Роль апоптоза во вторичных иммунодефицитах

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

1. Механизмы регуляции апоптоза

2. Апоптоз и патологический процесс.

3. Таблица патологических процесов связанных с ослаблением или усилением апоптоза.

Заключение

Введение

Каждый патологический процесс представляет собой стереотипную ответную реакцию организма на различные по модальности патогенные воздействия и сформирован в течение длительной эволюции благодаря естественному отбору соответствующих адаптивных реакций (так называемых прототипов). Все высокоорганизованные биологические виды (в том числе и человек) демонстрируют по существу одни и те же стереотипные ответные реакции, что с некоторой cтепенью условности позволяет считать их общебиологическими.

Апоптоз или программированная гибель клетки (ПГК) является естественным процессом, представляющим собой основной компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей. Установлена значимая роль апоптоза в развитии ряда патологических состояний, таких как, злокачественные новообразования, синдром приобретенного иммунодефицита, некоторые нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания, инфекционные процессы и др. В 1972 Kerr и Wyllie предложили термин «apoptosis» (греч.«листопад»).

Использование этих двух терминов как равнозначных сохраняется до настоящего времени, хотя и вызывает критику. Поэтому целесообразно сформулировать определение обоих понятий.

Программированная гибель -- активная форма клеточной смерти, являющаяся результатом реализации ее генетической программы или ответом на внешние сигналы и требующая затрат энергии и синтеза макромолекул de novo (биохимический способ определения).

Апоптоз -- форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду (морфологический способ определения).

Несмотря на то, что фактор программированности и активный характер гибели обычно являются более принципиальными, чем сопутствующие ей морфологические изменения, чаще используется термин «апоптоз».

Апоптоз обычно противопоставляется другой форме гибели клеток -- некрозу, который развивается при воздействии внешних по отношению к клетке повреждающих агентов и неадекватных условий среды (гипоосмия, крайние значения рН, гипертермия, механические воздействия, влияние агентов, повреждающих мембрану, формирование пор в мембране с участием факторов комплемента) и проявляется набуханием клетки и разрывом наружной мембраны с выходом содержимого клетки в среду.

Апоптоз универсально распространен в мире многоклеточных организмов, ему подвержены все виды тканей. В противоположность некрозу, апоптоз происходит по строго определенному биохимическому и морфологическому стереотипу и не зависит от причины, приводящей к началу этого процесса. В мембране клетки появляются пузырьки, затем сморщиваются органеллы и цитоплазма, происходит уплотнение хроматина ядра. Вслед за этим происходит фрагментация ДНК с образованием 180-200 частей, что является отличительным признаком апоптоза . Образующиеся в результате этого фрагменты клетки (апоптозные тельца) стремительно поглощаются соседними клетками или местными макрофагами без воспаления и повреждения ткани .

Если некроз всегда сопровождается высвобождением в окружающую ткань или в системный кровоток медиаторов воспаления, то апоптоз протекает без лейкоцитарной инфильтрации и перифокального воспаления. Существует целый ряд процессов, где клеточная гибель, происходит преимущественно по типу апоптоза: устранение клеток в раннем онтогенезе, физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях, реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии, «альтруистический» суицид мутантных и пораженных вирусами клеток, клеточная гибель после слабого воздействия агентов, которые при массивном поражении могут вызывать некроз.

Интенсивность исследований проблемы апоптоза в последние годы связана с рядом обстоятельств. Прежде всего, появились методические возможности регистрации различных проявлений апоптоза и анализа его молекулярных механизмов, которые тесно связаны с механизмами других актуальных явлений (например, активацией клеток и связанной с ней биологической сигнализацией). Кроме того, изучение апоптоза оказалось очень продуктивным для понимания ряда важнейших процессов, включая иммунный гомеостаз и онкогенез. Наконец, в связи с апоптозом возникла необходимость пересмотра ряда концептуальных основ патофизиологии. Вместо прежних представлений о гибели клеток многоклеточного организма как отрицательном по значимости явлении, идентифицируемом с некрозом, сформировался новый взгляд, согласно которому гибель части клеток в пределах организма является закономерным и необходимым процессом и само существование многоклеточного организма подразумевает баланс жизни и смерти на уровне составляющих его клеточных популяций. Менее очевидной представляется роль апоптоза в развитии патологических процессов. Создается впечатление, что эта форма гибели клеток (в отличие от некроза) не является обязательной составляющей типовых патологических процессов; скорее можно говорить о нарушениях самого апоптоза как основе ряда заболеваний.

апоптоз гибель клетка заболевание

Механизмы регуляции апоптоза

В развитии апоптоза выделяют 3 стадии: сигнальную (индукторную), эффекторную и деградации (деструкции). Индукторами апоптоза могут быть как внешние (внеклеточные) факторы, так и внутриклеточные сигналы. Сигнал воспринимается рецептором и далее последовательно передается молекулам-посредникам (мессенджерам) различного порядка и достигает ядра, где происходит включение программы клеточного "самоубийства" путем активации летальных и/или репрессии антилетальных генов. В ядре регистрируются первые морфологические признаки апоптоза - конденсация хроматина с формированием его осмиофильных скоплений, прилежащих к ядерной мембране. Позже появляются инвагинации (вдавления) ядерной мембраны, и происходит фрагментация ядра. В основе деградации хроматина лежит ферментативное расщепление ДНК. Сначала образуются фрагменты, включающие 700, 200-250, 50-70 тыс. пар оснований, затем - фрагменты, содержащие 30-50 тыс. пар оснований. После реализации этого этапа процесс становится необратимым. Затем наступает межнуклеосомная дезинтеграция ДНК, т.е. разрывы нитей ДНК, находящихся между нуклеосомами. При этом образуются фрагменты, кратные по величине 180-190 пар оснований, что соответствует протяженности нити ДНК в пределах одной нуклеосомы. Отделившиеся фрагменты ядра, ограниченные мембраной, называют апоптотическими тельцами. В цитоплазме происходит расширение эндоплазматического ретикулума, конденсация и сморщивание гранул. Важнейшим признаком апоптоза является снижение трансмембранного потенциала митохондрий и выход в цитоплазму различных апоптогенных факторов (цитохрома с; прокаспаз 2, 3, 9; апоптоз-индуцирующего фактора). Именно нарушению барьерной функции митохондриальных мембран отводят ключевую роль в развитии многих типов апоптоза. Клеточная мембрана утрачивает ворсинчатость и образует пузыревидные вздутия. Клетки округляются и отделяются от субстрата. На поверхности клетки экспрессируются различные молекулы, распознаваемые фагоцитами - фосфосерин, тромбоспондин, десиалированные мембранные гликоконъюгаты, в результате чего происходит поглощение тела клетки другими клетками и его деградация в окружении лизосом фагоцитарных клеток.

Запуск и регуляция начальной фазы представляют собой очень сложный и запутанный механизм. Если проапоптозные сигналы преобладают над антиапоптозными, то клетка автоматически переходит в эффекторную стадию, в которой она «приговаривается» к смерти. Стадия деградации представляется типичными морфологическими и биохимическими изменениями, является неуправляемой и необратимой . В конечной стадии активизированные фагоциты поглощают апоптозные тельца. Нарушение регуляции каждой фазы может привести к развитию патологического процесса.

ПГК является результатом баланса про- и противоапоптозных факторов. К наиболее важным регуляторам этого процесса относятся рецепторы гибели клетки, каспазы, митохондрии, семейство Bcl-2 протоонкогенов, отдельные опухоль-подавляющие гены.

После получения сигнала к апоптозу в клетке происходит два последовательных события: первое - немедленное - развивается в мембране, с участием рецепторов гибели клетки, и второе - в течение нескольких часов, приводящее к ее уничтожению и заключающееся в активации каскада внутриклеточных протеаз (каспаз).

Рецепторы гибели расположены на поверхности клетки и служат сенсорами внеклеточных сигналов к апоптозу. Эти сигналы подаются рецептор-специфическими лигандами, которые могут быть сцеплены с мембраной или находиться в растворимой форме. Взаимодействие лиганд-рецептор мгновенно привлекает к зоне интереса молекулы, преобразующие сигнал к апоптозу. Рецепторами гибели являются Fas (C95, APO-1), TNF-R1 (tumor necrosis factor receptor 1) и соответствующие им лиганды (Fas-лиганд и TNF-a).

Fas-рецепторы (Fas-R) присутствуют на множестве клеток, в то время как FasL, в основном, расположены на Т-лимфоцитах. Основная функция Fas-регулируемого пути развития ЗГК заключается в завершении иммунного ответа посредством стимуляции делеции активированных зрелых Т-лимфоцитов. Это также необходимо для предупреждения воспаления в «иммунозаинтересованных» тканях: глазах, мозге, гонадах и т.д., где экспрессия FasL также очень высока. Другой важной функцией указанного каскада является уничтожение клеток, инфицированных вирусом, или трансформированных клеток . Мутации Fas-R или FasL вызывают пролиферацию лимфоидной ткани и развитие аутоиммунных заболеваний. При связывании FasL и Fas-R происходит тримеризация рецепторов и накопление внутриклеточного домена смерти. Это приводит к мобилизации цитоплазменного белка FADD (Fas-associated death domain), который в последующем активизирует каскад каспаз, что, в конечном счете, приводит к гибели клетки . Каждый элемент этого процесса очень жестко контролируется большим количеством соответствующих молекул.

TNF-a представляет собой растворимый цитокин, синтезируемый активированными Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на воспаление и инфекцию. После его связывания с TNF-рецепторами (TNF-R1) происходит практически то же самое, что и при связывании Fas-R и FasL, с той лишь разницей, что мобилизуется белок TRADD (TNF receptor-associated death domain). Это, в свою очередь, приводит к усилению продукции ядерного фактора транскрипции (NF-kB) и активатора плазминогена - 1 (АР-1).

Помимо наиболее изученных Fas и TNF рецепторов в настоящее время обнаружен ряд других рецепторов гибели клеток: DR3 (death receptor 3), DR4, 5 и 6. Различные рецепторы гибели клетки активируют единую для всех тканей систему «казни» клетки - каскад каспаз, что в конечном итоге приводит к деградации клеток. Эти белки существуют в цитоплазме в виде проферментов с низкой каталитической активностью, но, будучи активированы один раз, они, как из ящика Пандоры, вырываются на свободу и играют основную роль в начальной и эффекторной стадии апоптоза. Каспазы принадлежат к классу цистеиновых протеиназ, ранее известных как ICE (interleukin-1b-converting enzyme). По своей структуре они сходны с производной гена CED-3 у нематоды C. Elegans. Каждая каспаза состоит из продомена и 2-х субъединиц (большой ~ 20 kD и малой ~ 10 kD), которые после активации представляют собой тетрамер. Каталитический отдел фермента имеет особую специфичность к субстрату, позволяющую ему разрывать связи как Asp-X пептида так и, возможно, третичных структур субстрата.

В настоящее время известно 13 разновидностей каспаз у млекопитающих, 11 из которых имеют аналоги у человека. Каспазы могут быть объединены в несколько групп по их специфичности к субстрату и функциям. Первую группу представляют «начальные» ферменты (каспазы 8, 9, 10), необходимые для начала и распространения сигнала клеточной гибели. Во вторую можно объединить аналоги CED-3 (каспазы 2, 3, 6, 7), которые вовлекаются в стремительный процесс расщепления структурных компонентов и элементов жизнеобеспечения клетки (например, PARP (поли-АДФ-рибоза-полимераза), участвующих в регуляции межгенных взаимодействий, восстановлении ДНК и ядерной мембраны. Также к этой группе относится и ряд ферментов, участвующих в ДНК-фрагментации. Третья категория каспаз (1, 4, 5 и 13), именуемые ICE-подобные, могут быть вовлечены в равной степени в процесс клеточной смерти и воспаления.

Подобно тромбо- и комплементообразованию, каскад каспаз действует по аутокаталитической схеме, приводя к значительному усилению начального сигнала к апоптозу. Этот процесс регулируется различными кофакторами (фактор-1 активации протеаз апоптоза -APAF-1), ингибиторами посттрансляционного уровня, «белок-белок» взаимодействием.

Еще одна группа протеаз, участвующая в ЗГК, относится к семейству сериновых протеаз. Наиболее значимой из них является протеаза - «гранзим В». Путь гранзим В-перфорин является основным действующим звеном экзоцитоза гранул и механизма апоптоза с привлечением цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров и воздействием их на клетки - мишени ПГК.

Важную роль в жизнедеятельности клетки играют митохондрии, которые являются важнейшими клеточными органеллами. Считается, что они появились путем эндосимбиоза эукариотов и фиолетовых бактерий около 2 биллионов лет назад. Митохондрии являются основными субклеточными органеллами, действующими в апоптозе и располагаются на вершине каспазного каскада. Их непосредственное участие заключается в: а) высвобождении специфических белков, таких как цитохром C, которые активируют прокаспазу-9, связывая ее с APAF-1 (аналогом CED-4 у человека), тем самым, запуская каспазный каскад; б) нарушении транспорта электронов, что является ранним этапом ПГК; в) изменении редокс-потенциала клетки. Реализация перечисленных процессов начинается с уровня митохондриальной мембраны, когда происходит разрушение ее наружной части, набухание матрикса и последующая потеря митохондриального трансмембранного потенциала (MTP). Несколько компонентов семейства Bcl-2, находящиеся на уровне мембраны митохондрий, могут функционировать как поры после гомо- или гетеродимеризации, регулируя тем самым MTP. В исследованиях Kluck RM. было показано, что Bcl-2 напрямую или опосредованно препятствует высвобождению цитохрома С. Другой представитель семейства Bcl-2, индуцирующее смерть клетки соединение Bax, может вызывать разрушение мембраны митохондрии, направляя процесс по каспазо-независимому пути.

Процесс клеточной пролиферации и выживания клеток поддерживается множеством прото-онкогенов. Наиболее важные из них относятся к семейству Bcl-2. Принято выделять соединения, способствующие выживанию клетки (Bcl-2, Bcl-xl, Bag-1, Bik) и предрасполагающие к гибели клетки (Bax, Bak, Bad) [11,20]. Bcl-2 является структурным и функциональным аналогом CED-9 и кодирует синтез мембрано-ассоциированного белка, расположенного на митохондриальной и перинуклеарной мембранах. Роль этого соединения заключается в поддержании процессов клеточного выживания и пролиферации. Транслокация гена Bcl-2, приводящая к его гиперэкспрессии, впервые была описана при изучении В-клеточной лимфомы и объясняла, по мнению авторов, неблагоприятный прогноз некоторых форм рака и резистентность к химиотерапии .

Особое значение в регуляции ПГК придается опухоль-подавляющим генам. Наиболее важным из них является р53. Его производная индуцирует клеточную гибель в качестве ответа на повреждение ДНК. Мутации этого гена вплоть до его потери встречаются в большинстве случаев злокачественных новообразований у людей. Активация р53 приводит или к апоптозу, или к остановке клеточного цикла . Во втором случае происходит вовлечение в процесс множества регулирующих белков, таких как ингибитор р21 циклин-зависимой киназы (Cdk) и продукта гена ретинобластомы (Rb). Мутации указанных белков приводит к атипичному клеточному росту, например, развитию ретинобластомы у Rb-мутантных особей. Механизм влияния р53 на ЗКГ до конца не ясен, однако, предполагается его триггерное влияние на транскрипцию специфических генов.

Апоптоз и патологический процесс

В последнее время большое внимание уделяется изучению апоптоза с точки зрения влияния его на различные патологические процессы. Как было показано выше, снижение интенсивности клеточной гибели приводит к развитию злокачественных новообразований. При этом у большинства больных отмечается отсутствие или мутация гена p53 (в 40 - 50% опухолей человека), усиление экспрессии гена Bcl-2 и уменьшение экспрессии гена Bax. Транслокация указанных генов из 18 хромосомы в 14 приводит к развитию неходжкиновской лимфомы. Особенно важно то, что увеличение продукции белка Bcl-2 отмечается у больных, резистентных к химиотерапии, которая преимущественно направлена на стимуляцию апоптоза путем активации прокаспаз, ускорения фрагментации ДНК и подавления синтеза р53 .

Развитие инфекционного воспаления также связано с процессами торможения апоптоза. Существуют данные о способности некоторых вирусов и микроорганизмов вырабатывать вещества похожие на естественные ингибиторы процесса клеточной гибели. Так, аденовирус синтезирует белок, похожий на Bcl-2, хламидии влияют на поступление в цитозоль митохондриального цитохрома C, Toxoplasma gondii, проникая в клетку, делает ее устойчивой к различным медиаторам апоптоза .

Наряду с этим, существует целый ряд патологических состояний, вызванных активацией апоптоза. Повышенная предрасположенность к апоптозу лимфоцитов и усиление экспрессии Fas-L гранулоцитами выявлено у больных с системной красной волчанкой. В результате быстрой гибели нейронов возникают болезни Альцгеймера и Паркинсона. При инфаркте миокарда или инсульте происходит лизис клеток вокруг очага ишемии, что приводит к расширению зоны поражения. Это объясняет положительный терапевтический эффект ингибиторов Bcl-2 или каспаз, позволяющих уменьшить объем поврежденных тканей .

В гепатоцитах, пораженных вирусом гепатита С, определяется повышенная экспрессия Fas, что приводит к их быстрой гибели под воздействием цитотоксичеких Т-лимфоцитов. Похожие изменения происходят в клетках щитовидной железы при тиреоидите Хашимото.

Большой интерес представляют данные о значении апоптоза в развитии различного рода нефропатий, прогрессирование которых характеризуется одной общей особенностью - клеточной пролиферацией с накоплением внеклеточного матрикса и последующим сморщиванием ткани. При этом компоненты матрикса влияют на чувствительность мезангия к различным индукторам апоптоза, что приводит к значительным потерям гломерулярных клеток и развитию гломерулосклероза. Однако недостаточность почечных функций определяется в первую очередь наличием тубулоинтерстициальных нарушений, а не гломерулосклерозом. Разрушение клеток канальцевого эпителия, наряду с некрозом, может происходить и путем апоптоза, который, в ряде случаев является основной причиной развития острой почечной недостаточности. При этом гибель тубулярных эпителиоцитов может происходить по двум патогенетическим путям: FAS/FAS-L с передачей сигналов посредством JNK (с-Jun N-terminal kinase) и RANK/RANK-L (receptor activator of NFkB) с активацией каскада каспаз. В конечном счете, происходит высвобождение цитохрома С и фрагментация ядра, что завершает процесс гибели клетки. Полученные результаты дают авторам основание предложить использование ингибиторов каспаз и блокаторов рецепторов к ангиотензину II, ингибирующих апоптоз, в качестве эффективного метода лечения тубулоинтерстициальных нарушений, с целью уменьшения потери функционирующей паренхимы почки.

Одной из частых причин снижения функций почек является инфекция мочевой системы, нередко сочетающаяся с нарушениями уродинамики. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что оба процесса в равной степени могут влиять на интенсивность апоптоза в почечной паренхиме. В частности, пиелонефрит активизирует гибель клеток кортикального слоя почки, при котором происходит замедление роста органа . При этом признаки деструкции ткани обнаруживаются не только непосредственно в очаге инфекционного воспаления, но и в прилегающих зонах. Результаты экспериментальных исследований R. Chevalier и соавт. свидетельствуют о том, что хроническая обструкция мочеточника приводит к массивному апоптозу канальцев в результате подавления экспрессии Bcl-2 в тубулярных клетках независимо от возраста животных (новорожденные или взрослые) . Особое внимание заслуживают результаты исследований El Mouedden M. с соавт., касающиеся изучения влияния традиционных методов терапии пиелонефрита на состояние паренхимы почек . Авторы обнаружили, что аминогликозиды, часто используемые для лечения воспаления в органах мочевой системы, даже в малых дозах, обладали выраженным проапоптозным действием, осложняя процесс репарации почечной ткани и увеличивая вероятность развития нефросклероза. Наиболее выраженными побочными действиями отличался гентамицин. Менее опасным с позиций стимуляции апоптоза оказался нетромицин.

Большинство исследователей подчеркивает отрицательное влияние активации апоптоза на течение патологических процессов в почечной паренхиме. Но иногда это явление может быть полезным, улучшая качество и продолжительность жизни больного. Lutz J. и соавт. выявили положительное влияние апоптоза на выживаемость почечного трансплантата у крыс. Животные, получавшие иммуносупрессивную терапию эверолимусом, не имели признаков хронической нефропатии аллографта благодаря антипролиферативному и проапоптозному действию препарата . Результаты этих работ открывают перспективы лечения посттрансплантационных больных посредством воздействий на процессы апоптоза.

Кроме генетически детерминированных медиаторов апоптоза, перечисленных выше, клетка может подвергаться действию других соединений, регулирующих этот процесс, например, цитокинов (интерлейкинов 2, 4, 10), циркулирующих в крови или связанных с биомембранами. Эти соединения способны запускать специфические взаимодействия лиганд-рецептор (Fas лиганд / Fas, TNF-a/TNF-R1), определяющие динамику апоптоза.

Особая роль в регуляции процессов клеточной смерти принадлежит оксиду азота (NO). Известно, что NO обладает провоспалительным эффектом и воздействует на иммунную систему . Результаты исследований ряда авторов свидетельствуют об участии оксида азота в ЗГК. Показано, что NO усиливает потенциал мембраны митохондрий и изменяет химическую структуру цитохрома С. В результате этого происходит повреждение структуры цитохрома и высвобождение его из митохондрий, что, в свою очередь, активирует каспазу-3.

In vitro установлено разрушающее действие оксида азота на клеточную ДНК. In vivo гистохимические исследования почек при тяжелой рефлюкс-нефропатии выявили значительное нарастание интенсивности апоптоза в проксимальных канальцах, где была наиболее выражена экспрессия индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Это свидетельствует о действии iNOS и провоспалительных цитокинов, вырабатываемых макрофагами, в качестве триггерного механизма развития апоптоза, что приводит к атрофии канальцев и потере функционирующей массы почечной паренхимы при РН.

С другой стороны, имеются данные об антиапоптозном действии оксида азота. Согласно этим исследованиям, оксид азота стабилизирует каспазы, препятствуя их активации и блокируя Fas-индуцированный путь развития ПГК.

Необходимо отметить, что иccледования различных путей регуляции апоптоза способствуют более глубокому и полному пониманию молекулярных механизмов формирования различных форм патологии, что, в свою очередь, необходимо для разработки новых подходов к лечению этих состояний. В ближайшее время будет возможно терапевтическое применение низкомолекулярных ингибиторов каспаз. Использование олигонуклеотидов - ингибиторов гена, отвечающего за выработку белка Bcl-2, находится в стадии клинических испытаний у онкологических больных . Несомненно, исследования в области патофизиологии апоптоза открывают широкие возможности для предупреждения, прогнозирования и лечения многих до сих пор трудно управляемых и, порой, безнадежных состояний.

Несмотря на то, что ключевая роль апоптоза в реализации физиологических процессов, связанных с поддержанием клеточного гомеостаза, не вызывает сомнений, показано, что апоптоз не является обязательной составляющей в реализацию большинства типовых патологических процессов. В этом можно убедиться на примере воспалительной реакции. Хотя для воспаления характерно повреждение тканей, гибель клеток при этом происходит преимущественно по механизму некроза и сопровождается выходом содержимого клеток в межклеточное пространство, что может стать причиной гибели соседних клеток и расплавления тканей. Однако на завершающих этапах воспаления апоптозу принадлежит важная роль, поскольку в этот период происходит устранение активированных клеток иммунной системы, выполнивших свои функции. То же относится к аллергическому воспалению, при котором упомянутая элиминация эффекторных клеток к тому же затруднена в связи с их способностью к самоподдержанию благодаря выработке аутокринных цитокинов (так, активированные эозинофилы секретируют ГМ-КСФ, защищающий от апоптоза).

При инфекционных процессах развитие апоптоза зависит от конкретных факторов, выделяемых микроорганизмами (суперантигены -- экзотоксины часто выступают в качестве индукторов активационного апоптоза, о чем будет сказано далее) и не определяется инфекционным патологическим процессом как таковым. Важное исключение составляет септический шок, который развивается в ответ на гиперпродукцию ФНОa макрофагами и другими клетками при действии эндотоксинов. Наряду с другими многочисленными проявлениями при этом шоке значительно усиливается гибель от апоптоза клеток, несущих рецептор TNFRI.

При стрессе апоптозу принадлежит роль одного из ключевых механизмов, определяющих специфику реакции организма на стрессор. Его участие в реализации стрессорной реакции связано с повышенным выделением стероидных гормонов корой надпочечников .менно чувствительностью к действию стероидов определяется спектр тканей, поражаемых при стрессе. К таким тканям относятся в первую очередь лимфоидная ткань (особенно кора вилочковой железы) и слизистые оболочки, прежде всего кишечника. Результатом является такое типичное проявление стресса, как опустошение лимфоидных органов.

Таким образом, апоптоз, является неотъемлемой составляющей патологических процессов. Учитывая роль апоптоза в осуществлении клеточных процессов, можно полагать, что недостаточность проявлений апоптоза отражается на процессах патоморфоза, элиминации клеток с генетическими поломками, становления аутотолерантности и выражается в форме разного рода дефектов развития, аутоиммунных процессов и злокачественных опухолей. Большую группу заболеваний, к генезу которых имеет отношение подавление апоптоза, образуют злокачественные опухоли, особенно имеющие гематогенное происхождение. В этом случае ключевым событием, способствующим развитию патологии, чаще всего служат соматические мутации, затрагивающие ген р53. Выше упоминалось, что фактор р53 трансформирует сигнал о нерепарированных разрывах цепей ДНК в сигнал к развитию апоптоза. Благодаря этому элиминируются клетки с повреждениями генетического аппарата. В нормальных клетках белок р53 не выявляется, а при опухолях его мутантную форму синтезируют до 70 % трансформированных клеток. Однако большой разброс частоты мутаций р53 при различных злокачественных опухолях пока не позволяет сделать универсального заключения относительно его роли в патогенезе злокачественных процессов.

Болезням, основой которых является усиление апоптоза, принадлежит, по-видимому, не меньшее место в патологии. Наиболее выраженные формы такого рода нарушений, при которых в процесс апоптоза тотально вовлекаются клетки любых типов, наблюдаются при беременности. Они обычно несовместимы с развитием плода и приводят к внутриутробной гибели. Известны также более ограниченные нарушения такого типа, которые проявляются как дефекты развития с формированием «минус-ткани». Другим примером могут служить некоторые врожденные поражения сердца. Во II триместре развития плода в сердце происходит перестройка тканевых структур, в которой важная роль принадлежит апоптозу. Эти процессы нарушаются при синдроме Дауна, что влечет за собой формирование миопатии. Другой пример, относящийся к патологии сердца, -- аритмогенная кардиопатия правого желудочка, при которой в значительной степени вследствие усиленного апоптоза кардиомиоцитов происходит их замещение жировой тканью.

Распространенными вариантами патологии, развивающейся в сформировавшемся организме в связи с усилением апоптоза, являются разного рода аплазии и дегенеративные процессы. Разнообразные их формы описаны при патологии системы крови. Чаще всего они развиваются вследствие недостаточности «факторов выживания» костномозговых клеток-предшественников. Так, в эксперименте направленная инактивация гена ИЛ-7 приводит к тотальной лимфопении, в значительной степени связанной с гибелью предшественников В- и Т-лимфоцитов на стадиях, предшествующих формированию антигенраспознающих рецепторов . Аналогичная патология, связанная с мутацией гена общей g-цепи рецепторов для ИЛ-7, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-15, описана у человека как тяжелый комбинированный иммунодефицит. Сходные причины лежат в основе апластической анемии, анемии при дефиците железа, фолатов, витамина В12, талассемии, тромбоцитопении, нейтропении, панцитопении, хотя конкретные механизмы гибели клеток-предшественников в этих случаях не всегда установлены. Отключение генов факторов выживания в ряде случаев не приводит к указанным последствиям в силу избыточности контроля выживания клеток. Особенно пристально изучается роль апоптоза в патогенезе миелодиспластических процессов, приводящих к панцитопении в результате апоптоза стволовых клеток и ранних кроветворных предшественников.

Другим примером болезней, связанных с усилением апоптоза, являются заболевания нервной системы, вызываемые атрофией ее определенных участков. Как правило, атрофия является следствием индукции апоптоза соответствующих клеток в неположенное время или в чрезмерно выраженном масштабе. К таким заболеваниям относятся боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия и другие заболевания нервной системы. Идентифицирован «ген болезни Альцгеймера», продукт которого оказался транскрипционным фактором ALG-2. При этом заболевании идентифицированы факторы, накопление которых способствует развитию апоптоза нервных клеток, -- пептид Аа, b-амилоид и др.

Существует также ряд болезней, при которых в реализации основного поражения решающая роль принадлежит апоптозу. Примерами могут служить инфаркт миокарда: апоптоз является преобладающей формой гибели миоцитов в период «реперфузии» участка миокарда, ранее подвергшегося ишемии. Исследование присутствия и выраженности программированной клеточной гибели при различных нозологических формах патологии миокарда, причин и условий возникновения этого фундаментального процесса представляет интерес с точки зрения возможности изменять баланс между митозом и апоптозом с помощью консервативной терапии. Применяемые в настоящее время препараты (b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты, антиметаболиты и другие биологически активные вещества) позволяют проводить патогенетическую терапию целого ряда состояний, а изучение их воздействия в аспекте проблемы апоптоза открывает новые перспективы. Установлено, что процессы программированной клеточной гибели участвуют в патогенезе дилатационной и ишемической кардиомиопатии . По-видимому, механизмы запуска апоптоза у больных идиопатическими и вторичными кардиомиопатиями различны, так же как и выраженность этого процесса, что демонстрирует выявленная взаимосвязь очаговости программируемой клеточной гибели и контрактурных повреждений в кардиомиоцитах у больных ишемической кардиомиопатией (ИКМП). Хотя значимость отдельных звеньев развития апоптоза в формировании некробиотических проявлений миокарда прямо или косвенно установлена, идея о том, что этот процесс может быть ведущим патогенетическим механизмом в происхождении морфофункциональных изменений при ИКМП, ранее не высказывалась и данных о поиске комплекса средств терапии на основе таких представлений не обнаружено[38].

Следует отметить, что со временем увеличивается доля патологических процессов, основывающихся на усилении апоптоза, которое вызвано действием внешних апоптогенных факторов. Первое место среди них занимает ионизирующая радиация. В связи с тем, что она индуцирует апоптоз преимущественно лимфоидных клеток, эта сторона ее действия проявляется в иммунной недостаточности, хотя вызываемые облучением нарушения кроветворения, по крайней мере, частично, обусловлены индукцией апоптоза клеток-предшественников. Аналогичным эффектом обладают многие химиотерапевтические препараты, используемые при лечении опухолей, а также гормоны, прежде всего глюкокортикоиды, широко применяемые при лечении различных заболеваний. Источником апоптогенных факторов является также внешняя среда. Нормальное окружение человека практически не является источником воздействий, вызывающих апоптоз, однако такие факторы могут накапливаться во внешней среде при формировании экологического неблагополучия

Заключение

Таким образом, в основе достаточно большого числа патологических процессов лежат нарушения регуляции апоптоза. У взрослых могут регистрироваться лишь дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, поскольку организмы с обширными дефектами такого рода гибнут на ранних этапах онтогенеза. Наиболее характерным проявлением недостаточности апоптоза является развитие аутоиммунных процессов и злокачественных новообразований, проявлениями усиленного апоптоза служат аплазии и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей. Вклад апоптоза в реализацию различных форм патологии находится еще в процессе осмысления, хотя уже сейчас ясно, что в одних случаях он может быть ключевым, а в других -- определяет тот патологический фон, на котором развертываются специфические процессы. Очевидно, что эти закономерности апоптоза в целостном организме следует учитывать при разработке стратегии и тактики лечения различных форм патологии.

Литература

Arends MJ, Morris RG, Wyllie AH. Apoptosis. The role of the endonuclease. Am J Pathol. - 1990; 136:593-608.

Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы // Успехи совр. биол. - 1991. - т.111,№ 2. - С. 246-259.

McConkey D.J., Zhivotovsky В., Orrenius S. Apoptosis-molecular mechanisms and biomedical implications //Molec. Aspects Med. -- 1996. -- Vol. 17. -P. 1-110.

Цыпленкова В.Г., Бескровнова Н.Н. Апоптоз // Арх. патол. - 1996. - т.58, № 5. - С. 71-74.

Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: A basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. - 1972; Vol. 26:239-257.

Adams JM, Cory S. The Bcl-2 protein family: Arbiters of cell survival // Science 1998; Vol. 281:1322-1326.

Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии. Под ред. Б.Б.Мороза. - М.: Медицина, 2001. - С. 13-56.

Ellis RE, Jacobson DM, Horvitz HR. Genes required for the engulfment of cell corpses during programmed cell death in Caenorhabditis elegans // Genetics 1991; Vol. 129:79-94.

Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide. Science 1995; Vol. 267:1445-1449.

Savill J, Fadok V, Henson P, Haslett C. Phagocyte recognition of cells undergoing apoptosis // Immunol Today. - 1993; Vol. 14:131-136.

Nagata S, Golstein P. The Fas death factor // Science 1995; 267:1449-1456.

Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell 1997; Vol. 88:355-365.

Hsu H, Xiong J, Goeddel DV. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation // Cell 1995; Vol. 81:495-504.

Ashkenazi A, Dixit VM. Death receptors: Signaling and modulation // Science 1998; Vol. 281:1305-1308.

Nicholson DW, Thornberry NA. Caspases: Killer proteases. Trends Biochem Sci 1997; Vol. 22:299-306.

Thornberry NA, Lazebnik Y. Caspases: Enemies within // Science 1998; Vol. 281:1312-1316.

Greenberg AH. Activation of apoptosis pathways by granzyme B // Cell Death Differ 1996; 3: Vol. 269-274.

Zamzami N, Susin SA, Marchetti P, et al. Mitochondrial control of nuclear apoptosis // J Exp Med 1996; Vol. 183:1533-1544.

Kluck RM, Bossy-Wetzel E, Green DR. The release of cytochrome С from mitochondria: A primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis. Science 1997; Vol. 275:1132-1136.

Green DR, Reed JC. Mitochondria and apoptosis // Science 1998; Vol. 281:1309-1312.

Fisher TC, Milner AE, Gregory CD, et al. Bcl-2 modulation of apoptosis induced by anticancer drugs // Cancer Res 1993; Vol. 53:3321 -3326.

Di Leonardo A, Linke SP, Clarkin K, Wahl GM. DNA damage triggers a prolonged p53-dependent Gl arrest and long-term induction of Cipl in normal human fibroblasts // Genes Dev 1994; Vol. 8:2540-2551.

Sherr CJ. Cancer cell cycles // Science 1996; Vol. 274:1672-1677.

Hersey P, Zhang XD. Overcoming resistance of cancer cells to apoptosis // J Cell Physiol. 2003; Vol. 196(1): 9-18.

Nash, P.B., Purner, M.B., Leon, R.P. et al. Toxoplasma gondii-infected cells are resistant to multiple inducers of apoptosis // J. Immunol. - 1998; Vol. 160, 1824-1830.

Salmaso C, Olive D, Pesce G. Costimulatory molecules and autoimmune thyroid diseases // Autoimmunity.- 2002; Vol. 35(3):159-167.

Kashihara N., Sugiyama H., Makino H. Implication of apoptosis in progression of renal disease // Contrib. Nephrol. - 2003, Vol. 139:156-172.

Bonegio R, Lieberthal W. Role of apoptosis in the pathogenesis of acute renal failure // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2002, Vol. 11(3):301-308.

Sertachius E., Sundelin B., Eklof AC. et al. Pyelonephritis provokes growth retardation and apoptosis in infant rat renal cortex // Kidney Int 1997, Vol. 51(6):1855-1862.

Chevalier RL, Smith CD, Wolstenholme J. Chronic ureteral obstruction in the rat suppresses renal tubular Bcl-2 and stimulates apoptosis // Exp Nephrol. - 2000, Vol. 8(2), 115-122.

El Mouedden M., Guy Laurent G., Mingeot-Leclercq M-P et al, Apoptosis in renal proximal tubules of rats treated with low doses of aminoglycosides // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2000, Vol. 44 (3):665-675.

Lutz J., Zou H.,Antus B., Heemanu U. Apoptosis and treatment of chronic allograft nephropathy with everolimus // Transplantation. - 2003, Vol. 15, 76(3):508-515.

Liaudet L, Soriano FG, Szabo C. Biology of nitric oxide signaling // Crit. Care Med. - 2000; Vol. 28(Suppl):N37-N52.

Bauer G. Reactive oxygen and nitrogen species: Efficient, selective, and interactive signals during intercellular induction of apoptosis // Anticancer Res. - 2000; Vol. 20:4115-4139.

Nitsch DD, Ghilardi N, Muhl H et al. Apoptosis and expression of inducible nitric oxide synthase are mutually exclusive in renal mesangial cells. // Am J Pathol. - 1997, Vol.150:889-900.

Chertin B, Rolle U, Farkas H. The role of nitric oxide in reflux nephropathy // Pediatr Surg Int. - 2002, Vol. 18: 630-634.

Mannick JB, Hausladen A, Liu L, et al. Fas-induced caspase denitrosylation // Science/ - 1999; Vol. 284:651-654.

Симоненко В.Б., Бойцов С.А., Глухов А.А. Апоптоз и патология миокарда // Клин. мед. - 2000. - Т.78, № 8. - С. 12-16.

Trulson J.A., Millhauser G.L. The effect of mutations on peptide models of the DNA binding helix of p53: evidence for a correlation between structure and tumorigenesis //Biopolimers. -- 1999. -- Vol. 49. -- P. 215-224.

Von Freeden Jeffry U., Solvason N., Howard M. The earliest Т lineage-commited cells depend on IL-7 for Bcl-2 expression and normal cell cycle progression // Immunity. -- 1997. -- Vol. 7. -- P. 147-154.

Размещено на Allbest.ru