитроглицерина 0,001 г. (на 1 1, 5 ч рассасывания) или 0,002 г. (на 2 - 3 ч рассасывания) в дальнейшем больной применяет самостоятельно, наклеивая ее на десну и прижимая пальцем.

Выраженность и продолжительность действия неодинаковы у разных больных. Для ускорения наступления эффекта больной может языком «полизывать» пластинку. Если необходимо прекратить действие препарата, пластинку удаляют. Пластинки рекомендуется наносить на слизистую оболочку после еды.

Форма выпуска: в упаковке по 10 и 50 пластинок.

Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте вдали от огня.

Разработана также лекарственная форма тринитролонга для приема внутрь в капсулах с содержанием 3, 6 или 12 мг нитроглицерина в капсуле. Капсулы проглатывают, не разжевывая, запивают небольшим количеством воды. Принимают 3 - 4 раза в день. Максимальная разовая доза - 12 мг, максимальная суточная - З6 мг.

По механизму действия сходен с нитрогранулонгом.

Сустак (Sustac)*.

Микрокапсулированная лекарственная форма нитроглицерина пролонгированного действия в виде таблеток, содержащих по 2, 6 мг нитроглицерина (сустак-мите) или 6, 4 мг нитроглицерина (сустак-форте).

Таблетки содержат микрокапсулы с нитроглицерином, часть которых быстро распадается при приеме внутрь и дает эффект примерно через 10 мин, а другая - часто распадается постепенно и действует в течение нескольких часов.

Применяют для предупреждении приступов стенокардии при хронической коронарной недостаточности.

Назначают внутрь; проглатывают, не разжевывая и не разламывая таблетки; запивают небольшим количеством воды.

Необходим индивидуальный подбор доз. Имеются данные, что после того как заканчивается положительный эффект от разовой дозы, может наступить «эффект последействия» с ухудшением показателей гемодинамики. Поэтому вместо 2-разового приема сустак-мите стали назначать 3 - 4 раза в сутки. В связи с недостаточной эффективностью таблеток сустак-мите в последнее время пользуются преимущественно (особенно при более тяжелых формах стенокардии) таблетками сустак-форте (по 6, 4 мг нитроглицерина), индивидуально подбирая дозы и частоту приема.

При применении таблеток сустака, так же как и других препаратов нитроглицерина, возможны головная боль, понижение АД (особенно в вертикальном положении), ощущение жара.

Противопоказания такие же, как для нитроглицерина.

Форма выпуска: во флаконах по 25 таблеток.

Хранение: список Б. В сухом, прохладном месте.

Сустонит (Sustonit)* - таблетки, содержащие по 2, 6; 6, 5 или 15 мг нитроглицерина. По составу и действию близок к сустаку, но уступает последнему по активности и должен применяться в больших дозах (в 1, 2 1, 4 раза).

Производится в Польше.

Нитронг (Nitrong)*.

Микрокапсулированная лекарственная форма нитроглицерина пролонгированного действия в виде таблеток, содержащих по 2, 6 или 6, 5 мг нитроглицерина.

Действует несколько более длительно (на 2 - 3 ч), чем сустак. Действие наступает в течение первого часа, максимальный эффект - через 3 - 4 ч.

Применяют, как и сустак, для профилактики приступов стенокардии при хронической ИБС. Назначают внутрь перед едой. Таблетку проглатывают, запивая небольшим количеством воды. Принимают обычно по 1 - 2 таблетки на прием 2 - 3 раза в сутки. Максимальная разовая доза - не более 2 таблеток по 6, 5 мг или 5 таблеток по 2, 6 мг; максимальная суточная доза не более 6 таблеток по 6, 5 мг.

Побочные явления и противопоказания такие же, как для сустака и других препаратов нитроглицерина.

Форма выпуска: во флаконах по 50 и 100 таблеток.

Хранение: список Б.

Нитро-мак ретард (Nitrо-Мас retard)*.

Капсулы, содержащие микрокапсулированные гранулы с нитроглицерином. Содержание нитроглицерина в одной капсуле составляет 2, 5 или 5 мг. Нитроглицерин постепенно высвобождается из капсулы и обеспечивает пролонгированный эффект (до 8 - 12 ч).

Показания и противопоказания такие же, как для нитрогранулонга, сустака, нитронга.

Форма выпуска: во флаконах по 50 капсул.

Сустабуккал (Sustаbuccal)*.

Защечные (буккальные) таблетки, содержащие по 0,002 или 0,005 г. (2 или 5 мг) нитроглицерина.

Таблетку помещают на слизистую оболочку полости рта за щекой и держат, не проглатывая, до полного рассасывания. Действие проявляется через 3 - 5 мин и продолжается 3 - 6 ч.

Дозу подбирают индивидуально, обычно принимают по 1 таблетке, содержащей 2 мг, 3 раза в день.

Показания и противопоказания такие же, как для других пролонгированных препаратов нитроглицерина.

Форма выпуска: таблетки в упаковке по ЗО штук.

Производится в Югославии.

Мазь «Нитро» 2% (Unguentum «Nitrо» 2%).

Мазь содержит в 1 г 20 мг нитроглицерина (для накожного применения). Мазевая основа (парафин, цетанол, оксипропилцеллюлоза, вазелин) способствует всасыванию нитроглицерина кожей. Мазь можно наносить на разные участки кожи (чаще в области сердца, предплечья и др.). Дозу подбирают индивидуально, выдавливая из тубы стерженек мази разной длины, отмериваемой прилагаемой линейкой (от 0,5 до 5 см). После нанесения мази, участок кожи накрывают непромокаемой бумагой, закрепляют повязкой. Эффект, характерный для действия нитратов, наступает обычно через 30 - 40 мин и длится около 2 - 5 ч. Мазь относится к препаратам нитратов пролонгированного действия и обычно назначается как дополнительное средство в сочетании с перорально применяемыми нитратами для профилактики приступов стенокардии.

Дозу и частоту нанесения мази следует устанавливать индивидуально; учитывая значительные колебания во всасываемости нитроглицерина из мази у разных больных, а также у одного и того же больного в зависимости от окружающей температуры, температуры и влажности кожи и других факторов.

Форма выпуска: в тубах, содержащих по 45 г. мази.

Аналогичные мази выпускаются за рубежом под названиями: «Миовин» (Муоvin), «Нитрол» (Unguentum «Nitrol»), «Нитробид» (Nitrobid) и др.

Нитродерм (Nitroderm) *.

Специальная трансдермальная система - пластырь, содержащий нитроглицерин (50 мг в пластыре).

При нанесении на кожу обеспечивает длительное поступление нитроглицерина в кровь (до 24 г.), причем наибольшая концентрация наблюдается в первые 6 ч.

Применяют в качестве антиангинального средства при стабильной и нестабильной стенокардии. Наносят в виде аппликации на кожу переднебоковой поверхности грудной клетки (слева) или на кожу левого предплечья по 25 - 50 мг.

Оптимальные условия применения (доза, частота аппликаций) устанавливают индивидуально. Могут наблюдаться значительные колебания в эффективности (см. Мазь «Нитро»).

Близкие по действию трансдермальные системы (пластыри) выпускаются также под названием «Нитродур» («Nitrodur») и др.

Размещено на Allbest.ru