Нарушение половой дифференцировки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Нарушение половой дифференцировки (интерсексуализм) объединяет группу врожденных, различных по этиологии и патогенезу заболеваний репродуктивной системы, при которых имеется несоответствие одного или нескольких компонентов, определяющих пол. Интерсексуализм может быть диагностирован в любом возрасте, но чаще всего при рождении или в периоде полового созревания.

Актуальность проблемы: Главный признак нарушений половой дифференцировки -- наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.

Формирование пола

Пол человека определяется совокупностью признаков и включает:

Генетический пол (генотип), формирующийся при образовании зиготы и зависящий от хромосомной конституции сперматозоида (X или Y).

Гонадный пол, определяющийся группой детерминирующих факторов, и формирующийся около 7 недели внутриутробного развития у эмбриона мужского пола и на 8-9 неделе у эмбриона женского пола.

Гормональный пол, зависящий от типа гонады и спектра гормонов, которые она продуцирует.

Соматический (фенотипический) пол, формирующийся под влиянием половых гормонов к 20 неделе гестации и определяемый у новорожденных по строению наружных гениталий, а начиная с пубертатного периода, и по особенностям вторичных половых признаков.

Психический пол (пол самосознания), дифференцирующийся внутриутробно под действием половых гормонов на высшие и подкорковые центры ЦНС и окончательно формирующийся к 2-3-летнему возрасту.

Паспортный пол, определяющийся по соматическому полу - виду наружных гениталий после рождения.

Социальный пол, определяет поло-ролевое поведение и окончательно формируется в пубертатном возрасте.

Дифференцировка гонад и половых органов

Гонады у человека образуются на вентромедиальной поверхности мезонефроса (первичной почки) и становятся различимы на 3-4 неделе внутриутробного развития. Первичные половые клетки, которые обнаруживают у зародыша на 14-15 день внутриутробного развития, на 4-5 неделе мигрируют в зачатки гонад. До 7 недели гонады у плодов женского и мужского пола имеют индифферентное строение и состоят из предшественников 4 клеточных линий: поддерживающих, стероидпродуцирующих, клеток соединительной ткани и половых.

Если генетический пол плода мужской (кариотип 46,XY), то под воздействием сигнала, закодированного на коротком плече Y хромосомы (ген SRY), на 7 неделе гестации начинается дифференцировка гонады по мужскому типу, первым признаком которой является превращение поддерживающих клеток в клетки Сертоли и формирование канальцев. На 7 неделе клетки Сертоли начинают вырабатывать антимюллеров гормон (АМГ). На 8-9 неделях из стероидпродуцирующих клеток дифференцируются клетки Лейдига, с этого же времени начинается секреция ими тестостерона. На 14-18 неделях клетки Лейдига распространяются по межканальцевым промежуткам и уровень тестостерона в сыворотке плода достигает уровня взрослого мужчины.

Дифференцировка женской гонады у эмбрионов с кариотипом 46,ХХ начинается на 8-9 неделе внутриутробного развития, и первым признаком является вступление половых клеток в профазу мейоза. На 9-13 неделях внутриутробного развития часть оогоний прекращают митотическое деление и превращаются в первичные ооциты. С 11-16 недели гестации клетки гранулезы, формирующиеся из линии поддерживающих клеток, окружают ооциты и образуют первичные (примордиальные) фолликулы. Считается, что во внутриутробном периоде женские гонады не продуцируют гормоны и развитие женской репродуктивной системы идет в отсутствие каких либо гормональных воздействий по так называемому нейтральному или индифферентному пути.

Внутренние гениталии у плодов женского и мужского пола развиваются из двух пар половых протоков мюллеровых и вольфовых. Вольфовы (мезонефральные) протоки развиваются как экскреторные протоки мезонефроса. На 5-6 неделе гестации от вольфовых протоков отшнуровываются мюллеровы (парамезонефральные) протоки. Вольфовы протоки открываются в урогенитальный синус двумя отверстиями. Мюллеровы сливаются в непарный канал, который открывается между отверстиями вольфовых протоков. До 8 недели внутриутробного развития строение внутренних гениталий у плодов мужского и женского пола не различается.

У плода мужского пола под воздействием АМГ, имеющего местное действие, мюллеровы протоки, сохраняющие чувствительность к АМГ только до 8 недели включительно, почти исчезают к 9 неделе гестации. У плода женского пола в отсутствие АМГ мюллеровы протоки персистируют и дают начало маточным трубам, матке и верхней трети влагалища.

Для развития вольфовых протоков необходимо воздействие тестостерона, причем важна его высокая локальная концентрация. У плодов мужского пола вольфовы протоки дают начало придатку семенника, семевыносящему и семеизвергающему протокам, семенным пузырькам, которые развиваются к 14 неделе гестации. При отсутствии тестостерона вольфовы протоки подвергаются регрессу после 10 недели развития, что и происходит при развитии по женскому типу.

Наружные гениталии развиваются из индифферентной закладки: полового бугорка, половых складок, половых валиков и урогенитального синуса. Для дифференцировки наружных гениталий по мужскому типу необходимо присутствие в тканях мишенях фермента - 5--редуктазы, которая превращает тестостерон в его более активную форму - 5--дигидротестостерон (ДТС). У плодов мужского пола после 10 недели гестации из полового бугорка развивается половой член, из половых складок проксимальная часть уретры, из половых валиков - мошонка, из материала урогенитального синуса - предстательная железа и куперовы (бульбоуретральные) железы. Основные этапы, вплоть до образования пенильной уретры, завершаются к 14-16 неделям внутриутробного развития. В отсутствие 5--редуктазы, также как и в отсутствие тестостерона, формирование наружных гениталий происходит по нейтральному женскому типу. Дифференцировка наружных гениталий по женскому типу происходит без влияния каких либо гормонов и основные ее этапы приходятся на период от 17 до 20 недели гестации. Из полового бугорка развивается клитор, из половых складок малые половые губы из половых валиков большие половые губы, из урогенитального синуса нижние 2/3 влагалища.

После 20 недели внутриутробного развития у плода мужского пола происходит миграция яичек в мошонку, формирование паховых каналов и у плодов обоих полов - рост и окончательное формирование внутренних и наружных гениталий.

Выделяют нарушения половой дифференцировки без гермафродитизма и нарушение половой дифференцировки с гермафродитизмом.

Этиология

Нарушения половой дифференцировки без гермафродитизма могут возникнуть:

1. на стадии формирования индифферентных гонад. Известны несколько генов, локализованных в аутосомах, принимающих участие в морфогенезе не только гонад, но и других органов (11p13, 17q25, 9q33), мутации в которых могут приводить к отсутствию зачатка гонады или образованию streak-гонады, часто в сочетании с пороками почек, надпочечников, костной ткани.

2. на этапе детерминации пола

3. на ранних этапах дифференцировки гонады в яичник до образования фолликулов при моносомии по Х-хромосоме (синдром Шерешевского-Тернера), делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы. При указанных нарушениях формируются streak-гонады, а внутренние и наружные половые органы развиваются по нейтральному женскому типу. В пубертатном возрасте половое созревание отсутствует.

Нарушения на более поздних стадиях дифференцировки гонад, а также в период развития внутренних и наружных гениталий чаще приводят к формированию ложного мужского, ложного женского или истинного гермафродитизма.

Нарушение половой дифференцировки с гермафродитизмом у лиц с генетическим мужским полом развивается в результате нарушения морфогенеза тестикул, генетически детерминированных дефектах биосинтеза или метаболизма тестостерона, а также чувствительности тканей к нему ( ложный мужской гермафродитизм).

Причиной ложного женского гермафродитизма у лиц с нормальным женским кариотипом является повышение уровня андрогенов в тканях плода на стадии формирования наружных половых органов в результате врожденной гиперплазии коры надпочечников (адреногенитальный синдром), эндогенной или экзогенной гиперандрогении у матери (андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников, яичников, плохо компенсированный адреногенитальный синдром у женщины или прием ею андрогенов).

Причины истинного гермафродитизма окончательно не выяснены. Возможно у этих больных имеется тканевой мозаицизм по половым хромосомам, хотя при исследовании кариотипа в лимфоцитах периферической крови эти нарушения обнаруживаются только у 1/5 больных.

Классификация основных форм нарушений половой дифференцировки у детей

Нарушении половой дифференцировки с гермафродитизмом

Гермафродитизм или двуполость, является вариантом интерсексуализма, при котором имеется неопределенное или интерсексуальное строение наружных гениталий, затрудняющее определение половой принадлежности.

Гермафродитизм чаще всего выявляют при рождении.

Дифференцировка мужской гонады определяется генетическим полом и зависит от взаимодействия продуктов ряда генов, отвечающих за детерминацию и дифференцировку пола. При нарушении этого процесса дифференцировка гонады по мужскому типу либо не происходит, либо происходит только в небольшой части клеток гонады, либо гонады дифференцируются, а затем начинается их регрессия. В первом случае гонада замещается соединительной тканью, во втором случае при гистологическом исследовании в соединительно-тканном тяже находят признаки дифференцировки гонады по мужскому типу, в третьем - яички рудиментарные или отсутствуют.

Дифференцировка внутренних и наружных гениталий по мужскому типу является гормонально зависимым, а, следовательно, наиболее легко уязвимым процессом. При нарушении регуляции, синтеза, секреции, метаболизма мужских половых гормонов (Т и АМГ и ДТС), изменении чувствительности органов-мишеней к ним, экзогенном введении препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом, развиваются различные аномалии строения гениталий. Строение внутренних и наружных гениталий в зависимости от степени нарушения варьирует от почти нормального женского до почти нормального мужского. Наиболее частым вариантом является интерсексуальное (неопределенное, бисексуальное, гермафродитное) строение гениталий.

Дифференцировка гонад по женскому типу происходит при отсутствии в геноме материала Y хромосомы, несущего детерминирующий мужской пол ген SRY, и наличии двух Х хромосом. Дифференцировка внутренних и наружных гениталий происходит в отсутствие каких либо гормональных влияний. Эндогенная гиперандрогения или экзогенное введение препаратов имеющих андрогенный эффект приводят к маскулинизации гениталий плода женского пола. Степень вирилизации наружных гениталий зависит от времени воздействия, его продолжительности и интенсивности. Избыток андрогенов до 14 недели гестации вызывает срастание губно-мошоночных складок, после 14 недели только гипертрофию клитора. Вирилизация касается в основном наружных гениталий, так как для дифференцировки внутренних гениталий по мужскому типу необходима высокая локальная концентрация тестостерона.

Редкой формой нарушения половой дифференцировки, обусловленной аномалией генетического пола, является истинный гермафродитизм. При этой форме у одного и того же индивидуума имеются гонады как женского, так и мужского пола, причем в ткани яичников присутствуют фолликулы, а в ткани яичек семенные канальцы. Строение внутренних и наружных гениталий в этом случае зависит от функциональной активности ткани яичка во внутриутробном периоде.

В зависимости от строения гонад выделяют следующие формы гермафродитизма:

Типы гермафродитизма в зависимости от строения гонад

Истинный гермафродитизм

Присутствие у индивида ткани как яичек, так и яичников называется истинным гермафродитизмом.

Клиника. У истинного гермафродита могут быть один яичник и один семенник или смешанная овотестикула и яичник (в более чем 60% наблюдений). Реже бывают двусторонние овотестикулы (более 20%), а самое редкое сочетание -- овотестикула и яичко (10%). При этом обычно в разнополых гонадах или разнополых частях овотестикул имеются гаметы разных полов. Часть истинных гермафродитов формирует гаметы лишь одного пола. Не более половины из них имеют зрелые яйцеклетки, а достаточное для мужской фертильности количество полноценных сперматозоидов образуют лишь отдельные истинные гермафродиты.

Строение наружных половых органов у истинных гермафродитов промежуточное, около 7% имеют наружные гениталии женского типа, в 12% наблюдений присутствует пенис и уретра. Однако в 75% случаев истинные гермафродиты в детстве и юности воспитываются и осознают себя в социально-половом отношении как мужчины.

При истинном гермафродитизме не описано случаев самооплодотворения, поскольку к периоду полового созревания сохраняется формирование зрелых гамет лишь одного типа, почти всегда -- яйцеклеток. В пубертатный период иногда происходит смешанная вирилизация- феминизация. Чаще преобладает влияние эстрогенов. До 80 % истинных гермафродитов имеют гинекомастию, почти 50 % менструируют (при наличии уретры и гипоспадии -- в форме периодической гематурии).

Прогноз. Истинные гермафродиты могут иметь детей. Зафиксировано много случаев беременности и успешных родов у истинных гермафродитов, ведущих половую жизнь как женщины, при условии удаления остатков тестикул и коррекции наружных гениталий. Отдельные истинные гермафродиты, ведущие половую жизнь, как мужчины, также являются фертильными. Истинные гермафродиты имеют нормальный интеллект и физическое развитие, но рост их часто -- ниже среднего. Продукция гонадотропинов не понижена, а часто -- увеличена. Истинный гермафродитизм предрасполагает к возникновению злокачественных опухолей из половых клеток -- гонадобластом, которые поражают овотестикулу или яичко в 3% случаев.

Ложный гермафродитизм (синоним -- псевдогермафродитизм) -- синдром, при котором наличествуют гонады одного пола и половая принадлежность имеющихся гонад соответствует кариотипу (46ХУ -- при мужском и 46ХХ -- при женском псевдогермафродитизме). Однако формирование других половых органов и вторичных половых признаков характеризуется при данном синдроме интерсексуальностью.

Мужской псевдогермафродитизм -- результат разнообразных нарушений в эмбриогенезе гонад, продукции, метаболизме и рецепции андрогенов. Он характеризуется наличием парных семенников и неполной маскулинизацией (могут быть гипоспадия, микрофаллия, плохо развитая мошонка).

Женский псевдогермафродитизм -- наиболее часто является результатом появления эндогенных или экзогенных андрогенов в критический период от 8-й до 12-й недель киематогенеза, когда плод с кариотипом 46ХХ чувствителен к их морфогенетическому влиянию. У больных имеются яичники, но фенотип, как правило, мужской. Это вызывается врождённой гиперплазией коры надпочечников, адренобластомой во время беременности у матери или приемом матерью андрогенов в первом триместре беременности.

Псевдогермафродитизм распространен намного шире, чем гермафродитизм истинный. Так как перемена психолого-поведенческих половых стереотипов у детей после 2 лет происходит с трудом, важной задачей является диагностика истинного пола и выбор желаемого пола с коррекцией проявлений псевдогермафродитизма по возможности в раннем детском, а не в подростковом возрасте.

Мужской псевдогермафродитизм

Основные причины мужского псевдогермафродитизма сводятся к трём группам:

* нарушению дифференцировки и развития тестикул;

* дисфункции тестикул;

* нарушению рецепции андрогенов.

Нарушение дифференцировки и развития яичек может быть результатом различных аномалий Y-хромосомы. Полная делеция этой хромосомы во всех или в части клеток ведёт к кариотипу ХО или XO/XY. Возможна также делеция короткого плеча этой хромосомы при сохранении самой Y-хромосомы -кариотип XY(p-) или XY/ XY(p) -- при мозаицизме. Если мутация носит ограниченный характер и затрагивает изолированно гены, контролирующие ключевые этапы в тестикулогенезе, то кариотип может быть XY, без хромосомных аномалий.

Клинически это проявляется в виде нескольких форм врождённой дисгенезии гонад--нарушения, при котором страдает дифференцировка как гормонообразующей, так и семяобразующей части тестикул. При «чистой» дисгенезии гонад -- кариотип 46XY, но фенотипический пол -- женский, с первичной аменореей, высоким ростом, евнухоидными чертами телосложения и безволосыми подмышками и лобком. Яички незакладываются вообще, производные вольфова протока регрессируют, а мюллерова--сохраняются. Реже бывают рудиментарные остатки тестикулярной ткани, дающие минимальные признаки маскулинизации. Механизм нарушения основан на отсутствии эмбрионального фактора дифференцировки тестикул или его рецептора. Мужской антиген присутствует в части случаев и не выявляется у некоторых больных. Описаны семейные родословные с наследованием по Х-сцепленному рецессивному и аутосомно-доминантному типам. Почти треть пациентов страдает от гонадобластом и дисгермином рудиментарных гонад. Смешанная дисгенезия гонад отличается мозаичным кариотипом 45XO/46XY, а также присутствием яичка с одной стороны и атрофичной гонады--с другой. Фенотип больных наиболее часто--женский, напоминающий синдром Шерешевского-Тернера, иногда -- классически яркий, нередко--неполный. Могут быть и мозаичные случаи с промежуточным строением гениталий, и даже мужской фенотип. На стороне яичка имеется семявыносящий проток, в то же время есть матка и часто -- фаллопиевы трубы. Тестикула выделяет андрогены и обусловливает пубертатную маскулинизацию, но в ней утолщены стенки семенных канальцев, и образуется мало сперматозоидов, вследствие чего больные бесплодны. Мозаицизм объясняется потерей Y-хромосомы из-за ее анафазной задержки или нерасхождения при митозе. Атрофия одной гонады может зависеть от преобладания в ней клеток с кариотипом 45X0. Хотя сохранённая тестикула в постнатальном периоде выделяет андрогены, очевидно, что в критический период маскулинизации наружных гениталий ее функция была недостаточна, поскольку они не маскулинизировались. Задержка ингибирующего влияния продуктов тестикулы между 8-й и 14-й неделями развития вызывает персистирование производных мюллерова протока. Варьирование фенотипа может зависеть от преобладания линий ХО или XY-клеток в сохранной гонаде в критический период. Агонадизм -- вариант дисгенезии гонад при кариотипе 46XY и полном отсутствии как гонад, так и производных обоих протоков -- вольфова и мюллерова. При этом регрессия зародышевого яичка происходит после выделения антимюллерова пептида, но до начала продукции фетальных андрогенов. В результате мюллеров проток исчезает, а вольфов -- не дифференцируется в мужские гениталии и также регрессирует. В классическом варианте внутренних половых органов нет совсем, а наружные--женского типа. В зависимости от точного момента регрессии тестикулы возможна фенотипическая вариация. Этиология синдрома неизвестна, точно определено отсутствие хромосомных аберраций.

Иногда нарушение дифференцировки гонад при мужском псевдогермафродитизме бывает частичным и касается лишь клеток Лейдига, синтезирующих андрогены, а семенные канальцы развиваются нормально. Фенотип больных женский, иногда--с расщепленной недоразвитой мошонкой. Мюллеровых производных нет, а из вольфовых имеются семявыносящий проток и придаток яичка. У взрослых семенные канальцы нормальны, но сперматогенез понижен. Клеток Лейдига почти совсем нет. Уровень андрогенов соответствует нормальному женскому. Они имеют адренокортикальное происхождение. Уровень ЛГ сильно повышен, но ни ЛГ, ни хорионический гонадотропин не дают прироста содержания андрогенов в крови. Уровень ФСГ нормален. Очевидно имеет место отсутствие или торможение развития клеток-предшественников лейдиговских. Вероятнее всего, это связано с дефектом рецепторов ЛГ/хорионического гонадотропина на этих клетках. Видимо, присутствующие у больных вольфовы структуры требуют для дифференцировки очень незначительного количества андрогенов. В то же время мюллеровы структуры регрессируют, так как антимюллеров ингибирующий полипептид-- продукт клеток Сертоли, а не клеток Лейдига. Во многих случаях мужского псевдогермафродитизма дифференцированные тестикулы перестают функционировать, что и вызывает нарушение полового развития. Это может быть проявлением недостаточности антимюллерова ингибирующего фактора. Чаще всего клинически пациент выглядит как мужчина с парными семенниками, полной дифференцировкой вольфовых производных и маскулинизацией наружных половых органов. В юношеские годы происходит пубертат по мужскому типу. Однако имеется односторонний крипторхизм, а на противоположной стороне--паховая грыжа с семенником и мюллеровыми структурами в грыжевом мешке (матка и фаллопиевы трубы). От 5 до 13 % пациентов имеют опухоли яичка. Описаны семейные случаи с различными типами наследования. Считается, что нарушения как синтеза, так и секреции, структуры, рецепции и, наконец, своевременности выделения антимюллерова фактора могут обусловливать данную аномалию. Значительно чаще дисфункциональный мужской псевдогермафродитизм является результатом различных нарушений продукции андрогенов тестикулами и адренокортикоцитами. Это--невирилизующие формы адреногенитального синдрома (врожденной гиперплазии коры надпочечиков) у мальчиков. Девочки при этих энзимопатиях рождаются нормальными, лишь при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы бывает в последующем незначительный вирилизм. Все нарушения аутосомно-рецессивны, многие затрагивают и продукцию неполовых стероидов в коре надпочечников. У пациентов с мужским хромосомным полом тестикулы нормально дифференцируются, и мюллеровы производные регрессируют, но наружные половые органы из-за фетальной недостаточности тестостерона сформированы по женскому типу, в виде урогенитального синуса или (при дефиците 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) -- промежуточны.

Третья принципиально возможная форма мужского псевдогермафродитизма связана с полной или частичной нечувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Самая важная ее разновидность--полная андрогенорезистентность или синдром Морриса (тестикулярная феминизация). При данном нарушении мужской хромосомный пол (46XY), нормально дифференцируются семенники, находящиеся в пахах, а мюллеровы производные отсутствуют. Несмотря на нормальный мужской или повышенный уровень тестостерона, вольфовы производные не развиваются, а наружные гениталии -- женские. Уровень ЛГ повышен, ФСГ--нормален или повышен. Уровень эстрогенов -- на нижней границе женской нормы. Эстрогены имеют тестикулярное происхождение. Синдром связан с женской психофизиологической ориентацией. Больные осознают себя женщинами и воспитаны как девочки. При половом созревании у них появляется женский бюст. Синдром наследуется либо с Х-хромосомой, либо аутосомно-доминантно и ограничен полом. Патогенез связан с отсутствием цитоплазматического рецептора дигидротестостерона, либо с пострецепторным и ядерным дефектом ответа на дигидротестостерон. До половой зрелости яички нормальны. После полового созревания клетки Лейдига гипертрофированы, но сперматогенез угнетён. Частичная форма резистентности к андрогенам -- синдром Рейфенштейна -- отличается меньшей степенью пубертатной феминизации и более маскулинизированным фенотипом.

Как известно, во многих периферических тканях-- печени, сальных железах, волосяных фолликулах и коже наружных половых органов -- действует фермент 5-а-редуктаза, превращающая тестостерон в более активный 5-а-дигидротестостерон. Этот НАДФ-зависимый фермент также способен восстанавливать двойную связь в 4-5 положении в С-21 стероидах. При наследственной аутосомно-рецессивной аномалии данного энзима развивается нарушение мужской половой дифференцировки, ограниченное наружными гениталиями, некоторыми вторичными половыми признаками и простатой. Производные вольфова протока, развитие которых зависит от тестостерона, оформляются нормально. Мюллеров проток, в основном, инволюцирует в срок. Однако предстательная железа недоразвита, оволосение лица и тела недостаточное, мужская линия роста волос на лбу и висках не оформляется, и акне в пубертатный период не характерны. Имеется гипоспадия с открытием уретры в промежности. Может быть урогенитальный синус с отдельным отверстием вагины или слепая рудиментарная вагина. В детстве часто бывает крипторхизм, но в пубертате яички нисходят в мошонку, которая растет и пигментируется. Пенис увеличивается, а гортань претерпевает маскулинизацию. Упомянутые особенности зависят от сохранения тестостерон-зависимых и выпадения дигидротестостерон-зависимых вторичных половых признаков. Хотя оба андрогена имеют идентичный цитозольный рецептор, очевидно, его аффинитет к дигидротестостерону в ряде структур выше, или связывание рецептора с хроматином более выражено при наличии на рецепторе восстановленного андрогена. Уровень ЛГ увеличен, клетки Лейдига гиперплазированы, уровень ФСГ несколько повышен, что может быть результатом нарушения сперматогенеза при крипторхизме. Известно, что для эффективного созревания сперматозоидов существенны температурные условия (завершающие этапы процеса нарушаются при температуре выше 34°С). В мошонке температура ниже, чем в брюшной полости и паховом канале. Именно этим объясняют снижение сперматогенеза при крипторхизме, в том числе и в случае данной 5-ос-редуктазной формы мужского псевдогермафродитизма.

Женский псевдогермафродитизм

Для развития этого синдрома необходим внутриутробный избыток андрогенов при наличии у плода кариотипа 46ХХ. Избыток андрогенов может создаваться как самим плодом, так и возникать в материнском организме. Первая ситуация развивается при вирилизующих формах врожденной гиперплазии коры надпочечников у девочек. Вторая бывает либо результатом секреторной деятельности материнских опухолей -- андростером разной локализации, либо провоцируется ятрогенно (экзогенно). Вирилизующие формы врожденной адренокортикальной гиперплазии: мальчики с этими синдромами (кроме недостаточности 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы) имеют при рождении нормальный половой фенотип; у девочек выраженная вирилизация наступает при дефицитах 21 -гидроксилазы и 11 -в-гидроксилазы. Слабовирилизующим действием обладает и дефект 3-в-гидроксистероиддегидрогеназы, описанный выше в разделе о мужском псевдогермафродитизме. Дефицит 21 -гидроксилазы, ген которой находится в хромосоме 6, сцеплен с гаплотипом ГКГС Bw47. Болезнь наиболее часто встречается у эскимосов Аляски. Из-за дефицита кортизола синдромы сопровождаются избытком АКТГ, нехваткой алъдостерона и кортикостерона. Это вызывает сольтеряющий синдром. При дефекте 11-в-гидроксилазы, в связи с наличием гипердезоксикортикостеронемии, больные развивают артериальную гипертензию.

Для всех синдромов этой группы характерны промежуточный тип наружных половых органов при рождении и последующая постнатальная вирилизация. Сильнее всего это выражено при наиболее часто регистрируемом 21 -гидроксилазном дефиците. Так как генотип женский, и тестикулярной ткани нет, не вырабатывается антимюллеров пептид, и мюллеровы структуры развиваются (имеются фаллопиевы трубы и матка). Андрогенов вырабатывается достаточно, чтобы маскулинизировать наружные гениталии и вызвать вирилизацию вторичных половых признаков, но недостаточно, чтобы индуцировать развитие вольфовых производных. Больные обоего пола в детстве растут быстро, но ранняя оссификация метаэпифизарных хрящей делает их в конечном итоге относительно невысокими. У мальчиков гиперпродукция андрогенов подавляет генез гонадотропинов, поэтому при наличии ярких внешних признаков возмужалости, а также эрекции и нормального либидо сперматогенез в тестикулах малоэффективен, и могут быть азооспермия и малые по размеру яички. Материнский организм вирилизует плод, обладающий кариотипом 46ХХ, если имеются гормонально-активные андростеромы коры надпочечников, адренобластомы или лютеомы яичников, а также при наличии у матери вирилизующей формы врождённой гиперплазии коры надпочечников. Во всех случаях роль защитного барьера может играть плацента, способная ароматизировать значительные количества андрогенов в эстрогены. Назначение тестостерона и других андрогенов беременным может вызвать вирилизацию плода женского пола, но такие случаи весьма редки. Часто назначаемые при беременности с целью её сохранения прогестины, по некоторым данным, могут преобразовываться в слабые андрогены, но их этиологическая роль в развитии женского псевдогермафродитизма не доказана.

Вместе с тем убедительно показано, что прогестерон, назначенный при беременности, нарушает развитие тимуса у зародышей обоего пола. Диэтилстильбэстрол при назначении беременным вызывает блокаду 3-{3-гидроксистероиддегидрогеназы и парадоксально усиливает влияние андрогенов на плод, хотя сам является эстрогеном. Экзогенные андрогены не способны вызвать дифференцировку вольфовых производных у женского плода. Их маскулинизирующий эффект отражается только на строении наружных гениталий. При агенезии мюллеровых структур на почве аутосомно-доминантных мутаций развивается полное отсутствие (или гипоплазия) вагины и гипоплазия (отсутствие) матки. Могут быть эктопии и дисгенезии почек и аномалии строения шейного отдела позвоночника по типу синдрома Клиппелъ-Фейля. Это состояние сочетается с нормальным женским кариотипом и функциональными яичниками и известно как синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера. При хирургической коррекции и восстановлении влагалища у пациенток с нерезко выраженной гипоплазией матки возможна даже беременность.

половой дифференцировка гермафродитизм врожденный

Некоторые формы гермафродитизма, ассоциированные с врожденными пороками развития

Дифференциальный диагноз

Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.

А. Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.

1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом, так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1--0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100--150 мг/м²/сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м²/сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.

2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.

3. Одновременно проводят УЗИ почек, так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.

4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).

5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз -- вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы -- повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.

6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом. Эти пробы позволяют:

а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).