Методы пренатальной диагностики

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

1. Введение

2. Лабораторные методы пренатальной диагностики

3.Функциональные методы пренатальной диагностики

4. Внутриутробная хирургия пороков развития

5. Литература

1. Введение

Пороки развития -- аномалии развития, совокупность отклонений от нормального строения организма, возникающих в процессе внутриутробного или, реже, послеродового развития.

Причины. Пороки развития возникают под действием разнообразных внутренних (наследственность, гормональные нарушения, биологическая неполноценность половых клеток и др.) и внешних (ионизирующее облучение, вирусная инфекция, недостаток кислорода, воздействие некоторых химических веществ, амниотические перетяжки и т.д.) факторов. Причины 40-60% аномалий развития неизвестны. К ним применяют термин «спорадические дефекты рождения»», термин обозначающий неизвестную причину, случайное возникновение и низкий риск повторного возникновения у будущих детей. Для 20-25% аномалий более вероятна «многофакторная» причина -- комплексное взаимодействие многих небольших генетических дефектов и факторов риска окружающей среды. Остальные 10-13% аномалий связаны с воздействием среды. Только 12-25% аномалий имеют чисто генетические причины.

Действие тератогенных факторов зависит от дозы. Для каждого фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1 -- 3 порядка ниже летальной. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у особей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту.

Формирование пороков происходит преимущественно в период эмбрионального морфогенеза (3-10-я неделя беременности) в результате нарушения процессов размножения, миграции, дифференциации и гибели клеток. Эти процессы происходят на внутриклеточном, экстраклеточном, тканевом, межтканевом, органном и межорганном уровнях. Нарушением размножения клеток объясняют гипоплазию и аплазию органов. Нарушение их миграции лежит в основе гетеротопий. Задержка дифференциации клеток обусловливает незрелость или персистирование эмбриональных структур, а ее полная остановка - аплазию органа или его части. Нарушение физиологической гибели клеток, как и нарушение механизмов адгезии ("склеивание" и срастание эмбриональных структур), лежат в основе многих дизрафий (например, спинномозговых грыж).

Экспериментальной эмбриологией доказано, что в формировании пороков развития большое значение имеет т. н. тератогенетический терминационный период, то есть тот отрезок времени, в течение которого тератогенный агент может вызвать врождённый порок развития. Этот период для разных органов различен. Пользуясь данными эмбриологии, можно судить о сроках возникновения того или иного порока развития и составлять тератологические календари для пороков развития разных органов.

В основе формирования пороков развития могут лежать также остановка развития в критический период, нарушение процесса формирования, или дисонтогенез, и деструкция ткани. При этом может происходить недоразвитие органов либо их частей (гипогенезия) или избыточное их развитие (гипергенезия), отсутствие органов или части тела (агенезия), неправильное положение или перемещение органов, неправильное формирование той или иной ткани (дисплазия).

Различают двойные (множественные) пороки развития, в основе которых лежат неправильности развития двух и более плодов, и одиночные, связанные с нарушением формообразования одного организма. Двойные пороки развития, или уродства, -- «неразделившиеся» близнецы, среди которых в зависимости от области их соединения различают торакопагов, ксифопагов, пигопагов и др. К одиночным порокам развития относятся акрания, врожденные расщелины верхней губы, расщелины мягкого и твёрдого нёба, полидактилия, врождённые пороки сердца. Профилактика пороков развития -- система антенатальной охраны плода.

Развитие современных медицинских технологий позволяет проводить оценку состояния плода на протяжении всей беременности, с первых дней от оплодотворения яйцеклетки до момента рождения плода. В зависимости от анамнестических данных, характера течения беременности и ее срока, результатов осмотра беременной женщины, после определения целесообразности планируется использование различных методов исследования состояния плода.

2. Лабораторные методы пренатальной диагностики

В настоящее время широко проводится пренатальная диагностика пороков развития плода с целью решения вопроса о досрочном прерывании беременности или оперативном лечении плода. Диагностика таких заболеваний у плода, как муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, болезнь Виллебранда, миодистрофия Дюшенна, спинальная амиотрофия Вердинга-- Гоффманна, адреногенитальный синдром, а также хромосомных болезней в ранние сроки беременности, позволяет предотвратить рождение больного ребенка.

В первом триместре беременности.

Ультразвуковое исследование обязательно предшествует забору крови на биохимический маркеры. УЗИ делается в сроки 10-13 недель (по последней менструации), когда можно точно установить срок беременности и четко видны ультразвуковые маркеры пороков развития плода.

Желательно в этот же день сдать кровь на биохимические маркеры, поскольку их интерпретация зависима от срока беременности.

В сроки беременности 10-13 недель (по последней менструации) проверяются следующие показатели:

- свободная в-субъединица хорионического гормона человека (св. в-ХГЧ)

- PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A), связанный с беременностью плазменный протеин A.

Расчет риска измерения аномалий плода, проведенный на основании измерения этих показателей, называется двойным биохимическим тестом первого триместра беременности. С помощью двойного теста в I триместре рассчитываются риск обнаружения у плода синдрома Дауна (T21) и синдрома Эдвардса (T18). Риск дефектов нервной трубки с помощью двойного теста посчитать нельзя, поскольку ключевым показателем для определения этого риска является альфа-фетопротеин, который начинают определять только со второго триместра беременности. Если результаты теста в первом триместре указывают на группу риска хромосомных аномалий плода, для исключения диагноза хромосомных аномалий пациентке может быть проведена биопсия ворсин хориона.

Во втором триместре беременности.

В сроки беременности 14 - 20 недель по последней менструации (рекомендуемые сроки: 16-18 недель) делается контрольное ультразвуковое исследование для уточнения срока беременности и выявления пороков развития у плода, выявляемые именно на этом сроке.

Определяются следующие биохимические показатели:

- общий ХГЧ или свободная в-субъединица ХГЧ (ХГЧ)

- альфа -фетопротеин (АФП)

- свободный (неконъюгированный) эстриол (Е3).

Такой тест называется тройным тестом второго триместра беременности или тройным биохимическим скринингом во втором триместре беременности. Усеченным вариантом теста является так называемый двойной тест второго триместра, включающий в себя 2 показателя: ХГЧ или свободная в-субъединица ХГЧ и АФП. Понятно, что точность двойного теста II триместра ниже, чем точность тройного теста II триместра. По этим показателям рассчитываются следующие риски: синдрома Дауна (трисомия 21), синдрома Эдвардса (трисомия 18), дефектов нервной трубки (незаращение спиномозгового канала - spina bifida и анэнцефалия).

Интерпретация результатов тройного теста:

Нарушение	АФП	Е3	ХГ
Синдром Дауна (трисомия 21)	Низкий	Низкий	Высокий
Трисомия 13	Нормальный	Нет данных	Низкий
Трисомия 18	Низкий	Низкий	Низкий
Открытые дефекты нервной трубки	Высокий	Нормальный	Нормальный
Задержка развития, угроза преждевременных родов, внутриутробная смерть плода	Высокий	Нет данных	Нет данных
Многоплодная беременность	Высокий	Высокий	Высокий

Выше были рассмотрены лабораторные методы исследования плода.

3. Функциональные методы пренатальной диагностики

Ультразвуковая диагностика

При помощи УЗИ врач наблюдает за состоянием и развитием малыша и плаценты. Если они отстают в развитии, доктор назначает специальное лечение. При необходимости УЗИ может проводиться в любые, даже в самые ранние сроки беременности неоднократно.

При течении беременности без отклонений вполне достаточно трех плановых УЗИ (одно исследование в каждом триместре беременности: 10-14 недель, 20-24 недели и 36-38 недель).

Исследование УЗИ основано на принципе эхолокации. Ультразвук, проходя через ткани и органы, отражается от них и на экране появляется изображение определенного сечения - плода при беременности.

Преимущества УЗИ при беременности:

- высокая информативность;

- простота и быстрота исследования;

- безопасность;

- отсутствие подготовки пациентки;

- количество исследований нем ограничено.

По УЗИ до 12 недель беременности диагностируются:

ЦНС

Ацефалия;

Анэнцефалия;

Голопрозэнцефалия;

Экзэнцефалия;

Иниоцефалия;

ЖКТ

Омфалоцеле;

Гастрошизис;

Костная система

Ахондрогенез 1 типа;

Множественные пороки развития

Лимфангиома шеи;

Неразделившиеся плоды, амелия;

Аморфный плод при многоплодной беременности.

По УЗИ в 13-20 недель беременности диагностируются:

ЦНС

Черепно- и спинномозговые грыжи;

Гидроцефалия;

ЖКТ

Омфалоцеле;

Гастрошизис;

Агенезия желудка;

Мочевыделительная система

Агенезия обеих почек;

Мультикистоз почек;

Поликистоз почек;

Сердечно-сосудистая система

Нарушение сердечного ритма;

Костная система

Амелия;

Ахондроплазия;

Лимфангиомы;

Тератомы;

Сиреномелия.

По УЗИ в 21-28 недель беременности диагностируются:

ЦНС

Крупные пороки головного мозга и лицевого черепа;

Расщелины спинного мозга, верхней губы и неба;

ЖКТ

Атрезия пищевода, 12-перстной кишки;

Гепатомегалия;

Агенезия желчного пузыря;

Диафрагмальная грыжа;

Мочевыделительная система

Агенезия одной почки;

Дистопия почек;

Атрезия уретры и мочеточников;

Гидронефроз;

Сердечно-сосудистая система

Крупные пороки сердца;

Транспозиция сосудов;

Гидроперикард;

Костная система

Артрогрипоз;

Деформации костей;

Множественные пороки развития

Различные сочетания системных пороков.

По УЗИ в 29-40 недель беременности диагностируются:

ЦНС

Микроцефалия;

Мелкие пороки головного мозга;

Мелкие пороки лицевого черепа;

ЖКТ

Макроглоссия;

Атрезия кишечника;

Неперфорированный задний проход;

Мочевыделительная система

Экстрофия мочевого пузыря;

Сердечно-сосудистая система

Мелкие пороки сердца и крупных сосудов;

Костная система

Синдактилия;

Отсутствие отдельных костей;

Множественные пороки развития

Различные сочетания системных пороков.

Основные направления использования 34D в пренатальной диагностике

Исследование сердца плода. Забранное с помощью этой технологии «объемное изображение» сердца плода впоследствии анализируется с помощью рабочей станции, что позволяет получить любое сечение сердца в любой его проекции с шагом в 1 мм и менее, в том числе и с применением режимов цветного доплеровского картирования и высокоэнергетического Доплера. Использование данных технологий позволяет выявлять у плода практически любую, самую мельчайшую, врожденную патологию сердца на ранних сроках беременности. Это те сроки, которые еще позволяют прервать беременность и не допустить рождения ребенка с тяжелым пороком сердца. Фактически именно врожденные пороки сердца плода вызывают наибольшие затруднения у врачей УЗИ, проводящих диагностические исследования у беременных. Наличие современной аппаратуры позволяет выявить минимальные пороки развития, мельчайшие дефекты интракардиальных перегородок диаметром менее 1-2 миллиметров, которые практически невозможно обнаружить на стандартном ультразвуковом оборудовании, без применения современных ультразвуковых технологий.

Исследование костной системы - позволяет с самых ранних сроков беременности в полной мере оценить скелет плода и, в частности - носовую кость, отсутствие или гипоплазия которой уже при первом ультразвуковом скрининге в 12-14 недель является надежным маркером хромосомной патологии (синдром Дауна).

Ультразвуковая допплерометрия является ценным методом функциональной диагностики состояния плода, позволяющим своевременно обнаружить нарушения в системе "мать-плацента-плод". Допплерометрия имеет высокую диагностическую и прогностическую ценность при осложнениях беременности: ОПГ-гестоз, синдром задержки развития плода, внутриутробная гипоксия плода. Этот метод позволяет прогнозировать осложненное течение раннего неонатального периода и развитие неврологических нарушений у новорожденного. Исход беременности и родов определяется не столько нозологической принадлежностью, сколько степенью нарушения гемодинамики в системе "мать-плацента-плод". Гемодинамические нарушения в функциональной системе "мать-плацента-плод" являются ведущим патогенетическим механизмом нарушения состояния и развития плода при различных осложнениях беременности. При этом в подавляющем большинстве наблюдений гемодинамические нарушения характеризуются универсальностью и однотипностью изменений вне зависимости от состояния плода и этиопатогенетического фактора. Наиболее изучаемым сосудом в акушерской практике является артерия пуповины. Изменение скоростей кровотока в этом сосуде несет информацию непосредственно о состоянии сосудистого сопротивления плаценты, имеющего большое значение в адекватной оксигенации и питании развивающегося плода. Дополнительную информацию об особенностях плодовой гемодинамики можно получить при оценке и сравнении кровотока в аорте и мозговых сосудах плода, а также маточных артериях у матери. Все это позволяет изучить функциональное состояние плода, а также организма матери. Цветовое допплеровское исследование, при котором потоки крови, идущие в различных направлениях, «картируются» разными цветами на экране, дает возможность диагностировать такие осложнения и заболевания как отслойка плаценты, сосудистые нарушения плаценты, обвитие пуповины, врожденные пороки сердца плода, что очень важно для дальнейшего ведения беременности, назначения лечения и для благополучного и своевременного родоразрешения. Своевременная коррекция тактики ведения беременности и родов, медикаментозная терапия, проводимая с учетом допплерометрических показателей, помогают снизить перинатальную заболеваемость и смертность, однако не исключают высокого риска развития тяжелых неврологических осложнений в раннем неонатальном периоде. Интенсивные научные исследования, посвященные диагностической и прогностической ценности допплеровского исследования маточно-плацентарного и плодового кровотока, убедительно свидетельствует, что данный метод следует широко использовать в комплексе с эхографией и кардиотокографией для оценки функционального состояния плода.

Кардиотокография (КТГ)

Анализ КТГ включает оценку следующих показателей:средняя (базальная) частота сердечного ритма (в норме - 120-160 уд/мин);вариабельность сердечного ритма плода; выделяют мгновенную вариабельность- различие актуальной частоты сердечного ритма от «удара к удару», медленные внутриминутные колебания сердечного ритма - осцилляции, которые имеют наибольшее клиническое значение. Величина осцилляций оценивается по амплитуде отклонения частоты сердечных сокращений плода от средней ее частоты (в норме 10-30 уд/мин);

Миокардиальный рефлекс - увеличение частоты сердцебиения плода более чем на 15 уд/мин (по сравнению со средней частотой) и продолжающееся более 30 сек; учащение сердечного ритма связано с движениями плода; наличие на кардиотокограмме акцелераций сердечного ритма - благоприятный прогностический признак. Он является одним из ведущих в оценке кардитокограммы;

Уменьшение частоты сердцебиения плода; по отношению к времени сокращения матки различают раннее, позднее и вариабельное урежение (в норме этот признак не наблюдается);

Хорионбиопсия - это взятие ткани хориона (зародышевая оболочка). Проводится между 8-й и 10-й неделями. Ткань используется для цитогенетических и биохимических исследований, анализа ДНК. С помощью этого метода можно выявлять все виды мутаций (генные, хромосомные и геномные).

Значительным преимуществом хорионбиопсии является то, что она может быть использована на ранних этапах развития плода. Т. е. если выявятся отклонения в развитии плода и родители решат прервать беременность, то аборт на 10 - 12 неделе менее опасен, чем на 18 - 20-й неделе, когда становятся известны результаты амниоцентеза.

Амниоцентез - получение амниотической жидкости (жидкость вокруг зародыша) и клеток плода для анализа. Получение материала возможно на 16-й неделе беременности.

Основные показания для амниоцентеза общие:

возраст беременной более 35 лет;

нарушения нормы уровней альфа-фетопротеина, хорионичеокого гонадотропина и свободного эстрадиола в крови беременной;

наличие нескольких серьезных факторов риска осложнений беременности.

Амниотическая жидкость используется для биохимических исследований, которые выявляют генные мутации.

Кордоцентез - взятие крови из пуповины. Материал используется для цитогенетических, молекулярно-генетических и биохимических исследований. Проводится с 18-й по 22-ю неделю.

Преимущество кордоцентеза по сравнению с амниоцентезом заключается в том, что берется кровь плода, что имеет решающее значение для диагностики внутриутробных инфекций, например, ВИЧ, краснухи, цитомегалии, парвовируса В19.

Однако показания для проведения кордоцентеза ограничены в связи с высоким риском осложнений, таких как внутриутробная гибель плода (до 6 %), недонашивание беременности (9 %).

Фетоскопия - осмотр плода фиброоптическим эндоскопом, введенным в зародышевую оболочку через переднюю стенку матки. Метод позволяет осмотреть плод, пуповину, плаценту и произвести биопсию.

Фетоскопия имеет очень ограниченное применение, т. к. сопровождается высоким риском прерывания беременности и технически сложна.

Современные технологии позволяют осуществлять биопсию кожи, мышц, печени плода. Материал используется для диагностики тяжелых наследственных заболеваний, например, генодерматозов, мышечных дистрофий, гликогенозов и др.

Везикоцентез - прокол стенки мочевого пузыря плода для получения его мочи. Материал используется для исследования в случаях серьезных заболеваний и пороков развития органов мочевой системы.

Среди причин перинатальной смертности (начиная с 28 недель беременности и до 6 недель периода новорожденности) пороки развития плода и наследственные заболевания занимают 2-е место. Когда эти болезни плода диагностируются в поздние сроки беременности, то лечение часто бывает неэффективным и ребенок может родиться с необратимыми отклонениями. Все это делает столь важным раннюю эффективную диагностику пороков развития плода.

порок эмбриональный морфогенез пренатальный хирургия

4. Внутриутробная хирургия пороков развития

Кордоцентез -- это процедура переливания крови, позволяющая вводить кровь непосредственно в кровеносную систему плода через пупочный канатик. В настоящее время для лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода проводят внутрисосудистые переливания отмытых эритроцитов донора. Эти вмешательства оказались спасительными для плодов, которым раньше не имелось возможности, оказать какую либо терапевтическую помощь. Их проведение показано в любом сроке беременности, если анемизация плода угрожает его жизни, а внеутробное существование невозможно в связи с недоношенностью. Метод кордоцентеза используется также для лечения других заболеваний, среди которых врожденные пороки, связанные с биохимическими нарушениями организма. Другое направление фетальной хирургии связано с пункцией и опорожнением патологических скоплений жидкости в полостях плода (гидроторакс, асцит, гидроперикард), возникающими в случаях иммунной и неиммунной водянки плода. При застойной сердечной недостаточности (появление перикардиального выпота) проводят пункцию гидроперикарда; при многоводии - лечебный амниоцентез. Кроме этого возможно проведение лигирования сообщающихся сосудов в пуповине или их лазерная коагуляция, выполняемые под эндоскопическим контролем.

В фетальной хирургии существуют два основных типа доступа: открытый (с рассечением брюшной стенки и матки) и фетоскопический (доступ к органам плода при помощи эндоскопа). В целом на сегодняшний день намечается тенденция к более широкому использованию фетоскопического доступа по сравнению с открытым. Показания к применению каждого из доступов различны, и один доступ не может в полной мере заменить другой. Преимущественно показанием для хирургических вмешательств являются проблемы монохориальных двоен. Эффективность фетоскопической лазерной хирургии при синдроме близнецовой трансфузии по сравнению с консервативными мероприятиями достоверно выше. Все чаще показаниями для вмешательств становятся диафрагмальные и мозговые грыжи, а также необходимость в вальвулопластике с применением пункционной методики. Открытые хирургические вмешательства осуществляют под общим обезболивание, поскольку анестетики угнетают сократительную способность матки. Плоду дополнительно могут вводить анальгетики и анестетики. Доступ в матку осуществляется путем широкой лапаротомии, края раны на матке клипируют для предотвращения кровотечения. Плод частично обнажается и выводится в рану, во время операции осуществляют мониторирование его состояния. После операции пациентку наблюдают в палате интенсивной терапии, при этом проводят массивный токолиз, который в настоящее время редко сопровождается побочными эффектами. Пациенток выписывают из стационара в течение недели. Родоразрешение проводят путем операции кесарева сечения из-за угрозы разрыва матки. Миеломенингоцеле является наиболее частым показанием в настоящее время. Врожденная кистозная аденоматозная дегенерация легкого и крестцово-копчиковая тератома среди показаний в настоящее время фигурируют реже, хотя исторически эту патологию лечить у плодов стали раньше.

Синдром близнецовой трансфузии и фетоскопическая лазерная коагуляция. Синдром близнецовой трансфузии развивается у 5--10 % двоен. Состояние проявляется трансфузией крови от близнеца-донора, у которого развиваются гиповолемия, олигурия и маловодие, к близнецу-реципиенту, у которого развиваются гиперволемия, полиурия и многоводие. У последнего формируются перегрузка объемом и водянка. Это приводит к появлению некоторых характерных эхографических признаков, которые используют в диагностике. Диагноз требует обнаружения олигурического маловодия (наибольшая глубина пакета менее 2 см) у одного плода, а также полиурического многоводия у близнеца. Заболевание считают прогрессирующим с очень плохим исходом (85 % потери беременности) в отсутствие лечения. УЗ-признаки неравномерного распределения вод между плодами, а также аномальные показатели кровотока в артерии пуповины при допплерометрии (чаще у донора) или в вене пуповины (чаще у реципиента) при наличии или отсутствии признаков водянки плода являются основой описательной системы Quintero оценки тяжести синдрома. Поскольку считается, что состояние развивается из-за формирования особых анастомозов в сосудах, которые располагаются на поверхности плаценты, наиболее обоснованным подходом является обнаружение и лазерная аблация всех таких сосудов при фетоскопии. Имеются различия в технике выполнения операции, вмешательство также выполняют с различной степенью селективности. Идеально плацента после аблации должна стать «бихориальной», то есть не должна содержать сосудов с анастомозами. Эндоскопическая окклюзия пуповины под УЗ-контролем. Дети из монохориальных двоен чаще имеют пороки развития и чаще дискордантны по ним (80 %). Они также могут быть дискордантны по анеуплоидии. Чтобы дать возможность родится здоровому ребенку из двойни, предпочтительно выполнять редукцию больного плода. Другим осложнением у двоен является так называемый синдром «плода без сердца» или синдром реверсивной артериальной перфузии. Функционально кровоток у аномального плода осуществляется за счет сердечной деятельности здорового, при этом есть риск развития сердечной недостаточности у последнего и водянки примерно в 50 % случаев. Процедура редукции обычно включает внутрикардиальное введение раствора хлорида калия, что невозможно у монохориальных двоен. Поэтому артериальный и венозный кровоток прерывается путем биполярной коагуляции. Процедура может быть выполнена через иглы диаметром 14--18 g. Выживаемость второго плода при биполярной коагуляции пуповины дает 78--84 %.

Фетоскопическая хирургия. Изолированная врожденная диафрагмальная грыжа. 50 % случаев врожденной диафрагмальной грыжи у плода являются изолированным единственным пороком, причем чаще поражение левостороннее. Этот дефект возможно исправить оперативно после рождения. Проблема состоит в том, что вероятно развитие гипоплазии легочной ткани, которая в 30--40 % приводит к гибели ребенка из-за вентиляционных нарушений и легочной гипертензии. Современным методом фетальной хирургии, улучшающим исходы для новорожденных, является баллонная окклюзия трахеи. Окклюзия трахеи плода латексным баллоном нарушает отток жидкости из легких, способствует растяжению легких, усиленному росту воздухоносных путей и сосудов. Многоводие и разрыв плодных оболочек являются наиболее распространенными осложнениями, но они встречаются довольно редко. Баллон обычно удаляют на 34-й неделе или при фетоскопии, или при пункции под контролем УЗИ, что стимулировало созревание легкого и создавало условия для родоразрешения через естественные родовые пути. Большинство пациенток рожают после 34-й недели беременности (в среднем на 36-й неделе). Выживаемость детей выше при дородовом извлечении баллона по сравнению со случаями извлечения баллона после родов (83 % против 33 %). Увеличение размеров легких и их объемов после рождения является благоприятным прогностическим признаков выживания. Плоды с большим размером легких до рождения имеют лучшие шансы.

Литература

1. Айламазян Э.К. Акушерство. СПб. СпецЛит, 2003.

2. Мещеряков Р.Ю. Функциональная диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии.

3. Акушерство. Вл.И. Дуда, В.И. Дуда, О.Г. Дражина., 2002

4. Патогенетическое обоснование принципов диагностики, прогнозирования и терапии гестоза, Т.Н. Глухова 2005г.

5. Трехмерная эхография в акушерстве М.В. Медведев 2007г.

Размещено на Allbest.ru