Хорея Гентингтона. Болезнь Альцгеймера

Размещено на http://www.allbest.ru/

Задача 1. Хорея Гентингтона

Хорея Гентингтона- одно из самых тяжелых прогрессирующих нейродегенеративных наследственных заболеваний головного мозга . Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах.

Его распространенность составляет около 10:100000. Отличительные признаки - хорея и расстройства поведения . Заболевание может начинаться с любого из этих симптомов или с обоих сразу. Болезнь Гентингтона может развиться в любом возрасте - как в детстве, так и в 70 лет и старше, но чаще первые симптомы появляются в 30-50 лет.

Болезнь Гентингтона связана с аутосомнодоминантным дефектом гена хромосомы 4 . При этом погибают GABA ергические и холинергические нейроны стриатума и дегенерирует кора больших полушарий , что приводит к деменции (приобретенному слабоумию) . Предполагается, что прекращение тормозных влияний со стороны бледного шара приводит к ослаблению нейронной активности в ПВ-ядрах и ЛВ-ядрах . Это, в свою очередь, может стать причиной хореических движений . Однако точные механизмы нарушений при болезни Гентингтона не установлены.

Хорея начинается исподволь. Первые признаки хореи Гентингтона проявляются в возрасте 25-50 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины; первыми симптомами могут быть неусидчивость , суетливость движений , что не расценивается больным и его родственниками как заболевание. Со временем, однако, двигательные нарушения нарастают и могут привести к инвалидности. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища. Возможны спазмы лицевой мускулатуры , всхлипывания , нарушения артикуляции . Страдает координация движений при ходьбе : походка становится "танцующей" (хореической) . Память остается сохранной вплоть до поздних стадий заболевания, однако внимание , мышление и исполнительные функции нарушаются уже в самом начале заболевания. Часто наблюдаются депрессия , апатия , отчужденность , раздражительность , периодическая расторможенность . В некоторых случаях развиваются бред и навязчивые состояния , в связи с чем сначала ошибочно диагностируется шизофрения .

Продолжительность заболевания различна, но в среднем составляет 15 лет. При раннем начале (до 20 лет) заболевание сопровождается ригидностью , атаксией , когнитивными нарушениями и прогрессирует быстрее (средняя продолжительность составляет 8 лет). Эпилептические припадки редко возникают при болезни Гентингтона с поздним началом и часто - при ранней форме.

Обычно хорея Гентингтона проявляется на 4-5-ом десятилетии жизни прогрессирующим хореоатетозом , который сопровождается выраженными психическими расстройствами ( деменцией , депрессией с нередкими суицидальными попытками, нарушениями эмоционального контроля с частыми вспышками раздражения и агрессии ). Иногда проявляется в юношеском возрасте нарастающим акинетико-ригидным синдромом .

Заболевание характеризуется преимущественно поражением стриатума . На развернутой стадии КТ или МРТ выявляют атрофию хвостатых ядер , образующих латеральные стенки боковых желудочков. При микроскопическом исследовании выраженных изменений (таких, как амилоидные бляшки и нейрофибриллярные включения при болезни Альцгеймера ) не находят. Характерны глиоз и гибель преимущественно ГАМКергических нейронов в хвостатом ядре и скорлупе . Холинергические нейроны остаются относительно сохранными. В базальных ядрах значительно снижаются концентрации ГАМК и глутаматдекарбоксилазы - фермента, участвующего в синтезе этого медиатора. Уменьшены концентрации и других медиаторов, в том числе вещества Р и энкефалинов . Магнитно-резонансная спектроскопия выявляет увеличение концентрации лактата в базальных ядрах .

Ген болезни Гентингтона HD располагается в сегменте 4р16.3 , содержит повторяющиеся тринуклеотидные повторы ЦАГ и кодирует белок, называемый гентингтином . Этот белок содержится в нейронах различных отделов головного мозга; функция его неизвестна. Инактивация гомологичного гена у мышей при гомозиготном состоянии вызывает гибель зародыша; гетерозиготные особи фенотипически не отличаются от нормы. У мышей, у которых в этом гене увеличено число тринуклеотидных повторов, развиваются прогрессирующие двигательные нарушения. Увеличение числа повторов ЦАГ приводит к тому, что в кодируемом этим геном белке появляется длинный полиглутаминовый участок, что и может быть причиной заболевания. Полагают, что длинный полиглутаминовый участок нарушает связывание белков, а также другие процессы в клетках, например активность митохондрий . Сообщалось о нарушении связывания гентингтина с глицеральдегидфосфатдегидрогеназой . Кроме того, имеются данные об усилении апоптоза нейронов при этой болезни.

Болезнь Хантингтона представляет собой доминантную нейродегенеративную болезнь , вызываемую удлинением CAG триплетного повтора в участке гена, кодирующем N- концевую часть белка хантингтина , функция которого неизвестна. В норме длина этого повтора варьирует у разных индивидуумов от 11 до 34 триплетов. У больных его длина колеблется от 37 до более чем 100 кодонов. Этот дефект, по-видимому, оказывает свое влияние через измененный белок. Однако неясно, каким образом.

Одна из возможностей заключается в том, что удлинение полиглютаминового кластера в белке уменьшает его нормальную активность (механизм "потери функции"). Однако индивидуумы, у которых одна копия гена инактивирована не за счет удлинения повтора, а за счет повреждения структуры хромосомы в этом месте, хотя и имеют пониженное содержание "хантингтина", но не проявляют признаков болезни Хантингтона. Это противоречит механизму "потеря функции", хотя остается возможность так называемой негативной доминантности , при которой молекулы белка с утраченной функцией ингибируют функционирование нормального белка.

Задача

В медико-генетическую консультацию обратился мужчина 40 лет. В последние полгода он отметил у себя расстройства настроения, апатию, раздражительность. Известно, что родная сестра отца пробанда страдала хореей Гентингтона, отец пробанда погиб в возрасте 36 лет, у него клинических проявлений не наблюдалось. Какой прогноз можно дать обратившемуся мужчине? Следует ли ему проводить ДНК-диагностику? Какую?

Решение

Т.к. хорея Гентингтона наследуется аутосомно-доминантно, то скорее всего у пробанда имеется мутантный ген, передавшийся от отца.

Родословная:

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис

Диагностика хореи Гентингтона основывается в основном на клинических симптомах, дополняется компьютерной томографией или магнитно-резонансной томографией, проводится биохимический анализ крови, в котором выявляется снижение содержания гаммааминомасляной кислоты (ГАМК) ( при хорее урове , а так же ферментов, необходимых для нормального обмена нейромедиаторов.

Медико-генетическое консультирование и анализ ДНК используются не только при определении риска болезни Гентингтона, но и в дифференциальной диагностике этого заболевания. Так, мутантный ген HD иногда находят при спорадической "старческой" хорее . При заболеваниях, напоминающих болезнь Гентингтона, таких, как шизофрения , доброкачественная семейная хорея , наследственные атаксии , абеталипопротеидемия и семейная болезнь Альцгеймера , число тринуклеотидных повторов не увеличено.

Необходимо провести ПЦР диагностику, для определения экспансии тринуклеотидных повторов.

Лечение

Лечение хореи Гентингтона носит симптоматический характер. Устранение гиперкинезов происходит с помощью нейролептиков. Антидепрессанты и транквилизаторы помогают устранить бессонницу, тревогу, депрессивное настроение.

Двигательные нарушения и поведенческие расстройства уменьшаются под действием фенотиазинов , галоперидола или бензодиазепинов .

Задача2.Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера ( пресенильная деменция, предстарческое слабоумие ) - генетическое заболевание, развивается во второй половине жизни, чаще у женщин. Клинические проявления его сводятся к многочисленным и нарастающим неврологическим расстройствам. Возникают они в результате патологических изменений коры мозга, преимущественно в височной и теменной долях. Так называемая атрофия коры при этом заболевании приводит к нарушению обмена ацетилхолина, важного медиатора, ответственного за передачу импульсов в нервной системе.

Начало заболевания постепенное, незаметное. Обычно ни больные, ни их близкие не могут точно обозначить период начала болезни. Чаще всего сначала возникают нарушения кратковременной памяти: больной забывает куда положил очки, выключил ли свет, принимал ли пищу. Усугубление этого дефекта приводит к снижению запоминания, забыванию имен близких людей, их внешнего облика, названий предметов и слов. Одновременно с нарушениями памяти начинают прогрессировать расстройства речи: больные с трудом находят нужные слова, с трудом воспринимают смысл прочитанного. Поведение больного становится шаблонным, стереотипным, безразличным. При этом достаточно долго могут сохраняться профессиональные навыки, которые выработаны годами. Благодаря этому больные могут какое-то время удерживаться на работе, не смотря на заметное развитие признаков болезни.

На более поздних этапах болезни - через несколько лет, -присоединяются расстройства настроения. Так, наблюдается его неустойчивость, раздражительность, гневливость, эпизоды эмоционального возбуждения, сменяющиеся апатией и безразличием. Возможно появления эпилептических припадков, а так же бреда и галлюцинаций. Бред и галлюцинации имеют так называемый "малый размах", т.е. отражают реальные бытовые ситуации - давние ссоры с соседями, привычные конфликты в метро или аптеке, политические события в новостях по телевизору или в газетах, которые больные интерпретируют с точки зрения намеренного причинения им ущерба. На поздних стадиях заболевания возможно расстройство влечений - прожорливость и гиперсексуальность, - которые часто ошибочно расцениваются родственниками больного не как симптомы заболевания, а как проявления ранее не свойственных ему черт характера.

Болезнь Альцгеймера относится к группе нервно-психических заболеваний старшего возраста и клинические ее проявления часто сочетаются или очень сходны с симптомами болезни Паркинсона или болезни Пика. Однако это заболевание имеет свое специфическое лечение, которое нужно начинать как можно скорее. Ранняя адекватная терапия может предотвратить или существенно задержать развитие всех симптомов и позволит больному еще долгое время функционировать нормально, без постороннего ухода и контроля. Ведь не секрет, что такие пациенты, с развитием деменции и серьезных расстройств памяти, оказываются на полном попечении окружающих.

Задача 2.

В медико-генетическую консультацию обратилась женщина 60 лет. Её сводному брату (55 лет) поставлен диагноз «болезнь Альцгеймера». Матери пробанда (82 года) год назад поставлен такой же диагноз. Известно, что мать брата пробанда много лет назад в возрасте 61 года умерла от болезни Альцгеймера. Какая необходима ДНК-диагностика?

Какие гены должны быть проанализированы?

Решение.

Родословная:

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис

хорея гентингтон болезнь альцгеймер генетика

Т.к. у матери пробанда заболевание с поздним началом, то пробанду целесообразно проводить диагностику генов APP, MAPT (SSCP,секвенирование, ПДРФ-анализ). Следование генов PS1 и PS2 не имеет смысла, т.к. патологические гены белков пресинелиров унаследованы братом пробанда от его матери.

Клинический диагноз болезни Альцгеймера обычно основан на истории пациента (анамнезе жизни), истории его родственников и клинических наблюдений (наследственном анамнезе), при этом учитываются характерные неврологические и нейропсихологические признаки и исключаются альтернативные диагнозы.[88][89] Для того, чтобы отличить болезнь от других патологий и разновидностей деменции, могут быть использованы сложные методы медицинской визуализации -- компьютерная томография, Магнитно-резонансная томография, фотонно эмиссионная компьютерная томография или Позитронно-эмиссионная томография.[90] Для более точной оценки состояния проводится тестирование интеллектуальных функций, в том числе памяти.

Нейропсихологические тесты широко применяются для оценки когнитивных нарушений, которые должны присутствовать при заболевании. Для получения надёжных результатов требуются более развёрнутые наборы тестов, особенно на ранних стадиях болезни. В начале болезни неврологический осмотр обычно не показывает ничего необычного, за исключением явных когнитивных отклонений, которые могут напоминать обычную деменцию. Ввиду этого, для дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера и других заболеваний важно расширенное неврологическое исследование. Беседа с членами семьи также используется при оценке хода болезни, поскольку родственники могут предоставить важную информацию об уровне повседневной активности человека и о постепенном снижении его мыслительных способностей. Так как сам пациент обычно не замечает нарушений, точка зрения ухаживащих за ним людей особенно важна. В то же время во многих случаях ранние симптомы деменции остаются незамеченными в семье и врач получает от родственников неточную информацию. Дополнительные тесты обогащают картину информацией о некоторых аспектах болезни либо позволяют исключить другие диагнозы. Анализ крови может выявить альтернативные причины деменции,которые изредка даже поддаются терапии, обращающей симптомы вспять.Также применяются психологические тесты для выявления депрессии, которая может как сопутствовать болезни Альцгеймера, так и являться причиной когнитивного снижения.

Лечение

Не существует пока препаратов, которые могут остановить болезнь Альцгеймера. Однако, для некоторых людей на ранних и средних стадиях болезни препараты донепезил, ривастигмин или галантамин могут препятствовать ухудшению некоторых признаков болезни на определенный срок.

Размещено на Allbest.ru