Формы иммунного ответа организма на опухоль. Иммунодиагностика и иммунотерапия опухолей

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГОУ ВПО МГАВМиБ им. К.И. Скрябина

Реферат

По иммунологии

На тему: «Формы иммунного ответа организма на опухоль. Иммунодиагностика и иммунотерапия опухолей»

Москва 2010 год.

Содержание

Введение

Иммунный ответ организма на опухоль

Иммунодиагностика опухолей

Иммунотерапия опухолей

Использованная литература

Введение

Опухоль (новообразование, бластома, неоплазма) -- патологическое разрастание, характеризующееся автономностью и способностью к неограниченному росту.

Различают доброкачественные опухоли, которые растут медленно, не прорастая в ткани, и злокачественные, отличающиеся инфильтративным ростом, прорастанием в окружающие ткани и склонностью к метастазированию. Доброкачественные опухоли могут превращаться в злокачественные (процесс Малигнизации).

Индуцирование трансформации нормальных клеток в опухолевые возможно путем внедрения в клетку вируса, воздействия на клетку химических факторов (канцерогенов), ионизирующего и ультрафиолетового излучений, в результате которых происходят нарушения в геноме, заключающиеся в превращении протоонкогенов в клеточные онкогены.

Онкогенами называют гены вирусов, способные превращать нормальную клетку в опухолевую, протоонкогенами -- нормальные гены клеток, активация которых может вызывать неопластическую трансформацию, а клеточными онкогенами -- активированные протоонкогены. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены являются ключевыми вариантами повреждения генома клетки при ее злокачественной трансформации.

Протоонкогены чувствительны к факторам роста и контролируют клеточную пролиферацию. Регуляция клеточного роста в нормальных клетках происходит при участии супрессорных генов, т. е. антионкогенов, осуществляющих негативный контроль путем ингибирования пролиферации определенных клеток-мишеней продуктами антионкогенов. Потеря супрессорных генов -- важный момент в развитии различных опухолей. Активация протоонкогенов возможна путем точечных мутаций, внедрением рядом с протоонкогеном мобильного (подвижного) диспергированного гена с активным промотором или сходного с ним ДНК-содержащего провируса, а также путем дерепрессии неактивного протоонкогена различными канцерогенами. Процесс канцерогенеза приводит к продуцированию повышенного количества ферментов гидролаз (пептидгидролаз, гликозидаз и др.), разрушающих составные части мембраны, прилегающих тканей и эндотелия капилляров с образованием в них прохода для клеток. Через эти проходы трансформированные клетки проникают в кровеносные и лимфатические сосуды и в ближайшие лимфатические узлы, где задерживаются и могут начать пролиферировать.

Иммунный ответ организма на опухоль

Идея о том, что опухоли могут вызывать иммунный ответ, была высказана уже очень давно. Еще в начале века Пауль Эрлих предположил, что у человека с высокой частотой возникают "аномальные зачатки" - опухоли, которые неизбежно разовьются в смертельные, если их не будет устранять иммунная система. Согласно этому, опухоль стали рассматривать как структуру, сходную с тканевым трансплантатом и распознаваемую иммунной системой. В развитие этих представлений были начаты эксперименты по стимуляции иммунной системы для отторжения опухолей. Редкие случаи спонтанной регрессии опухолей или их исчезновения после обработки бактериальными вакцинами считались свидетельством эффективного иммунного ответа.

Ранние исследования по изучению противоопухолевого иммунитета показали, что пересаженные опухоли обычно регрессируют. Этот эффект был истолкован как следствие развития иммунного ответа. Однако позднее такой вывод признали несостоятельным, так как было установлено, что регрессия опухолей происходила в них просто по причине генетических различий между организмом-хозяином и опухолевой тканью. И только в послевоенные годы, благодаря выведению генетически однородных, инбредных линий грызунов появилась возможность изучать противоопухолевый иммунный ответ у животных как таковой. Идею Эрлиха об иммунном ответе на "аномальные зачатки" развил далее Бернет в 1970-1971 г, создавший на ее основе теорию иммунологического надзора. В соответствии с этой теорией происходит отторжение опухолевых клеток при участии ответственных за иммунологический надзор Т-лимфоцитов. Антитела и антителообразующие клетки, по Бернету, в противоопухолевом иммунитете не участвуют. Вторая концепция -- «иммуностимуляция» опухолевого роста (Прен, 1970, 1972) -- предусматривает усиление роста опухоли за счет стимулирующего действия слабых иммунных реакций. Обе концепции не учитывают наличие в организме факторов естественной резистентности и возможности их участия в противоопухолевой защите.

Современные концепции взаимодействия опухоли и организма исходят из имеющихся фактов об участии в противоопухолевой защите как факторов естественной резистентности, так и лимфоидной системы иммунитета (Г. И.Дейчман, 1979; Р.М.Хаитов и др., 1995). Считается, что нормальные животные естественно резистентны к прививке малых количеств опухолевых клеток -- при введении от 1 до 1000 опухолевых клеток рост опухолей подавляется при участии макрофагов, гранулоцитов и естественных киллеров.

Макрофаги и гранулоциты обладают способностью не только фагоцитировать, но и убивать чужеродные клетки, в том числе и опухолевые. Для осуществления цитотоксичности, фагоцитирующие клетки должны быть активированы цитокинами, хотя имеются сообщения о наличии у них спонтанной цитотоксичности. Макрофаги выделяют фактор некроза опухоли (ФНО), который разрушает некоторые опухоли in vivo, действуя в синергизме с интерфероном. ИФ-гамма активирует макрофаги и NK-клетки. Некоторые опухолевые клетки могут активировать комплемент по альтернативному пути. NК-клетки относятся к системе естественной резистентности: они способны распознавать клетки-мишени без участия Т-клеток и без предварительной сенсибилизации. Именно им отводится доминирующая роль в системе естественной цитотоксичности.

Система естественной резистентности распознает иммунологически неспецифичные и отторгает очень малые, даже единичные количества опухолевых клеток; при этом антигенность (наличие специфического трансплантационного опухолевого антигена) несущественна.

Организм дает и специфический иммунный ответ на опухолевые антигены. В первую очередь мобилизуются Т-лимфоциты, которых для уничтожения раковых клеток требуется во много раз больше, чем макрофагов: для уничтожения одной раковой клетки требуется не менее 200--400 Т-лимфоцитов, а макрофагов -- один на одну клетку. Кроме того, иммунный ответ наступает лишь после введения в организм большого количества опухолевых клеток -- более 1000, и система специфического иммунитета зависима от системы естественной резистентности, подавление которой является одним из условий успешного перевивания опухолевых клеток.

Однако даже наличие неспецифической и специфической систем резистентности не всегда может защитить организм от развития опухолей. В большинстве случаев более 99,9 % опухолевых клеток, проникших в циркуляторное русло, разрушается ЕК-клетками и макрофагами. Наиболее же резистентные, даже единичные опухолевые клетки, продуцируя простагландин Е и другие факторы, подавляют неспецифическую защиту, повышают свою устойчивость к пероксидам водорода и другим агентам, проникают из сосудов в тропные ткани, где образуют метастазы.

Специфический иммунный ответ является второй линией защиты и недолго сохраняет свою активность в отношении опухолей, индуцируемых вирусом или химическими канцерогенами. Спонтанные опухоли слабоантигенны и легко преодолевают этот барьер.

Иммунная система реагирует на опухоль появлением антител, накоплением Т-киллеров, сенсибилизацией Т-лимфоцитов против опухолевых клеток. Опыты на инбредных мышах показывают, что для защиты от химических канцерогенов антительный ответ более эффективен, чем действие активированных макрофагов. Роль антител в противоопухолевом иммунитете «двулика»: в одних экспериментах проявляется их защитное действие (антитела + макрофаги + К-клетки + комплемент), в других -- содействуют прогрессивному росту опухоли. Концепция блокирующих антител предусматривает антагонизм гуморальной и клеточной форм иммунного ответа. Если лимфоциты, распознав антигенную детерминанту опухолевых клеток, убивают эти клетки, то циркулирующие в крови антитела, соединяясь с этими же детерминантами, экранируют опухолевые клетки от цитотоксического действия Т-клеток и, кроме того, блокируют (в комплексе с антигеном) рецепторы лимфоцитов.

Опухоли вызывают системное действие на организм. В период интенсивного роста опухоли обрываются обратные связи, регулирующие деятельность центральных и периферических эндокринных желез. Развивающаяся гипогликемия, недостаток предшественников нуклеиновых кислот, белков и других метаболитов из-за успешной конкуренции с ними развивающейся опухоли через ЦНС, гипоталамус, гипофиз и надпочечники вызывают в организме хроническое стрессорное состояние. Литическое действие на тимус кортикостероидов, уровень которых у больных со злокачественными опухолями постоянно повышен, а также активация Т-супрессоров вызывают общую и местную иммунодепрессию, которая усиливается продуцируемыми злокачественной опухолью факторами, подавляющими естественную резистентность.

Главное в предупреждении возникновения злокачественных опухолей -- нормальное функционирование обеих систем резистентности (естественной и специфической -- лимфоидной), которые в здоровом организме дополняют друг друга.

Таким образом, согласно общепризнанной концепции иммунологического надзора, противоопухолевый иммунный ответ формируется на ранней стадии развития опухоли при участии неспецифических и специфических факторов резистентности и обеспечивает уничтожение опухоли чаще до того, как она дает клинические проявления. Эта концепция основывается на наблюдениях, свидетельствующих о том, что опухоли чаще развиваются при иммунодефицитных состояниях и особенно часто у новорожденных и в старости. Кроме того, в некоторых случаях инфильтрация опухоли лимфоцитами является благоприятным признаком -- возможна даже спонтанная регрессия опухолей.

При всех видах иммунодефицитов наиболее всего повышается вероятность развития опухолей лимфоидной системы (лимфом). В развитии многих из них играет роль вирус Эпштейна -- Барра, относящийся к вирусам группы герпеса. Данный вирус может сохраняться в организме на протяжении всей жизни с сильным цитотоксическим Т-клеточным ответом, который ограничивает размножение вируса и тем самым предотвращает его онкогенное действие (специфический иммунологический надзор по отношению к данному вирусу).

Риск возникновения многих других, не связанных с вирусами опухолевых заболеваний при иммунодефицитах или не повышается, или повышается, но незначительно. При этом не отрицается возможность развития иммунного ответа на большинство опухолей. Следовательно, согласно данной точке зрения иммунный ответ предотвращает распространение потенциально онкогенных вирусов, а в отношении опухолей невирусного происхождения иммунный ответ, по-видимому, поздний и неэффективный.

Иммунодиагностика опухолей

опухоль иммунный лимфоидный патологический

Несмотря на то что для опухолевых клеток известно лишь небольшое число присущих только им маркеров, для диагностики могут быть весьма полезны антитела к опухолеассоциированным антигенам, поскольку они позволяют выявить повышенное количество того или иного антигена или присутствие какого-либо антигена в необычном участке. Поэтому используемые для диагностики антигены необязательно должны быть опухолеспецифическими.

In vivo для выявления опухолей используют радиоактивно меченные антитела к опухолеассоциированным антигенам, однако этот метод часто менее чувствительней, чем современные методы компьютерной томографии или ядерного магнитного резонанса. Кроме того, иммуносцинтиграфия имеет те недостатки, что используемые антитела необходимо заново метить при исследовании каждого больного и для определения различных типов опухолей оптимальны различные антитела. Чувствительность иммуносцинтиграфии в будущем может быть повышена за счет получения рекомбинантных фрагментов высокоаффинных антител.

In vitro с помощью антител можно определять клеточное происхождение недифференцированных опухолей и выявлять микрометастазы в костном мозге, спинномозговой жидкости, лимфоидных органах и т.д. Разработаны также методы иммунологического анализа для выявления нескольких опухолеассоциированных антигенов в сыворотке крови. К таким антигенам относятся, например, раково-эмбриональный антиген и б-фетопротеин. Повышенный уровень указанных антигенов может быть полезным диагностическим признаком, однако АФП и РЭА не ассоциированы только с каким-либо одним типом опухолей и поэтому их определение важно главным образом для контроля эффективности лечения.

Иммунотерапия опухолей

В настоящее время значение иммунотерапии не велико.

Иммунотерапия имеет долгую историю, однако лишь в редких случаях этот метод применим как основной. Иммунолечение может быть активным или пассивным, специфическим или неспецифическим и даже комбинированным.

Активная иммунотерапия остается пока большей частью на стадии экспериментальной разработки.

Специфическая активная иммунизация. В экспериментах на животных оказался до некоторой степени успешным подход, основанный на применении инактивированных опухолевых клеток для иммунизации до прививки опухоли. Намного менее удачными оказались попытки вызвать регрессию развившихся опухолей. Большие усилия были направлены на то, чтобы найти способ повышения иммуногенности опухолевых клеток, однако пока это не дало практического выхода. Новые данные - о презентации Т-клеточных эпитопов молекулами МНС и о зависимости иммунного ответа на стадии индукции от костимулирующих факторов - позволили начать разработку более рациональных подходов.

Путем иммунизации определенными пептидными эпитопами с применением новых адъювантов удалось индуцировать образование цитотоксических Т-лимфоцитов, способных вызывать отторжение экспериментальных опухолей. Для непосредственной иммунизации животных могут быть также использованы полученные методом генетической инженерии фрагменты ДНК, кодирующие опухолевые антигены и костимуляторные молекулы; это позволяет устранить генетические ограничения, мешающие при использовании самих опухолевых клеток для иммунизации. У животных все указанные методы могут обеспечивать защиту при последующей пересадке опухоли, но значительно менее эффективны при лечении развившихся опухолей. Таким образом, лишь немногие данные указывают на то, что специфическая активная иммунизация применима для противоопухолевой терапии.

Использованная литература

«Медицинская микробиология, иммунология и вирусология» А.И. Коротяев, С.А. Бабичев. Санкт-Петербург СпецЛит.

«Основы иммунитета». Абелев Г.И. Соросовский. 1996. N 5.

«Основы иммунологии». Ройт А. М.: Мир, 1991.

«Иммунология». Пол У. Мир, 1987.

«Иммунология». Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришов Д.А. Москва. Колос-пресс 2002 г.

Размещено на Allbest.ru