Способы вытеснения лекарственных веществ из аэрозольных баллонов. Используемые пропелленты

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВОХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

РЕФЕРАТ

На тему «Способы вытеснения лекарственных веществ из аэрозольных баллонов. Используемые пропелленты»

Выполнил студент 4 курса

Группы ТФП-1

Осыка Б.С.

Харьков 2010

СОДЕРЖАНИЕ

медицинский аэрозоль баллон пропеллент

Общие сведения об медицинских аэрозолях

Пропелленты

Направления использования пропеллентов

Виды и классификация пропеллентов

Устройство и принцип действия аэрозольного баллона, и способы вытеснения ЛВ из него

Список использованной литературы

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ МЕДИЦИНСКИХ АЭРОЗОЛЯХ

Аэрозоль -- дисперсная система, состоящая из мелких твёрдых или жидких частиц, взвешенных в газовой среде (обычно в воздухе). Аэрозоли, дисперсная фаза которых состоит из капелек жидкости, называются туманами, а в случае твёрдой дисперсной фазы -- дымами; пыль относят к грубодисперсным аэрозолям. Размеры частиц в них изменяются от нескольких мм до 10?7 мм. Образуются при механическом измельчении и распылении твёрдых тел или жидкостей, дроблении, истирании, взрывах, горении, распылении в пульверизаторах.

Аэрозоль медицинский (аэрозоль лекарственный) - дисперсная система, в которой дисперсной фазой является одно или несколько лекарственных веществ в виде твердых или жидких частиц. Как и в других аэрозолях, дисперсионной средой здесь служат воздух, газ или смесь газов ( аэрозоли ). Медицинские аэрозоли получают при помощи стационарных или портативных устройств (аэрозольные устройства ). Они преимущественно предназначены для ингаляционного введения лекарств (ингаляция). Для получения медицинского аэрозоля и использования его ингаляционным путем применяют лекарственные вещества различных фармакологических групп: кислоты и щелочи, соли и сахара, минеральные воды, ферменты, антисептики, антибиотики, фитонциды, адреномиметики, холинолитики, антигистаминные препараты, кортикостероиды, витамины, стимуляторы ЦНС, биогенные амины, растительные и животные масла. Медицинские аэрозоли используются при многих заболеваниях, но наиболее широко и с наибольшей эффективностью они применяются при заболеваниях органов дыхания. Используемые при них для ингаляционной терапии лекарственные препараты по механизму действия обычно делят на три группы:

1) средства, воздействующие на мокроту и мукокинез (муколитические препараты, увлажнители дыхательной системы, стимуляторы реснитчатого эпителия бронхов, стимуляторы кашлевого рефлекса);

2) средства, воздействующие на стенки дыхательных путей (антибактериальные препараты, противовоспалительные и противоотечные средства, бронходилятаторы);

3) средства, воздействующие на стенки альвеол (сурфактанты, пеногасители).

Действие медицинских аэрозолей зависит от фармакологических и физико-химических свойств аэрозолей, а также от функционального состояния дыхательных путей. Важно подчеркнуть, что применение медицинских аэрозолей может быть успешным лишь при хорошем знании всех их свойств и особенностей, что возможно при сотрудничестве медиков с фармацевтами, физиками и химиками.

Особенностями аэрозолей являются малая вязкость газовой дисперсионной среды и большой пробег молекул газа по сравнению с размером частиц. Поэтому, несмотря на сравнительно большой размер частиц в аэрозолях происходит интенсивное броуновское движение. Частицы аэрозолей заряжены вследствие захвата ионов, которые всегда имеются в газе. Ввиду разреженности газовой среды на частицах аэрозолей не возникает двойного электрического слоя. По этой же причине, в отличие от коллоидных систем, заряд у частиц может быть неодинаковым по величине и даже разным по знаку. Вследствие интенсивного броуновского движения и отсутствия факторов стабилизации аэрозоли агрегатно неустойчивы. Частицы объединяются в крупные агрегаты, быстро оседающие в газовой среде. Различают двух- и трёхфазные аэрозоли. Во-первых, газовая фаза состоит из паров выталкивающего газа и паров лекарственных веществ - концентрата. Величина распыляемых капель зависит от соотношения пропеллента и концентрата: чем меньше концентрата, тем мельче капельки (5-10 мкм). Трёхфазные аэрозоли образуются в том случае, если раствор концентрата не смешивается с жидким пропеллентом.

ПРОПЕЛЛЕНТЫ

Важной особенностью аэрозоля является наличие пропеллента (газа-носителя, газа-вытеснителя).

Пропеллент - газообразующий компонент аэрозоля, на потенциальной энергии которого основан принцип вытеснения содержимого баллона и его диспергирования. Он должен отвечать следующим требованиям:

1) быть негорючим и невзрывоопасным;

2) быть биологически безвредным;

3) не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки;

4) обладать химической совместимостью с лекарственными веществами;

5) быть химически стойким и не подвергаться гидролизу;

6) быть химически индифферентным к упаковке - аэрозольному баллону;

7) не иметь запаха, вкуса и цвета;

8) легко превращаться в жидкость при небольшом избыточном давлении (если его предполагается использовать в сжиженном виде).

Направления использования пропеллентов и их содержание в аэрозольных композициях:

ВИДЫ И КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОПЕЛЕНТОВ

Пропелленты классифицируют по химической природе и агрегатному состоянию при температуре 20°С и атмосферном давлении. Различаю следующие виды пропилентов:

1. Сжиженные газы.

А) Фреоны (хладоны) - галогеноалканы, фторсодержащие производные насыщенных углеводородов (главным образом метана и этана), используемые так же как хладагенты в холодильных машинах (например, в кондиционерах). Кроме атомов фтора, в молекулах фреонов содержатся обычно атомы хлора, реже -- брома. Известно более 40 различных фреонов; большинство из них выпускается промышленностью. Применение хладонов удобно тем, что внутреннее давление в баллоне остается постоянным до тех пор, пока в нем находится хотя бы капля сжиженного газа. По мере расходования препарата из аэрозольной упаковки они переходят в газообразную фазу и поддерживают стабильное внутреннее давление, а также участвуют в диспергировании препаратов.

Свойства:

Физические свойства:

Фреоны -- бесцветные газы или жидкости, без запаха. Хорошо растворимы в неполярных органических растворителях, очень плохо -- в воде и полярных растворителях.

Химические свойства:

Фреоны очень инертны в химическом отношении, поэтому они не горят на воздухе, взрывобезопасны даже при контакте с открытым пламенем. Однако при нагревании фреонов свыше 250 °C образуются весьма ядовитые продукты, например фосген COCl₂, который в годы первой мировой войны использовался как боевое отравляющее вещество. Устойчивы к действию кислот и щелочей.

Наиболее распространены следующие соединения:

трихлорфторметан (t_кип 23,8 °C) -- Фреон R11

дифтордихлорметан (t_кип -29,8 °C) -- Фреон R12

трифторхлорметан (t_кип -81,5 °C) -- Фреон R13

тетрафторметан (t_кип -128 °C) -- Фреон R14

тетрафторэтан (t_кип -26,3 °C) -- Фреон R134A

хлордифторметан (t_кип -40,8 °C) -- Фреон R22

хлорофторокарбонат (t_кип -51,4 °C) -- Фреон R407C, Фреон-R410A

изобутан (t_кип -11,73 °C) -- Фреон-R600A

Б) Насыщенные углеводороды парафинового ряда (пропан, бутан, изобутан) значительно дешевле хладонов, неполярны, растворяются в спиртах, хлороформе, не гидролизуются в воде, легче её, малотоксичны, но горючи и огнеопасны.

В) Хлорзамешенные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид, этилхлорид) применяют для получения аэрозольных составов как растворителя, так и сорастворителя, так как они имеют низкое давление паров.

2. Сжатые газы (трудносжижаемые)

Они нетоксичны, химически инертны, негорючи и не оказывают агрессивного воздействия на металлы и полимерные материалы. Давление, оказываемое ими на содержимое в баллоне, почти не меняется под действием температуры, но постепенно уменьшается по мере расходования, что приводит к неполному использованию содержимого баллона. Кроме того, вследствие падения давления изменяется характеристика струи (ее интенсивность, влажность, степень дисперсности). Газ закачивается в баллон под давлением 5-6 атм и заполняет его на 2/3, что приводит к увеличению объема и веса баллона.

Азот наиболее часто используют в качестве пропеллента, при этом требуется специальное распылительное устройство, с помощью которого осуществляется механическое дробление струи распыляемой жидкости, так как азот не взаимодействует с растворителями и водой. Количество сжатого газа, необходимое для выдачи содержимого упаковки, незначительно. Поэтому упаковка очень чувствительна к утечке пропеллента, вызванной либо недостаточной герметичностью, либо неосторожным обращением.

Азота закись - известна как анестезирующее средство, хорошо растворяется в газообразном состоянии в жидкостях, применяется как пропеллент в косметических, парфюмерных и пищевых продуктах.

Углерода диоксид -- хорошо растворяется в воде, не токсичный и не раздражающий дыхательные пути газ, используется как пропеллент для косметических, фармацевтических и пищевых продуктов.

3. Легколетучие органические растворители (диметиловый, метилэтиловый и диэтиловый эфиры)

Их отрицательные свойства - огнеопасность, взрывоопасность, наркотическое и раздражающее действия на дыхательные пути.

УСТРОЙСТВО И ПРИНЦЫП ДЕЙСТВИЯ АЭРОЗОЛЬНОГО БАЛЛОНА И СПОСОБЫ ВЫТЕСНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ НЕГО.

ЛФ - аэрозоль:

Аэрозольная упаковка состоит из баллона 1, герметично закрытого клапаном 2, сифонной трубки 3, клапанно-распылительного устройства 4 и содержимого баллона 5, 6.

Клапанно-распылительная система состоит из запирающей части (клапана) и распылителя или насадки. На рис. 1б а изображен пружинный клапан. Корпус клапана 1 герметично крепится к баллону через резиновую прокладку. При нажатии на распылитель 2 вместе с ним движется шток 3, сжимая пружину 4. Отверстие 5 в штоке выходит из-под резиновой манжеты 6 в полость корпуса клапана 7. Емкость баллона соединяется с атмосферой, и так как атмосферное давление ниже, чем в баллоне, сжиженный газ с лекарственной композицией под давлением поступает из баллона по сифонной трубке 8 в отверстие штока 5 и далее в распылитель 2. Попадая в атмосферу, пропеллент быстро испаряется, и струя лекарственного препарата в результате диспергируется на мельчайшие частицы. При освобождении распылителя пружина поднимает шток вверх и действие клапана прекращается.

Ко всем элементам аэрозольной упаковки предъявляются достаточно жесткие требования, т.к. они должны выдерживать давление 5-6 атм. Рабочее давление в баллоне 2-3 атм. Чаще всего аэрозольные баллоны изготавливают из металла (сталь, алюминий) или из стекла с полимерным покрытием (полиэтилен или поливинилхлорид).

Если в качестве пропеллента используется сжиженный газ и лекарственная композиция образует с пропеллентом раствор (двухфазная система), над слоем жидкой фазы в равновесном состоянии с ним находится слой смеси насыщенного пара пропеллента и летучих жидкостей, включенных в состав лекарственной композиции, с помощью которого осуществляется выдача содержимого и диспергирование его в воздухе. Размеры распыляемых частиц в данном случае зависят от количества пропеллента в содержимом баллона, температуры кипения пропеллента, летучести растворителя, температуры окружающей среды, вязкости продукта, конструкции клапана и т. д.

ЛФ - спрей

Рис. 2. Флакон с микродозатором.

Рассмотрим конструкцию и принцип работы устройства с механическим насосом.

Также как и аэрозольная, упаковка спрея состоит из баллона (флакона) 1, герметично закрытого микроспреером 2, сифонной трубки 3. В отличие от аэрозоля давление внутри баллона равно внешнему давлению. При этом значительно упрощаются требования к материалу баллона и его механическим свойствам. Наиболее часто используются стекло и полимерные материалы. Значительно реже - металлические (алюминиевые) флаконы из-за их относительно высокой стоимости. Основным и наиболее сложным элементом является микронасос, который состоит из дозатора и распылительной насадки. Для различных препаратов (в зависимости от способа применения) могут быть применены насадки, отличающиеся по конфигурации.

Рис. 3. Механические микродозаторы:

а) с насадкой для наружного применения;

б) с насадкой для местного применения в полости рта;

в) с насадкой для интраназального введения.

На рис.3а изображена самая распространенная распылительная насадка, используется для наружного или сублингвального применения.

На рис. 3б представлен микронасос, состоящий из дозатора и распылительной насадки, снабженной трубкой. Трубка может быть различной длины в зависимости от предполагаемого места нанесения лекарственного препарата. Такая конструкция обычно используется для нанесения препаратов, предназначенных для местного применения, на определенную часть слизистой полости рта, глотки и гортани - в частности, при лечении стоматитов, гингивитов, тонзиллитов, фарингитов.

На рис.3в - микронасос с распылительной насадкой для лекарственных препаратов, предназначенных для интраназального введения.

Принцип работы микроспреера заключается в следующем: при надавливании на насадку 4 шток 5 движется вниз и выдавливает часть препарата из полости 6 через отверстие 7 в канал 8, соединенный каналом с насадкой. Возвращение штока 5 в исходное положение производится пружиной 10. При возвращении штока в исходное положение в полости 6 создается разряжение, давление на шарик 11 (являющийся клапаном) ослабевает, и жидкость из флакона через сифонную трубку 3 заполняет полость 6. Затем цикл повторяется.

Из особенности конструкции следует, что кинематическая скорость истечения мелкодисперсных частиц аэрозоля значительно выше, чем у спрея, т.к. подача препарата происходит из баллона с давлением в несколько атмосфер.

Именно это свойство аэрозолей делает их востребованными для доставки лекарственных препаратов в отделы нижних дыхательных путей. Для того, чтобы лекарственный препарат попал в дыхательные пути дистальнее ротоглотки, большинство распыляемых частиц должны иметь размеры 2-5 мкм. Терапия ингаляционными препаратами (в основном глюкокортикостероидами) является ведущим методом лечения у больных бронхиальной астмой. Она, в отличие от системной терапии, позволяет препаратам в необходимой концентрации достигать легких при малом системном воздействии. Учитывая, что распространенность этого заболевания во всем мире растет (в Европе по меньшей мере 25 млн. астматиков) и то, что доля дозированных ингаляционных аэрозолей составляет примерно 80% от общего количества применяемых ингаляционных устройств и по прогнозам Международного консорциума фармацевтических аэрозолей до 2010 г. потребление дозирующих ингаляторов будет увеличиваться на 5 % ежегодно, становится понятной востребованность такой лекарственной формы, как аэрозоль{7-9}.

При распылении в лекарственной форме спрей частицы гораздо крупнее, так как при распылении сила подачи продукта невелика, давление в баллоне равно атмосферному и отсутствует дополнительный механизм диспергирования испарением сжиженного газа. В случае спрея размер распыляемых частиц в основном зависит от конструкции распылительных насадок и вязкости лекарственных композиций. Правильно составленные продукты (лекарственные композиции) для распыления должны обладать низкой вязкостью при высоких скоростях сдвига (которые существуют обычно непосредственно в момент распыла). Но именно это свойство делает применение лекарственных препаратов в форме спрея практически незаменимым, когда, например, необходима местная терапия воспалительных заболеваний ротоглотки (слизистой полости рта, глотки и гортани). В этих случаях применение препаратов в форме аэрозоль, особенно если пропеллент - сжиженный газ, приводит к тому, что значительная часть препарата (частицы с размерами меньше 5 мкм) не оседает в ротоглотке, а попадает в отделы нижних дыхательных путей, что приводит к перерасходу препарата и появлению нежелательных реакций{10-12}.

При помощи аэрозольной упаковки можно распылять жидкие вещества, получать пену из жидких веществ и выдавать наружу пастообразные вещества в виде вязкой струи разнообразной конфигурации.

Распыление жидких веществ, применяющихся в быту, сельском хозяйстве, медицине промышленности и т. д., является наиболее распространенной функцией аэрозольной упаковки. Распыленные жидкости, главным образом, используются для нанесения на поверхность и для образования облака из мелких капель в воздухе.

Если пропеллентом служит сжиженный газ, то в зависимости от свойств жидкого продукта и пропеллента различают два случая:

1) продукт и пропеллент совмещаются (двухфазная система);

2) продукт и пропеллент не совмещаются (трехфазная система);

Продукт и пропеллент совмещаются

Первый случай относится чаще всего к растворам на основе органических растворителей, совмещающихся с фреонами (реже на основе воды). При совмещении жидкого пропеллента с жидким продуктом в аэрозольной упаковке возникают две фазы (см. рис.): «А» - газовая (смесь насыщенных паров пропеллента и других летучих жидкостей, включенных в рецептуру), которая занимает свободное пространство в упаковке, и «Б» - жидкая (смесь продукта и жидкого пропеллента). Под давлением газовой фазы «А» жидкая фаза «Б» поднимается по сифонной трубке и через клапанное устройство попадает наружу, где пропеллент, бурно испаряясь, дробит жидкость на мельчайшие частицы «Р». Так как продукт с пропеллентом совмещаются, при хранении расслоения жидкости не происходит. В случае распыления эмульсий, где активное вещество является дисперсной фазой, пропеллент должен совмещаться со смесью жидких компонентов состава, образующих дисперсионную среду. При хранении аэрозольных упаковок эмульсии расслаиваются, причем образуются одна газовая фаза «А» и две жидкие «Б» и «В». Фаза «В» представляет собой активное вещество или его раствор, а «Б» -- смесь пропеллента с остальными жидкими компонентами, не совмещающимися с раствором активного вещества. При взбалтывании упаковки образуется одна жидкая фаза «Б». При этом «Б» служит дисперсионной средой, а «В» - дисперсной фазой. При открытом положении клапана, как и в предыдущем примере, насыщенные пары пропеллента (фаза А) выдавливают эмульсию наружу, где она дробится на мелкие частички «Р».

В обоих случаях газовая фаза, состоящая в основном из насыщенных паров пропеллентов, служит для выдачи жидкой фазы в воздух при открытом положении клапана. Жидкая фаза, состоящая из жидкого продукта и пропеллента, после выдачи из упаковки дробится в воздухе на мелкие частицы, благодаря бурному испарению содержащегося в ней пропеллента.

Размеры распыляемых частиц зависят от количества пропеллента в содержимом баллона, температуры кипения пропеллента, летучести растворителя, температуры окружающей среды, вязкости продукта, конструкции клапана и т. д. Например, характер распыления при 20С в зависимости от количества пропеллента (фреон-12 или смесь фреонов 11 и 12) в жидкой фазе при одной и той же конструкции клапана имеет следующие особенности:

1 При содержании пропеллента в аэрозольной упаковке до 30% (от массы) выдача продукта из упаковки осуществляется в виде струи, что используется только в редких специальных случаях.

2 При содержании пропеллента от 30 до 50 вес.% получается грубое распыление, которое почти не применяется.

3 Составы, содержащие от 50 до 60 вес.% пропеллента, употребляются для распыления жидкостей, предназначенных для нанесения на поверхности, например, лакокрасочных материалов (эмали, лаки и краски), пятновыводителей, средств для чистки и полировки, средств для подкрахмаливания и т. д.

4 Составы, содержащие от 70 до 90 вес. % пропеллента, используются для распыления жидкостей с целью образования облака из мельчайших капель, которое способно довольно долго удерживаться в воздухе. Такие составы используются для распыления средств уничтожения летающих насекомых; освежителей воздуха, удаляющих неприятный запах в помещениях; различных дезинфекционных средств и т. д.

Внутреннее давление в упаковке не влияет непосредственно на размер частиц, так как оно определяется не количеством сжиженного газа в баллоне, а давлением его насыщенного пара, которое остается постоянным, пока не будет израсходована последняя капля пропеллента. От внутреннего давления зависит в некоторой степени конус распыления и режим расхода содержимого.

Температура окружающей среды влияет на распыление следующим образом. Во-первых, давление насыщенного пара пропеллента находится в прямой зависимости от температуры, т. е. при понижении температуры - понижается, при повышении -- повышается. Во-вторых, растворители улетучиваются быстрее при повышенных температурах, чем при низких. В-третьих, если используются вещества, вязкость которых сильно колеблется с изменением температуры, тогда и размеры образующихся частиц также будут зависеть от изменений температуры. Иногда при повышении температуры содержимое баллона расслаивается. Это явление исчезает при повышении температуры.

Летучесть растворителей также влияет на размеры частиц.

Чем более легколетучи растворители, тем дисперсность распыления выше, и наоборот. Конструкция используемых клапанов также определяет дисперсность струи.

Продукт и пропеллент не совмещаются

В качестве пропеллентов в таких системах применяются сжиженные пропан, бутан, изобутан и другие парафиновые углеводороды. Водный раствор и жидкий пропеллент образуют две отдельные жидкие фазы, где вода образует нижний слой «В», а парафиновые углеводороды (плотностью 0,5 - 0,6) - верхний слой «Б». Пары пропеллентов образуют газовую фазу «А». Подавляющее большинство трехфазных систем представляют собой пены.

Такие аэрозольные упаковки перед употреблением не разрешается взбалтывать, т.к. жидкий пропеллент здесь служит только для снабжения парами газовой фазы. Последняя обеспечивает соответствующее давление в упаковке. В отличие от предыдущего случая, здесь характер распыления зависит от внутреннего давления. Пропеллент, не совмещенный с водным раствором, в самом процессе дробления жидкости в воздухе не участвует. Для этой цели применяются специальные конструкции распылительных головок, которые механически дробят струю на мелкие частицы «Р». Характер распыления зависит от силы подачи продукта в головку. Конкретным примером распыления водных растворов с помощью парафиновых углеводородов является работа аэрозольных упаковок, содержащих средства для подкрахмаливания белья. Крахмал в водном растворе распыляется при помощи смеси пропана и бутана.

Для распыления водных растворов употребляются также сжатые газы: азот, закись азота, двуокись углерода, но они не обеспечивают полную выдачу продукта из аэрозольных упаковок (Так как по мере работы такой упаковки давление в ней падает и может сравняться с атмосферным раньше, чем весь продукт будет использован). Сжатые газы нерастворимы в воде или растворяются в ней очень мало. Если газ в какой-то степени растворяется в воде, то осуществляется более полная выдача продукта из упаковки (см. рис.). Азот, который практически не растворяется в растворе продукта, не выдает из аэрозольной упаковки до 10% состава, а закись азота и углекислый газ, которые в небольших количествах растворимы в воде, обеспечивают более полную выдачу продукта.

При использовании, сжатых газов следует опасаться утечки пропеллента. Так как количество его в баллоне не превышает нескольких граммов, даже незначительная утечка пропеллента может привести к неполной выдаче продукта. При распылении водных растворов с помощью сжатых газов в упаковке также имеется только одна жидкая фаза, и перед употреблением не требуется предварительно взбалтывать баллон.

В последнее время многими фирмами предлагаются аэрозольные упаковки, не содержащие пропелентов. Выдача ЛВ из них происходит сжатым воздухом с помощью микронасоса (механическим пульвилизатором), навинчивающегося на горловину баллона и создающего давление воздуха в баллоне до 5 атм. Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого насосом, с малым проходом сечения клапанов (для этого используют лазерные технологии). Минус данной упаковки - высокая стоимость, а так же непригодность для распыления пен и пленочных препаратов.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. С.А. Авдеев. Заболевания дыхательных путей / Авдеев С.А. // Фармацевтический вестник.- 2000.- №5.- с.13-15;

2. И.А. Запанец, Н.И. Бездетко. Фармацевтическая опека больных с простудными заболеваниями / Запанец И.А., Бездетко Н.И. // Провизор.- 2002.- №9.- с.21-24;

3. Стожковская В.И. Новости фармации и медицины / Стожковская В.И. // Новости фармации и медицины.- 1999.- №6.- с.24-27.

4. М.А. Власенко. Проблемы и перспективы применения аэрозольных препаратов / Власенко М.А. // Провизор.- 2002.- №6.- С.11-15;

5. О.Н. Ничипуренко / Ингаляционная фитотерапия при воспалительных заболеваниях органов дыхания // Ничипуренко О.Н. // Провизор.- 2004.- №2.- с.7-12;

6. О.И. Терешкина, В.М. Павлов / Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Аэрозоли» / Терешкина О.И., Павлов В.М. // Фармация .- 2005.- №8.- с.3-7;

7. Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Том 2 / Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова. - М.: Медицина, 1999. - с. 544;

8. В.И. Чуешов. Технология лекарств: учебник в 2-х томах / Чуешов В.И., Чернов М.Ю., Хохлова Л.Н. // Х.: МТК - книга; НФАУ, 2001. - с.716;

9. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. / МЗ СССР.- XI изд. доп. - М.: Медицина, 1989.- с. 400;

10. ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»;

11. Лавренова Г. В., Шапаренко Г. А. Аэрозольные лекарственные вещества в отоларингологии.-- К., 1987.-- с. 169;

12. Боголюбов В.М. Аэрозоли и электроаэрозоли в лечении неспецифических заболеваний органов дыхания.-- М.: Медицина, 1991.-- С. 62-68;

13. Аэрозоли / К.Н. Спурный, Ч.Йех. - Москва: Атомиздат, 1989. - с. 256.

14. Фармацевтические технологии: учебник / В.И. Погорелков. - Ростов на Дону: Феникс, 2002. - с. 327;

Размещено на http://www.allbest.ru/