Средства, регулирующие деятельность сердечнососудистой системы

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Средства, регулирующие деятельность сердечнососудистой системы

сердечный гликозид адреноблокатор эффект

Сердечные гликозиды могут быть получены из других растений:

- из семян африканской многолетней лианы, Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают строфантин (-G или - К соответственно);

- из ландыша майского (Convallaria majalis) получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;

Классификация

- Гликозиды наперстянки: дигитоксин, дигоксин, целанид, лантозид

- Гликозиды строфанта: строфантин К

- Гликозиды горицвета: адонизид, настой травы.

- Гликозиды ландыша майского: коргликон

Фармакокинетика сердечных гликозидов

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот.

Поэтому:

- строфантин практически не всасывается из кишечника;

- дигоксин и целанид всасывается на 30%;

- дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

- полярные сердечные гликозиды вводят только парентерально;

- неполярные сердечные гликозиды назначают внутрь;

- относительно полярные - энтерально и парентерально.

В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).

Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др.) средств.

Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.

Фармакодинамика сердечных гликозидов

Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.
1. Высоко полярные сердечные гликозиды

2. Относительно полярные сердечные гликозиды 3. Неполярные сердечные гликозиды эффекты.

1. Положительные инотропный, заключается в увеличение силы сердечных сокращений.

2. Отрицательный хронотропный, характеризующийся замедлением ритма сердечных сокращений и увеличением диастолы.
3. Отрицательный дромотропный, выражающийся в угнетении проводимости импульса по проводящей системе сердца.

4. Положительный батмотропный, который проявляется при введении больших доз сердечных гликозидов повышением возбудимости гетеротропных центров автоматизма.

Внекардиальные эффекты сердечных гликозидов.

Клиническое применение сердечных гликозидов.

- острая и хроническая сердечная недостаточность;

- нарушения ритма сердца: наджелудочковая тахиаритмия, пароксизмальная тахикардия, мерцания и трепетания предсердий.
В медицинской практике используют 3 метода.

1. Быстрая дигитализация: всю полную дозу действия, вводят в течение 24-36 часов. 2. Умеренно быстрая дигитализация: проводится в течение 3-4 дней
3. Медленная дигитализация: проводится в течение 7-10 дней

Определите по особенностям фармакокинетики сердечные гликозиды А-В (дигоксин, дигитотоксин, строфантин) и завершить заполнение таблицы

Параметры	Растворимость в липидах или в воде	Всасывание в ЖКТ, %	Пути введения	Связь с белком плазмы, %	Начало действия, в мин	Длительность действия, дни	Выраженность в куммуляции
Средства
А	В	90	внутривенно (капельно, струйно).	20-25%.	0,5-2 часа	2-6 часов	0
Б	Л+В	89	внутрь по 0,1-0,2 мг	20	0,5-1 час	5-6 дней	++
В	Л	90	внутривенно	40%	3-10 мин	1-3 сут	+++

2. В настоящее время чаще всего используют химически чистые, выделенные из растений препараты сердечных гликозидов.

Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахаристой части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом.

Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.

Носителем характерного кардиотонического действия сердечных глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).

Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим кардиотоническим действием, от него зависит растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную мембрану, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.

Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.

Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют некоторые соединения, входящие в состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).

При выборе сердечного гликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.

По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых и спиртовых) групп, содержащихся в молекуле агликона.

1. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.

2. Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.

3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

Чем более полярна молекула сердечных гликозидов, тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.

Выведение полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.

Неполярные сердечные гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь всасывается. Поэтому период полувыведения неполярных гликозидов (например, дигитоксина) составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14-21 день. Неполярные гликозиды назначаются перорально, а в случае невозможности их введения per os (рвота), их можно назначить ректально (свечи).

Относительно полярные сердечные гликозиды (дигоксин, изоланид) занимают промежуточную позицию. Поэтому эти препараты можно вводить как per os, так и внутривенно, что и осуществляется на практике.

Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)

Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта:

I. Систолическое действие сердечных гликозидов.

Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования (саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.

Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта: под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами «отдыха» (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью «кальциевого насоса» (кaльций-магниевой - АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

III. Отрицательное дромотропное действие.

Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.

В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos - бег).

Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ - узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно - желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.

IV. Отрицательное батмотропное действие.

В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.

У здорового человека под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т.п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

- прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;

- восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др.);

- происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

- уменьшается объем циркулирующей крови.

В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

Сердечные гликозиды - кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.

Фармакокинетика сердечных гликозидов

Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:

- строфантин практически не всасывается из кишечника;

- дигоксин и целанид всасывается на 30%;

- дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

- полярные сердечные гликозиды вводят только парентерально;

- неполярные сердечные гликозиды назначают внутрь;

- относительно полярные - энтерально и парентерально.

В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).

Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др.) средств.

Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.

Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко - строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.

Длительность эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.

За сутки из организма элиминирует не вся доза сердечного гликозида:

- строфантина и конваллятоксина - 45-60%;

- дигоксина и целанида - 30-33%;

- дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.

Большая часть введенной дозы (различный объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.

Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.

Показания к применению:

1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др.)

2. При хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

3. Сердечные гликозиды назначают при некоторых видах предсердных (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.

4. С профилактической целью сердечные гликозиды применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т.д.

Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:

· уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);

· снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса-Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);

· сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса-Пуркинье (укорачивается интервал QT);

· замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).

Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.

В современной медицинской литературе широко отображен круг вопросов, связанных с обоснованностью применения антиангинальных препаратов различных групп в лечении тех или иных форм ИБС. Сравнительный анализ их фармакологических характеристик представлен на страницах многочисленных публикаций и монографий. Не углубляясь в анализ преимуществ и недостатков представителей той или иной группы антиангинальных препаратов, мы хотели в данной статье более подробно рассмотреть современное состояние и перспективы развития в Украине группы органических нитратов - старейших представителей антиангинальных средств, которые и на сегодняшний день являются препаратами первого выбора при купировании и профилактике приступов стенокардии и оказании помощи в неотложной кардиологии.

Активное применение нитратов в медицинской практике начинается с появлением нитроглицерина.

Нитроглицерин - полиольный эфир азотной кислоты - синтезирован в 1946 г. А. Sobrero и первоначально использовался как взрывчатое вещество. История применения нитроглицерина в кардиологической практике связана с именем W. Murrell, который в 1879 г.использовал его для лечения больных стенокардией в виде 1% спиртового раствора [1]. С тех пор нитроглицерин является эталонным средством для купирования приступов стенокардии. Как альтернативу каплям нитроглицерина в 1925 г. Vaqnes [2] предложены более удобные для использования капсулы, высвобождавшие нитроглицерин при раскусывании. Чуть позже появились таблетки для сублингвального приема, которые широко используются и в настоящее время. Существенным недостатком этих форм препарата является низкая продолжительность действия (5-15 мин), ограничивающая возможность его использования для профилактики приступов стенокардии.

В дальнейшем развитие науки пошло по пути создания пролонгированных форм нитроглицерина и поиска новых препаратов группы органических нитратов, оказывающих более продолжительный антиангинальный эффект.

В 60-х годах ХХ века были разработаны препараты-депо нитроглицерина, в основу которых была положена технология микрокапсулирования. За счет постепенного высвобождения нитроглицерина достаточный антиангинальный эффект препарата поддерживается в течение 2-3 часов. Одновременно с этим увенчались успехом поиски аналогов нитроглицерина, обладающих лучшими фармакокинетическими характеристиками: изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат, которые позволяют существенно улучшить качество жизни у больных ИБС.

Значительные успехи в изучении фармакокинетики нитратов, расширение представлений о механизме их антиишемического воздействия обусловило появление новых лекарственных средств на их основе. Так, помимо пероральных и сублингвальных форм, на основе нитроглицерина и изосорбида динитрата разработаны препараты для трансдермального и буккального введения, а так же перспективные аэрозольные формы. Хорошо зарекомендовали себя инфузионные растворы нитроглицерина, используемые для оказания неотложной помощи при остром коронарном синдроме.

Таблица 1. Фармакокинетика нитратов

Показатель	Глицерола тринитрат	Изосорбида динитрат	Изосорбида-5-мононитрат
Эффект первого прохождения	+	+	-
Биоэффективность	Малая (сублингвально 50%)	Малая (сублингвально 59%, перорально 22%)	Высокая (перорально 100%)
Время действия	Короткое	Среднее (сублингвально 30-60 мин, перорально 180-360 мин)	Длительное (перорально 300-360 мин)
Время полувыведения	2-4 мин	30-40 мин	240-360 мин

Что касается современных пролонгированных форм нитратов, то необходимо отметить их высокую эффективность в профилактике приступов стенокардии [5]. Созданные на основе нитроглицерина, изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата, пролонгированные лекарственные препараты сочетают в себе высокую фармакологическую активность, длительный период терапевттического воздействия и характеризуются, подобно всем препаратам нитратной группы, отсутствием серьезных побочных воздействий, в том числе и отдаленных [3].

В то же время, именно с появлением пролонгированных форм заметно обострилась известная проблема толерантности к нитратам. Толерантность к нитратам проявляется в снижении выраженности и / или продолжительности антиангинального воздействия при длительном применении препаратов этой группы.

Тем не менее, в настоящее время накоплен большой опыт по предупреждению или ослаблению проявлений феномена толерантности. Имеются данные об успешной длительной терапии хронической сердечной недостаточности при совместном использовании нитропрепаратов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [10]. Однако, в случае ИБС предпочтение все же отдается так называемой «асимметричной» схеме приема нитропрепаратов [11]. При таком подходе в течение суток создается безнитратный период длительностью от 8 до 12 час, в течение которого концентрация нитратов в плазме крови значительно снижается. В безнитратный период происходит спонтанное восстановление чувствительности гладкой мускулатуры сосудов к действию препарата.

Нитроглицерин - одно из наиболее активных антиангинальных средств. В мед. практике используют препараты нитроглицерина, обладающие коротким и длительным действием. В качестве препаратов короткого действия применяют 1% спиртовой или масляный раствор и таблетки нитроглицерина. Указанные препараты нитроглицерина используют главным образом для купирования приступа стенокардии. При начинающемся приступе таблетку нитроглицерина, капсулу с его масляным раствором или 2-3 капли спиртового раствора на кусочке сахара помещают под язык (сублингвальное введение), т. к. нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку полости рта и поступает в кровоток минуя печень, где большая часть нитроглицерина разрушается. При таком способе введения действие его развивается через 1-2 мин и продолжается 20-30 мин. Спиртовой раствор нитроглицерина в сочетании с настойками ландыша, валерианы и валидолом входит в состав капель Вотчала, которые назначают внутрь по 10-15 капель 3-4 раза в день. Механизм антиангинального действия нитроглицерина сложен и складывается из нескольких компонентов. Прежде всего нитроглицерин расширяет вены и артерии большого и малого кругов кровообращения, что связано с его миотропным спазмолитическим действием (также расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочеточников и др.). Расширяя вены и артерии, нитроглицерин снижает венозное и артериальное давление. Уменьшение венозного давления ведет к снижению притока венозной крови к сердцу и, следовательно, к уменьшению сердечного выброса, снижение АД - к уменьшению нагрузки на сердце. Все это способствует уменьшению работы сердца, вследствие чего снижается его потребность в кислороде. Помимо этого нитроглицерин устраняет и предупреждает рефлекторные спазмы коронарных сосудов, блокируя коронаросуживающие рефлексы в ц.н.с. Кроме того, он расширяет крупные коронарные сосуды и таким образом способствует поступлению крови через коллатерали этих сосудов в ишемизированные участки миокарда.

Сосудорасширяющие средства - фармакологические вещества, уменьшающие тонус гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, следствием чего является увеличение их просвета. Тонус гладких мышц сосудистых стенок поддерживается импульсами, постоянно поступающими к сосудам по симпатическим (адренергическим) нервным волокнам. В соответствии с этим лекарственные средства могут расширить сосуды как путем ослабления указанной импульсации, так и путем непосредственного влияния на сосудистую мускулатуру. Вещества, ослабляющие неврогенную сосудосуживающую импульсацию, называются нейротропными сосудорасширяющими средствами. Вещества, непосредственно воздействующие на мышечные волокна, относятся к миотропным сосудорасширяющим средствам.

Ангиотензины (от angio и tensio - сосудистое напряжение) пептиды, образующиеся в организме из белка плазмы A (b - глобулина) ангиотензиногена. Ренин - фермент, образующийся в специализированной ткани почек (в юкстагломерулярном аппарате). Под воздействием ренина полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью превращается, в декапептид ангиотензин I, который также не оказывает прессорного воздействия. Однако под влиянием другого фермента («ангиотензинконвертирующего, или ангиотензин-превращающего, фермента» карбоксипептидазы, пептидилдипептидазы, карбоксикатепсина), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид - ангиотензин II, являющийся наиболее активным эндогенным прессорным соединением.

K Ангиотензиноген

K Ренин

K Ангиотензин I (неактивный)

Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен-Гис-Лей

Ангиотензин-конвертирующий

фермент

K Ангиотензнн II (активный)

Асп-Арг-Вал-Тир-Иле-Гис-Про-Фен

Ангиотензин II оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает периферическое сосудистое сопротивление, вызывает быстрое и длительное повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях - секрецию антидиуретического гормона, сопровождающуюся повышением реабсорбции натрия и воды и гиперволемией.

Ангиотензин II под влиянием фермента ангиотензиназы превращается в ангиотензин III, обладающий положительной инотропной активностью.

Все эти процессы играют важную роль в регуляции АД и в патогенезе артериальной гипертензии.

Действие ангиотензинов осуществляется путем связывания со специфическими ангиотензиновыми рецепторами.

Ангиотензин II стимулирует также высвобождение норадреналина из везикул периферических и центральных симпатических синапсов, что способствует гипертензивному эффекту.

Следует учитывать, что ангиотензинконвертирующий фермент участвует также в инактивации брадикинина, обладающего сосудорасширяющей активностью: под влиянием фермента, действие эндогенного брадикинина снижается.

В связи с этими особенностями действия ангиотензинов и ангиотензинконвертирующего фермента в последнее время большое внимание в качестве лекарственных средств стали уделять веществам, влияющим на ангиотензиновую систему.

Вещества, являющиеся агонистами ангиотензина II (см. Ангиотензинамид), стали применять как ценные сосудосуживающие средства, а антагонисты ангиотензина II являются ценными антигипертензивными средствами.

Антагонистами ангиотензина II могут быть вещества, блокирующие ангиотензиновые рецепторы или ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, блокирующие превращение ангиотензина I в ангиотензин II.

Одним из блокаторов ангиотензиновых рецепторов является саралазин [1 - (N-метил-глицил) - 5-L-валил-8 - - аланилан-гиотензин II]. По структуре он близок к ангиотензину II и является его конкурентным антагонистом. При повышенном уровне ангиотензина II саралазин снижает тонус резистентных сосудов, уменьшает содержание альдостерона в плазме, оказывает гипотензивный эффект. Однако широкого применения в медицинской практике этот препарат не получил. В настоящее время ведется поиск синтетических блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Весьма результативным путем уменьшения гипертензивного и других эффектов ангиотензина II оказалось создание ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента. Первым веществом, оказывающим такое действие, был нонапептид тепротид, извлеченный из яда южно-американской змеи. Затем был получен первый синтетический ингибитор фермента - каптоприл, эффективный (в отличие от тепротида) при пероральном применении.

В настоящее время создан целый ряд синтетических ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента (каптоприл, лизиноприл, эналаприл, рамиприл, цилазоприл, пивалоприл и др.). Наиболее широкое применение в качестве лекарственных средств получили каптоприл и эналаприл.

Общим свойством этих ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента является антигипертензивное действие; они улучшают также почечный кровоток, активируют депрессорные (кининовые) системы организма. Ингибиторы эффективны не только при артериальной гипертензии, но и при застойной сердечной недостаточности.

Первоначально считали, что они действуют только при повышенном уровне циркулирующего ренина и ангиотензина II. Однако они оказывают антигипертензивный эффект и тогда, когда ренин плазмы не повышен. Не исключено, что это связано с их непосредственным воздействием на ангиотензиновые рецепторы.

Размещено на Allbest.ru