Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

С середины 30-х годов XX столетия лекарства в желатиновых капсулах (или, как их иногда называют, капсулированные лекарства) стали все шире применяться в фармацевтической практике, а в 1971 г. общее количество желатиновых капсул, произведенных во всем мире, превысило 20 млрд. шт. По количеству единиц выпускаемой продукции желатиновые капсулы за последние 5 лет вышли среди всех готовых лекарственных форм на второе место после таблеток. Теперь вряд ли найдется аптека, где бы не было лекарств, отпускаемых в желатиновых капсулах, которые все больше соперничают с таблетками и, по оценкам некоторых ученых, в ближайшие 20 лет могут даже потеснить последние на мировом рынке.

1. Лекарства в желатиновых капсулах

Первые упоминания о желатиновых капсулах как об оболочке для лекарственных веществ относятся к 1730 г., однако лишь в 1833 г. парижскими аптекарями Мотэ и Дублан был заявлен, а в 1934 г. получен патент на их производство (французский патент №9690). Предложенный способ приготовления желатиновых капсул заключался в погружении маленьких кожаных мешочков, наполненных ртутью, в нагретый концентрированный раствор желатина. После затвердевания и высушивания желатиновой оболочки ртуть из мешочков выливали, капсулы снимали, заполняли жидким лекарственным веществом, а отверстие заклеивали каплей желатинового раствора. В 1946 г. француз Лёби, а в 1947 г. англичанин Мурдок предложили капсулы, состоящие из двух частей - донышка и крышечки. Поскольку Лёби предложил сначала капсулы из крахмального клейстера с сахаром, а уж потом из желатина, патент на желатиновые капсулы с крышечками был выдан Мурдок (1865). В 1872 г. парижский аптекарь Лимузье, которому долгое время приписывали первенство в применении ампул для хранения инъекционных растворов, предложил использовать в фармацевтической практике крахмальные облатки и назвал их cachet (франц. - капсула, облатка). Непосредственно вслед за этим массовый выпуск желатиновых капсул (в основном с крышечками) был налажен в США, и лишь в начале XX века к их производству приступили в Европе.

Основными целями выпуска лекарств в желатиновых капсулах являются:

1. Обеспечение удобства перорального приема лекарственных веществ, обладающих резким запахом или неприятным вкусом. Говоря об удобстве перорального приема желатиновых капсул, необходимо отметить, что смоченные слюной капсулы свободно перемещаются по слизистой оболочке рта и легко проглатываются даже при незначительных глотательных движениях.

2. Защита лекарственного вещества от механического воздействия, света, воздуха и его влажности (если относительная влажность воздуха не превышает 70%; в противном случае необходима специальная герметическая упаковка).

3. Локализация лекарственного вещества в кишечнике (для этого желатиновые капсулы подвергают дублению или покрывают пленочной кишечнорастворимой оболочкой).

2. История, преимущества и современная классификация желатиновых капсул

Рис. 1. Твердые желатиновые капсулы

Мягкие желатиновые капсулы также могут различаться по вместимости, хотя четкой стандартизации, в отличие от твердых капсул, не существует. Шовные мягкие капсулы могут вмещать до 7,5 мл. Емкость валков автомата, с помощью которых капсулы формуются, наполняются и запаиваются, измеряется в единицах, именуемых minim. При этом 1 minim равен в среднем 0,062 мл, а наиболее применяемые размеры ячеек валков составляют от 2 до 80 minim. Более вместительные капсулы (до 120 minim) нашли применение в парфюмерной промышленности.

В отличие от мягких бесшовных капсул, имеющих строго сферическую форму, шовные капсулы могут отличаться по форме и бывают сферическими (round), продолговатыми (oblong), овальны

ми (oval), в виде ректальных суппозиториев (suppositories) и тубатин (tubes). При необходимости можно изготавливать мягкие шовные капсулы и других форм (рис. 2).

Рис. 2. Мягкие желатиновые капсулы

Можно также различать капсулы по консистенции инкапсулируемой массы. Она может быть:

Современные автоматы по наполнению твердых желатиновых капсул позволяют инкапсулировать также небольшие таблетки [6] или драже, а также их комбинации или комбинации различных сыпучих наполнителей.

Разработка технологий инкапсулирования лекарственных препаратов применительно к условиям отечественного производства - актуальная задача фармацевтической науки. В 1963 году в Харьковском химико-фармацевтическом институте (ныне ГНЦЛС) были начаты работы по исследованию желатина и подбора композиций желатиновых масс для получения оболочек капсул, которые постепенно расширились до разработки препаратов сперва в форме мягких, а позже - и твердых капсул. Эти работы нашли и продолжают находить практическое применение на предприятиях не только Украины, но также России и Беларуси, где внедрены технологии получения желатиновых масс и инкапсулирования лекарственных средств. Сами капсулы, как одна из современных лекарственных форм, все более широко внедряются в отечественное производство и медицинскую практику.

3. Методы получения желатиновых капсул

В настоящее время используются следующие методы получения желатиновых капсул:

Метод погружения. Применяется для получения как мягких капсул, так и капсул с крышечками. Основан на погружении металлических форм (оливы, штифты) в нагретый раствор желатиновой массы (о приготовлении массы см. ниже). Получение капсул этим методом может быть осуществлено как ручным, так и автоматическим способом.

Метод выливания. Наиболее примитивный способ получения капсул, чаще всего ручной. Заключается во вливании нагретой желатиновой массы в металлические формы, имеющие вид продолговатых глобуль (иначе готовые капсулы трудно отделить от формы), с быстрым последующим выливанием массы из формы. Оставшаяся на внутренних стенках формы масса застывает, приобретает ее очертания и отделяется ручным способом. В настоящее время такой метод получения капсул используется лишь в лабораториях.

Капельный метод. Основан на явлении образования сферической желатиновой капли, заполненной раствором (или суспензией) лекарственного вещества, при одновременном капельном дозировании раствора лекарственного вещества и нагретой желатиновой массы в охлажденное вазелиновое масло. В результате образуется так называемая бесшовная шарообразная желатиновая капсула с эластичной оболочкой. Указанный способ позволяет получать шарообразные, заполненные, полностью готовые к употреблению желатиновые капсулы размером от 500 до 2000 мкм, содержащие от 1 до 600 мг лекарственного вещества.

Метод прессования (штамповки) из тонких листов, заранее приготовленных из желатиновой массы. Подобный способ получения капсул был предложен Колтон в конце 1890 г. и далее развит Шерер. Он заключается в помещении желатинового листа на металлические плиты или валки, имеющие углубления в форме половины капсулы. При нагревании желатин выстилает эту форму, в полученное углубление подается твердое или жидкое лекарственное вещество, после чего другой нагретый желатиновый лист с помощью второй металлической плиты или валка закрывает капсулы, заштамповывая при этом их края.

Наполнение капсул лекарственными веществами

Два из приведенных выше метода получения желатиновых капсул предусматривают их одновременное наполнение лекарственными веществами - это капельный метод и метод прессования.

При получении капсул капельным методом наполнение, как уже было отмечено, производится только жидкими лекарственными веществами (растворы, суспензии и реже эмульсии). В таких шарообразных бесшовных капсулах выпускаются следующие лекарственные вещества: витамин F, поливитаминная суспензия в минеральном масле, нитроглицерин, масла для ингаляций, витамин К, витамины А и D, витамин Е, рыбий жир, жир печени палтуса, средства против курения и кашля, а также различные косметические и парфюмерные средства, инсектицидные препараты и др.

Получение желатиновых капсул методом прессования также предусматривает их одновременное наполнение, причем если при помощи капельного метода получают капсулы только с жидким содержанием, то прессование позволяет получить капсулы и с твердыми лекарственными веществами (порошки, гранулы), а также с пастообразным и мазеобразным содержимым.

Основные требования к желатиновым капсулам с лекарственными веществами

К наполненным лекарственными веществами желатиновым капсулам как готовой продукции фармацевтических предприятий, предназначенной для непосредственного приема больными, предъявляются следующие требования:

мягкие и твердые желатиновые капсулы должны быть герметичными, а твердые желатиновые капсулы с крышками хорошо и плотно закрытыми последними (независимо от того, приклеена крышечка или нет);

капсулы не должны быть хрупкими и ломкими при пересыпании и хранении «навалом» (при пересыпании твердых желатиновых капсул с крышечками последние не должны открываться);

капсулы с содержимым должны иметь стандартную массу;

отклонения в дозировке содержимого капсул не должны превышать допустимые пределы;

время распадаемости желатиновых капсул в зависимости от их типа не должно выходить за границы, указанные в фармакопее или других спецификациях;

скорость растворения лекарственных веществ, содержащихся в капсулах, должна обеспечивать полную физиологическую доступность капсул как лекарственной формы.

Определение однородности дозировки. ГФХ регламентирует массу только содержимого капсулы, причем отклонения, как уже отмечалось, не должны превышать ±10% при массе до 0,1 г и ±5% при массе более 0,1 г.

Определение времени распадаемости. Желатиновая капсула, если она не является кишечнорастворимой, легко разрушается в жидкой среде (особенно в кислой) в результате быстро сменяющих друг друга процессов смачивания, набухания и растворения желатиновой оболочки.

ГФХ регламентирует распадаемость желатиновых капсул так же, как таблеток.

Если желатиновые капсулы являются кишечнорастворимы-ми, то с целью определения их распадаемости применяют методы, используемые для определения распадаемости кишечно-растворимых таблеток.

Определение скорости растворения твердых лекарственных веществ, содержащихся в капсулах, производится теми же методами, что и определение скорости растворения таблеток.

Упаковка и хранение капсул

Желатиновые капсулы обычно упаковывают в широкогорлую стеклянную тару (склянки, банки различного размера, трубочки, пробирки и т.д.), предназначенные для непосредственного отпуска. Стеклянная тара удобна тем, что в ней капсулы почти не подвергаютсц значительным механическим воздействиям. Часто применяются также упаковки из полимерных металлов, причем их объем и форма могут быть разнообразными (круглые, многоугольные и овальные коробочки, стаканчики со снимающимися и навинчивающимися крышками и т.д.). Иногда используются небольшие металлические контейнеры. Количество капсул в одной упаковке колеблется от 10 до 100 шт. в зависимости от размера. Для упаковки капсул сравнительно недавно стали также применять упаковку типа «сер-вак».

Из всех факторов, воздействующих на желатиновые капсулы, находящиеся в упаковке, следует упомянуть влияние влажности воздуха и температуры. Для лучшей сохранности желатиновых капсул с лекарственными веществами, включая сохранение всех свойств желатиновой оболочки, желательно, чтобы температура хранения капсул не выходила за границы 16 - 22°С.

Микрокапсулирование с точки зрения фармацевтической технологии - это процесс заключения в оболочку микроскопических твердых, жидких или газообразных частиц лекарственных веществ.

Основными целями микрокапсулирования являются: 1) разделение реагирующих между собой лекарственных веществ; 2) уменьшение летучести лекарственных веществ; 3) маскировка запаха и вкуса; 4) предохранение лекарственных веществ от воздействия окружающей среды; 5) уменьшение раздражающего действия; 6) пролонгирование действия; 7) «превращение» газов и жидкостей в псевдотвердое состояние. Эти цели достигаются наличием оболочки микрокапсул, которой в зависимости от назначения микрокапсул можно придать разнообразные свойства.

Методы получения микрокапсул разделяются на три группы: физические, физико-химические и химические.

К ним относятся методы механического нанесения оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственного вещества.

Твердые частицы лекарственного вещества (в дальнейшем содержимое микрокапсул будет обозначаться термином «ядро») покрывают оболочкой различными способами. При нанесении покрытий в псевдоожиженном слое применяют установку, аналогичную той, которая используется для нанесения покрытий на таблетки. Вместо таблеток в установку загружают лекарственное вещество в виде микрокристаллического порошка или гранул.

Микрокапсулы часто производят также методом д р а ж и-р о в а н и я. Для этого лекарственное вещество загружают во вращающийся дражировальный котел и через форсунку, установленную у отверстия котла, разбрызгивают на перемещающийся материал, покрывающий раствор. Микрокапсулы с твердым ядром и пленочной оболочкой, полученные указанными выше методами, часто называют микродраже. Их размер, как правило, превышает 100 мкм.

Эти методы микрокапсулирования приобретают все большее значение в связи со сравнительной простотой применяемого оборудования, высокой производительностью, а главное, возможностью получения ядра в виде газа, жидкого или твердого тела, причем жидкое ядро может представлять собой истинный раствор, коллоидный раствор или суспензию. Это стало возможным в результате использования для микрокапсулирования явления коацервации.

Способ получения микрокапсул методом коацервации заключается в следующем. Сначала в дисперсионной среде (раствор полимера) путем диспергирования получают ядра будущих микрокапсул. Непрерывной фазой при этом является, как пратало, водный раствор полимера (желатин, карбоксиметилцел-люлозы, поливинилового спирта и т.д.), однако в ряде случаев это может быть неводный раствор. После создания условий, при которых уменьшается растворимость полимера, из раствора выделяются коацерватные капли, которые осаждаются вокруг ядра, образуя начальный жидкий слой, или так называемую эмбриональную оболочку. Далее происходит постепенное затвердевание оболочки, достигаемое с помощью различных физико-химических приемов, вызывающих явление десоль-ватации коацерватной оболочки. Твердые оболочки позволяют отделить микрокапсулы от дисперсионной среды коацервата и предотвращают проникновение вещества ядра в окружающую среду при хранении микрокапсул.

К физико-химическим способам получения микрокапсул относится также способ диффузного обмена ядра, не содержащего лекарственного вещества, на ядро с лекарственным веществом через оболочку готовой микрокапсулы. Этим способом готовят желатиновые микрокапсулы, не содержащие действующих веществ, с использованием методики коацервации. Затем «пустые» микрокапсулы помещают в воду для набухания, после чего переносят в жидкость температуры 25°С и диэлектрической постоянной не выше 20, в которой должно легко растворяться подвергаемое микрокапсулированию лекарственное вещество. Жидкость, находящаяся в микрокапсуле, обменивается на раствор лекарственного вещества.

Производство микрокапсул химическими методами основано на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела фаз вода - масло.

В результате так называемой межфазной полимеризации мономеров на границе дисперсионной среды (чаще всего водной) и дисперсной фазы (масла) возникает твердая оболочка полимера, образующая шарообразную микрокапсулу, ядром которой могут быть растительные, животные, минеральные и синтетические масла.

В таких маслах растворяют или диспергируют лекарственные вещества. В этих же маслах растворяется ряд мономеров; образующиеся же из них полимеры в указанных маслах совершенно нерастворимы.

Микрокапсулы, полученные физико-химическими и химическими методами, после отделения от «маточников» и промывания подвергают сушке.

Микрокапсулы размером до 70 мкм высушивают обычно в распылительной сушилке, размером 70-150 мкм - на ленточных сушилках или сублимацией, более 150 мкм - в псевдоожиженном слое.

Применение микрокапсул

В настоящее время в виде микрокапсул выпускается ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, противотуберкулезные, отхаркивающие, снотворные и т.д. Ассортимент микрокапсулированных препаратов постоянно расширяется.

Микрокапсулы используются в виде спансул, медул, суспензий, таблеток типа «лонтаб», брикетов, а также в ректальных капсулах. Имеются сведения об их внутрибрюшинном и внутривенном введении подопытным животным.

5. Практическое применение: обобщение результатов клинических испытаний препарата маммолептин в желатиновых капсулах на примере лечения 90 случаев кистозной гиперплазии молочных желез

маммолептин капсула желатиновый лекарство

Маммолептин в желатиновых капсулах - препарат, производимый Фармацевтической фабрикой Хуаньжэньляодун, провинция Ляонин, соответствующий установленным министерством стандартам [WS3-242 (X-232) - 96]. Препарат состоит из таких используемых в традиционной китайской медицине компонентов, как оленьи рога, Одуванчик обыкновенный, Трихозант Кирилова, Женьшень ложный, Мордовник широколистный, Пион полукустарниковый, Черноголовка, и обладает с точки зрения китайской медицины свойством размягчать твёрдые образования, способствовать устранению застоя, стимулирует кровообращение, способствуют лечению фурункулов, является жаропонижающим и дезинтоксикационным средством, и применяется главным образом при таких заболеваниях груди, как кистозная гиперплазия молочных желез.

146 задействованных в клинических испытаниях больных - пациенты амбулаторных лечебных учреждений, при данном НИИ, путём произвольного отбора разделённых на опытную группу в количестве 90 пациентов и контрольную группу в количестве 56 пациентов.
В опытной группе максимальный возраст пациентов 50 лет, минимальный - 22 года, средний возраст 37,77±5,77 лет; максимальная продолжительность болезни 20 лет, минимальная 3 месяца, средняя продолжительность болезни 3,78±3,46, удовлетворительное состояние у 24 пациентов, состояние средней степени тяжести у 47 пациентов, тяжёлое состояние у 19 пациентов, суммарный балл при оценке симптоматики до лечения 13,46±2,96.

В контрольной группе максимальный возраст пациентов 48 лет, минимальный - 23 года, средний возраст 38,1±5,19 лет; максимальная продолжительность болезни 15 лет, минимальная полгода, средняя продолжительность болезни 3,55±2,91, удовлетворительное состояние у 16 пациентов, состояние средней степени тяжести у 30 пациентов, тяжёлое состояние у 10 пациентов, суммарный балл при оценке симптоматики до лечения 13,46±2,90.

При статистической обработке данных по возрастному составу, продолжительности болезни, состоянию пациентов в 2-х группах разница недостоверна (p>0,05). Это свидетельствует о том, случаи заболевания в 2-х группах сопоставимы. Подробнее см. таблицы 1-4.

2. Критерии для выборки случаев заболевания

2.1. Диагностические критерии

В соответствии с «Общими принципами проведения клинических исследований при лечении кистозной гиперплазии молочной железы новыми препаратами китайской медицины».

При сравнении лечебного эффекта в 2-х группах, отдельно рассматривались две стадии: стадия лечения и стадия амбулаторного наблюдения. В опытной группе на стадии лечения показатель выздоровления составил 55,6%, показатель общего улучшения 95,5%. В контрольной группе данные показатели составили соответственно 19,6% и 83,9:%. По результатам Ridit-тестирования U_{лечение}=3,84, U_{амбулаторное наблюдение}=4,09, p<0,01. При статистической обработке в данных группах разница в высшей степени достоверна. При сравнении же лечебного эффекта в опытной группе на стадии лечения и на стадии амбулаторного наблюдения, по результатам Ridit-тестирования U=1,01, p>0,05. Это свидетельствует о том, что показатели общего лечебного эффекта в исследуемой группе выше, чем в контрольной группе, а кроме того, через 1 месяц после отмены препарата в симптоматике не происходит регресса. см. таблицу 5.

В таблице 6 приведены конкретные данные по улучшению симптоматики, вызванному двумя препаратами. На стадии лечения показатель t при сравнении двух групп по аналогичному симптому составил соответственно: 4,39; 4,48; 3,59; 4,0; 2,98; 1,51; 2,21; 1,10; 3,14. На стадии амбулаторного обследования данный показатель составил соответственно: 4,32; 4,87; 4,11, 4,36; 3,89; 0,82; 2,07; 0,71; 2,55. Отсюда можно видеть, что улучшение по таким симптомам, как чувство тревоги и раздражимость, пульс а также локальным симптомам в области груди в исследуемой группе более выражено по сравнению с контрольной группой, при статистической обработке данных разница в высшей степени достоверна (p<0,01 и p<0,05). Улучшение же по таким симптомам, как ощущение распирания и сдавленности в области груди и подрёберной области, состояние языка в исследуемой и контрольной группах сопоставимо.

Данные, приведённые в таблице 7, отражают связь между возрастом лечебным эффектом. При сравнении лечебного эффекта у пациентов 3-х разных возрастных групп, разница недостоверна, по результатам Ridit-анализа на стадии лечения U_{<35, 35-42}=1,19; U_{35-42, 43}=1,12; U _<35,?43=0,21. На стадии амбулаторного наблюдения: U_{<35, 35-42}=0,97; U_35-42,?43=1,51; U_<35,?43=0,34. При статистической обработке данных разница недостоверна (p>0,05).

При сравнении лечебного эффекта у пациентов из опытной группы с разной продолжительностью болезни установлено, что разница между показателями выздоровления и показателями общего улучшения достоверна, однако при статистической обработке данных, на стадии лечения U_{<2 лет, 2-4 года}=0,54; U_{<2-4 лет, >4 лет} =2,04; U_{<2 лет, >4 лет} =1,01; на стадии амбулаторного наблюдения U_{<2 лет, 2-4 года}=0,72; U_{<2-4 лет, >4 лет} =2,09; U_{<2 лет, >4 лет} =1,01. Приведённые данные свидетельствуют о том, что и на стадии лечения и на стадии амбулаторного наблюдения лечебный эффект у пациентов с продолжительностью болезни 2-4 года менее выражен, чем у пациентов с продолжительностью болезни более 4 лет, p<0,05, разница достоверна. При сравнении же с данными по пациентам с продолжительностью болезни менее 2 лет разница недостоверна (p>0,05). При сравнении данных по пациентам с продолжительностью болезни менее 2 лет и с продолжительностью болезни более 4 лет разница также недостоверна (p>0,05).

Показатели выздоровления и общего улучшения в исследуемой группе приведены в таблице 9. По результатам Ridit-анализа: на стадии лечения U_{удовлетворительное, средней тяжести}=0,04; U_{средней тяжести, тяжелое}=0,07, U_{удовлетворительное, тяжёлое}=0,02, на стадии амбулаторного наблюдения U_{удовлетворительное средней тяжести}=0,12; U_{средней тяжести, тяжелое}=0,26, U_{удовлетворительное, тяжёлое}=0,02, при статистической обработке данных разница недостоверна (p>0,05), это свидетельствует об отсутствии связи между состоянием пациентов и лечебным эффектом.

6. Способы изготовления мягких желатиновых капсул

Изобретение относится к мягким желатиновым капсулам, содержащим частицы в жидком носителе. Содержимое капсулы представляет собой комбинацию фармацевтически приемлемой жидкости и частиц соответствующего размера, которые добавляют в жидкость в такой концентрации, чтобы жидкость заполняла внутреннее пространство капсулы, а частицы не полностью заполняли это пространство и, когда капсулу переворачивают, эти частицы должны менять свое положение в жидкости. При такой концентрации степень уплотнения частиц более заметна.
Мягкие эластичные желатиновые капсулы, изготовленные из жидкого желатина, пластифицированного полиолом или другим пластификатором, успешно используются для перорального введения лекарственных средств, а также в качестве свечей. Такие капсулы представляют собой мягкую сферическую желатиновую оболочку, заполненную жидкостью, пастой или порошком. Можно изготовить капсулы различных форм, например шарообразной, овальной, продолговатой, в виде трубки или в форме свечи. Промышленность обычно выпускает капсулы, имеющие шов вдоль большей оси капсулы. Капсулы для перорального применения изготавливаются путем запечатывания капсулы по шву под действием нагрева, причем запечатывание производится таким образом, чтобы капсула раскрывалась по шву, что быстро происходит в желудке, т.е. менее, чем через пять минут. Капсулы, используемые в качестве свечей, обычно изготавливают таким образом, чтобы этот шов раскрывался в присутствии влаги, которая находится в полостях тела. Эта форма введения лекарственных препаратов и соответствующие технологии изготовления капсул хорошо описаны из научной и коммерческой литературы.

Настоящее изобретение предлагает модифицированную мягкую желатиновую капсулу, в которой используется принцип введения в организм лекарственного препарат в жидкости. Более конкретно, указанная модификация касается введения в организм частиц, предпочтительно в форме небольших гранул или шариков, диспергированных или суспендированных в жидкости, которыми заполняют мягкие желатиновые капсулы, причем указанные частицы заполняют жидкость неплотно. Например, в качестве жидкости можно использовать растительное масло, а частицы, состоящие из лекарственного препарата или содержащие лекарственный препарат, вводят в это масло в такой концентрации, чтобы когда частицы осаждаются, то оставалась некоторая часть масла, не содержащая этих частиц.

Настоящее изобретение включает продукт производства, который представляет собой капсулу, имеющую мягкую гибкую желатиновую оболочку и содержимое, включающее фармацевтически приемлемый жидкий носитель, совместимый с желатиновой оболочкой, а также небольшие частицы, несущие лекарственный препарат, которые не растворимы в жидкости, причем частицы присутствуют в количестве не более 90% от внутреннего объема капсулы, исключая пространство между частицами.

В самом широком смысле настоящее изобретение охватывает мягкие желатиновые капсулы, которые заполнены жидкостью и нерастворимыми частицами, но количество этих частиц не настолько велико, чтобы полностью заполнить капсулу. Поэтому когда капсулы наклоняют, частицы перемещаются внутри капсулы; капсула и жидкость изготовлены таким образом, чтобы позволить частицам перемещаться. Перемещение частиц дает возможность легче замечать те капсулы, которые имеют дефекты, например капсулы, в которые попали нежелательные материалы извне, или капсулы, из которых по тем или иным причинам вытекло содержимое. Основное достоинство этой системы состоит в том, что позволяет предостеречь конечного пользователя о дефекте капсулы, например, когда содержимое капсулы слишком уплотнено.

Капсула по изобретению имеет три составляющих: мягкую желатиновую оболочку, совместимый с ней нетоксичный жидкий носитель для частиц, а также частицы, содержащие «агент, оказывающий благоприятное действие», причем размеры частиц таковы, что множество частиц заполняют готовый продукт таким образом, что частицы беспрепятственно перемещаются вперед и назад в носителе / внутри желатиновой оболочки, причем частицы не прилипают к стенкам капсулы и не слипаются друг с другом в носителе.

Предпочитаемый вариант осуществления изобретения включает мягкую желатиновую оболочку, содержащую легкое масло с умеренной вязкостью, а также скругленные частицы, которые не растворяются в масле и не слипаются друг с другом, а также не прилипают к стенкам желатиновой капсулы. Частицы присутствуют в капсуле в таком количестве, что когда капсула находится в покое, то часть масла в ней не содержит частиц. Другими словами, капсула должна иметь определенное пространство, заполненное суспендирующим агентом (в предпочитаемом варианте осуществления изобретения таким агентом является масло), а остальное пространство капсулы содержит частицы. Совершенно очевидно, что частицы, перемещаемые с носителем, должны быть видны невооруженным глазом. Аналогичным образом готовая капсула должна быть достаточно прозрачной, чтобы частицы были видны через желатиновые стенки и носитель при нормальном освещении, независимо от положения капсулы. Вязкость суспендирующего агента должна быть такой, чтобы частицы могли легко перемещаться внутри капсулы, когда капсулу слегка встряхивают или когда ее переворачивают; предполагается, что для того, чтобы заставить частицы двигаться, капсулу необходимо слегка встряхнуть или перевернуть.

Что касается желатинового материала, образующего стенки капсулы, то для изготовления оболочки может быть использован любой известный материал. Такие материалы могут содержать агенты сшивания или полимеризующие агенты, стабилизаторы, антиокислители, светопоглощающие агенты для защиты светочувствительного содержимого, консерванты и т.п. Материалы для изготовления стенок мягких желатиновых капсул широко описаны в литературе и известны производителям и специалистам. При подборе и смешивании ингредиентов для изготовления мягких желатиновых капсул можно применять любую известную технологию и любой известный способ.

В рамках настоящего изобретения может быть использована любая нетоксичная жидкость, совместимая с мягкими желатиновыми капсулами и с частицами. При окружающей температуре эта жидкость должна обладать достаточной текучестью для того, чтобы не препятствовать движению частиц. Плотность жидкости должна быть меньше плотности частиц, чтобы частицы оседали или плавали в жидкости, когда капсулу слегка встряхивают в процессе нормального использования. Можно использовать комбинации из двух или более жидкостей; желательно, чтобы это были смешиваемые жидкости. Указанные жидкости должны быть до определенной степени прозрачными, чтобы можно было наблюдать суспендированные частицы. Носитель может содержать добавки, такие как консерванты, красители, стабилизаторы, агенты, поглощающие ультрафиолетовое излучение, и т.п., в соответствии со стандартной технологией использования мягких желатиновых капсул. Жидкость может содержать агент, кроме агента, содержащего в частицах, которыми наполнена капсула. Любой такой агент должен быть растворимым в жидкости и должен делать жидкость темной.

Предпочтительными жидкостями являются масла и полиолы, такие как глицерин и аналогичные спирты, содержащие несколько атомов водорода, а также их сферы, поликарбонаты или сиропы. Можно использовать также воски, которые при комнатной температуре находятся в жидком состоянии, например Labrabac Lipophile, Librafil M1944CS, Labrasol, Franscutol, Peceol и Plurol производства компании Эльмсфорд, Нью-Йорк, США; триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, три-n-бутилцитрат или ацетилтри-n-бутилцитрат производства компании Morflex, Гринсборо, США; глицерилтриацетат или другие жидкости, которые не растворяют желатин или частицы.
Можно использовать и смеси этих жидкостей. Можно применять растительные или минеральные масла, поскольку эти материалы давно применяются для изготовления лекарственных препаратов. Например, список применяемых в данном случае растительных масел включает касторовое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, масло из ядер пальмовых орехов, каноловое масло, масло авокадо, розовое масло, масло из рисовых отрубей, масло бурачника, подсолнечное масло, соевое масло, пальмовое масло, кукурузное масло и сафлоровое масло. Все эти масла вполне пригодны для изготовления капсул по изобретению. Приведенный список не является исчерпывающим; если жидкость безопасна для употребления человеком или животными и обладает нужными физическими свойствами, она может применяться для изготовления капсул по изобретению.
Согласно изобретению можно использовать любые частицы, если эти частицы состоят из «агента, оказывающего благоприятное действие» или этот агент входит в их состав, если они стабильны по отношению к суспендирующей жидкости, видны невооруженным глазом и перемещаются в капсуле при легком встряхивании последней.

Термином «агент, оказывающий благоприятное действие» обозначается либо соединение, или материал, которые при их употреблении оказывают желаемое действие на млекопитающее. Например, в рамках настоящего изобретения лекарственный препарат является «агентом, оказывающим благопритяное действие». Однако помимо этого есть множество соединений, которые субъективно или объективно оказывают благоприятное действие на пользователя и которые входят в рамки настоящего изобретения. Например, антацидное средство или средство от газов могут оказывать благоприятное действие при лечении нарушений пищеварения. Освежитель дыхания оказывает объективное и субъективное положительное действие на многих людей. Питательные вещества, такие как витамины, минеральные добавки или аминокислоты оказывают благоприятное действие на тех, кто нуждается в дополнении рациона питания. Ароматизаторы и сластители оказывают субъективное благоприятное действие, а также являются источником энергии и поэтому входят в рамки изобретения. Эти примеры иллюстрируют лишь некоторые из многочисленных материалов, которые входят в рамки изобретения в качестве «агентов, оказывающих благоприятное действие», остальные материалы очевидны для специалистов.

Лекарства и лекарственные препараты представляют особый интерес в рамках изобретения. Термин «лекарства» используется здесь в самом широком смысле и включает любой агент, оказывающий фармакологическое действие на пользователя и назначаемый пациенту в капсулах по изобретению, содержащих частицы по изобретению. Могут быть использованы любые лекарства в твердой или жидкой форме при условии, что они произведены в виде частиц, как и любое соединение, являющееся «агентом, оказывающим благоприятное действие» в рамках настоящего изобретения. Могут применяться и лекарства, растворимые в животных жирах, и лекарства, растворимые в воде. Лекарства, предназначенные для лечения кашля, вызванного простудой, и аллергических симптомов, представляют особый интерес в рамках изобретения. Эти лекарства включают антигистаминные препараты; лекарства для лечения воспалений, болей и гипертермии; средства от насморка; откаркивающие средства; седативные средства, используемые для лечения кашля и простуды и т.п. Наиболее предпочитаемыми являются фенилпропаноламина гидрохлорид, керамифенэдизилат, ацетаминофен, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства, псевдоэфрина гидрохлорид, декстрометорфана гидробромид и хлорфенирамина малеат.

Что касается частиц, то единственные ограничения касаются размеров, плотности, стабильности, частицы не должны прилипать к желатиновым стенкам капсулы и не должны слипаться друг с другом.

Что касается размеров, то частицы должны быть видимы невооруженным глазом при нормальном освещении, причем они должны быть достаточно малого размера, чтобы плавать в суспендирующей жидкости и перемещаться одна за другой при встряхивании капсулы. Предпочтительно, частицы должны иметь размеры от около 149 до 1190 микрон. В капсуле могут находиться частицы разных размеров, если более крупные частицы не заслоняют собой мелкие. Предпочтительно, частицы должны иметь размеры от 420 до 840 микрон (около 20-40 меш).

Обеспечить нужный размер частиц можно различными способами. Более крупные частицы можно перемолоть и просеять. Более мелкие частицы можно увеличить до нужного размера с помощью известных способов нанесения покрытий. Способы получения частиц указанных выше размеров являются известными.