Размещено на http://www.allbest.ru/

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Адреномиметиками называют фармакологические вещества, воспроизводящие за счет стимулирующего действия на адренорецепторы (АР) полностью или частично эффекты эндогенных катехоламинов. Адреномиметики (адреномиметические средства) - лекарственные средства, стимулирующие адренорецепторы. По направленности действие адреномиметиков совпадает с эффектами, вызываемыми природными медиаторами (норадреналин, адреналин), управляя передачей возбуждения в периферической и центральной нервной системе, а также через цепь химических посредников, влияя на биосинтез и энергетическое обеспечение функционирования клеток. Характер терапевтической направленности и эффективность применении адреномиметиков определяются типом адренорецепторов и их расположением в соответствующих органах и тканях. Так стимуляция (-адренорецепторов приводит к сужению кровеносных сосудов, стимуляция (- адренорецепторов вызывает расширение сосудов, усиление и учащение сокращений сердца и др. Одновременное возбуждение адренорецепторов обоих типов приводит к сужению сосудов, повышению артериального давления, расширению бронхов и др. эффектам, характерным для действия адреналина и норадреналина.

Механизм действия

Активация адренорецепторов под влиянием адреномиметиков сопровождается повышением концентрации ионов кальция и цАМФ внутри клетки. Это проявляется сужением большинства кровеносных сосудов, повышением сократимости миокарда и частоты сердечных сокращений - положительные ино и хронотропный эффекты, повышением автоматизма и улучшением проведения импульса по проводящей системе сердца, а также расширением бронхов. Вместе с тем клинические эффекты адреномиметиков зависят от наличия у ЛС свойств агонизма в отношении адренорецепторов того или иного типа. Так, селективная стимуляция адренорецепторов сопровождается сужением сосудов и повышением уровня артериального давления. Возбуждение 1адренорецепторов приво дит к повышению сократимости миокарда (увеличению минутного объема сердца) и продукции ренина. В то же время стимуляция 2адренорецепторов характеризуется сужением периферических сосудов.

Фармакокинетика

Большинство адреномиметиков применяют только парентерально, что обуслов лено наличием в слизистой оболочке кишечника моноаминоксидазы (МАО) - одного из ферментов, разрушающих ка техоламины. В метаболизме адреномиметиков участвует также фермент катехол Ометилтрансфераза, которая, как и МАО, в больших количествах содержится в печени и почках.

Побочные эффекты и переносимость

Частота возникновения побочных эф фектов адреномиметических средств возрастает при увеличении доз применяемых ЛС. Под влиянием препаратов этой группы возможно развитие артериальной гипертонии, прогностически не благоприятных нарушений сердечного ритма (желудочковые экстрасистолы, пароксизмы тахикардии). Часто больные отмечают головные боли, нередко сопровождающиеся тошнотой, рвотой; беспокойство, тремор конечностей, усиление потоотделения, боли в области сердца. Возможны развитие типичных ангинозных приступов, утяжеление симптоматики имеющейся стенокардии, а также спазм периферических ар терий и развитие симптомов перемежающейся хромоты. При попадании ЛС под кожу может развиться некроз ее со ответствующих участков.

Все перечисленные побочные эффекты возможны при использовании норэпине фрина. Добутамин по сравнению с изо преналином значительно реже вызывает тахикардию и оказывает менее выражен ное проаритмогенное действие. Однако при длительном введении возможно раз витие толерантности к добутамину.

Взаимодействия

Риск развития нежелательных эффектов, прежде всего аритмических осложнений, возрастает при использовании адреноми метиков в комбинации с сердечными гликозидами, трициклическими антиде прессантами, хинидином. Аритмии часто возникают и при сочетании допамина с ингибиторами АПФ и ингибиторами МАО. Комбинация данного ЛС с нитрата ми приводит к увеличению минутного объема сердца, снижению давления наполнения желудочков, а также ОПСС. Не которые ЛС, в частности изопреналин, снижают эффект амиодарона и уменьша ют на фоне лечения последним продолжительность периода рефрактерности дополнительного пути проведения при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Сопутствующая терапия блокаторами ад ренергических рецепторов приводит к ослаблению эффектов адреномиметиков.

Противопоказания и предостережения

Адреномиметические средства противо показаны при состояниях, характеризу ющихся гиперкинетическим типом крово обращения: при АГ, феохромоцитоме, ти реотоксикозе. Не следует назначать дан ные ЛС при систолической дисфункции левого желудочка и хронической СН, в отсутствие угрожающих жизни наруше ниях гемодинамики. Кроме того, адрено миметики не должны вводиться в услови ях некорригированной гиповолемии. Норэпинефрин противопоказан при полной атриовентрикулярной блокаде, при проведении общей анестезии на осно ве фторотанового или циклопропанового наркоза.

Добутамин не должен вводиться боль ным с обструктивной формой гипертро фической кардиомиопатии, констриктив ным перикардитом, лицам с симптомами тампонады сердца, а также женщинам в период лактации и пациентам, получа ющим ингибиторы МАО. У беременных препарат используют с осторожностью. Изопреналин противопоказан при ост ром коронарном синдроме.

Место в терапии

Адреномиметики применяют в кардиологической практике с целью повышения АД и купирования шока. В частности, ЛС данного ряда составляют основу лекарственной терапии при истинном кардиогенном шоке, обусловленном выраженным нарушением сократительной функции сердца. Это наблюдается при инфаркте миокарда, нарушениях сердечного ритма и проводимости, тампонаде сердца. Кроме того, адреномиметики применяют для коррекции гемодинамики во время опера тивных вмешательств, в том числе и при удалении феохромоцитомы.

Введение норэпинефрина сопровождается выраженным гипертензивным и слабым положительным инотропным эффектами. Повышение АД связано главным образом с увеличением общего периферического сопротивления сосудов и ЧСС. При этом происходит рефлекторное уменьшение ЧСС. Указанные явления сопровождаются повышением потребности миокарда в кислороде, редукцией кровотока в почечных и мезентериальных сосудах, а также риском возникновения желудочковых аритмий. Хотя эти эффекты выражены в меньшей степени, чем у эпинефрина, применение норэпинефрина в тяжелых случаях кардиогенного шока нецелесообразно. Относительно редко при кардиогенном шоке применяется изопреналин. Его на значение ограничено нормоволемической формой шока при повышении ОПСС и низком сердечном выбросе.

В отличие от норэпинефрина, изопреналина и других адреномиметиков допамин вызывает расширение почечных артерий, а также сосудов сердца, мозга, кишечника, вызывая в них улучшение кровотока. Добутамин не изменяет почечный кровоток, но способен вызывать перераспределение СВ в пользу миокарда и скелетной мускулатуры. В отличие от допамина до бутамин в малых дозах практически не увеличивает ЧСС, в меньшей степени снижает давление наполнения левого желудочка, оказывает менее выраженное аритмогенное действие. Эти ЛС применяют в структуре мер инотропной поддержки при тяжелой рефрактерной сердечной недостаточности и при кардиогенном шоке. В то же время их использование должно быть ограничено рамками неотложных состояний и не рекомендуется в качестве средств плановой терапии.

Классификация адреномиметиков

А.Прямого действия (эффект не уменьшается после предварительной обработки резерпином и гуанетидином; потенцируется кокаином):

1. неселективные:

· альфа1,2 - оксиметазолин;

· бета1,2 - изопротеренол;

· бета1,2 альфа1,2,- адреналин (эпинефрин);

· альфа1,2,бета1 - норадреналин (норэпинефрин).

2. селективные:

· Альфа1 - фенилэфрин;

· Альфа2 центрального действия - клонидин; Альфа2 периферического действия - нафазолин;

· Бета1 - добутамин;

· Бета2 -тербуталин.

Б. Смешанного действия (эффект уменьшается после предварительной обработки резерпином и гуанетидином):

· эфедрин (альфа1,2,бета1,2 и влияние на высвобождение НА).

В. Непрямого действия (симпатомиметики):

1. высвобождение - амфетамин, тирамин;

2. ингибитор обратного захвата - кокаин;

3. МАО/КОМТ ингибиторы - паргилин, энтакапон.

Неселективные адреномиметики прямого действия

Адреналин (А) - a1, a2, b1, b2 - преимущественно бета-миметик. Правовращающий изомер А (как и в случае НА) в 10 раз активнее синтетического правовращающего изомера. Порог активации бета2-АР адреналином ниже, чем альфа-АР.

Фармакодинамика: сосуды- влияние на тонус сосудов определяется характером распределения различных типов АР в сосудах. Так, сосуды кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости, почек, венозного русла (в них преобладают сосудосуживающие a-АР) под влиянием адреналина суживаются, а сосуды сердца, головного мозга и, особенно, скелетных мышц (в них преобладают сосудорасширяющие b2 - АР) расширяются.

Сердце. Возбуждая b₁-АР сердца А увеличивает силу сокращений сердца, ЧСС, скорость проведения возбуждения в сердце. Адреналин повышает коронарный кровоток: а) при повышении ЧСС растет относительная продолжительность диастолы; б) повышение потребления кислорода - выброс аденозина, сосудорасширяющее действие которого преодолевает прямое сужающее влияние А на коронарные сосуды.

Дыхательная система - b₂-АР бронходилатация. Эффективность при бронхиальной астме также связана с: 1) бета2-АР тучных клеток - подавление дегрануляции; 2) слизистая бронхов и секреция желез - снижение секреции, проницаемости мембран, отека - альфа-АР. + повышение активности ресничного эпителия.

Другое (не так существенно): действуя на a₂ и b₁-АР снижает тонус гладких мышц кишечника, действуя на бета-АР снижает тонус гладких мышц мочеточника, желчного протока, но действуя на a₁-АР увеличивает тонус сфинктеров ж/к тракта и мочевого пузыря, действуя на a₁-АР вызывает сокращение матки, а на b₂-АР - расслабление матки (последнее в норме преобладает). Железы - в основном снижается активность, кроме слезных и отчасти слюнных. Ускоряет свертывние крови и фибринолиз. Бета2-АР - повышение разрядов от мышечных веретен - усиление естественного тремора (побочный эфф. селективных бета2-миметиков).

Метаболизм. Через b₂-АР в гепатоцитах А усиливает гликолиз. Выработка инсулина - активация через бета2-АР, альфа2-АР - угнетение. Преобладает торможение. Стимуляция секреции глюкагона альфа-клетками островков панкреас - через бета-АР. В большинстве тканей А стимулирует глюконеогенез (бета-АР). В адипоцитах - активация гормон-зависимой липазы (бета-АР). Повышается основной обмен (потребление килорода возрастает на 20-30%).

Фармакокинетика. Адреналин эффективен только при парентеральном введении. п/к (0,3-0,5 мг), в/м, ингаляционно, редко в/в (до 0,25 мг). А плохо проникает через ГЭБ. Основные эффекты в зависимости от пути введения (в/м, п/к) продолжаются от 5 до 30 минут.

Клиническое применение адреналина (сердце, сосуды, бронхи)

1. Важное показание - аллергические реакции (особенно анафилактические). Наряду с глюкокортикоидами и антигистаминными средствами - скорая помощь.

2. Для устранения приступов бронхиальной астмы (b₂-АР бронхов) - сейчас используют селективные миметики.

3. Для вывода больных из гипогликемической комы (b2 -АР печени).

4. Добавляют к растворам местных анестетиков для удлинения продолжительности их действия.

5. Для диагностики малярии (иногда). Действуя на a₁-АР гладких мышц капсулы селезенки адреналин вызывает ее сокращение и выталкивает зараженные плазмодиями эритроциты.

6. Для устранения внезапно возникшей остановки сердца (b1-АР сердца). Адреналин вводят интракардиально. Повторно или длительно - вредно.

7. Локально для остановки кровотечения - стоматология и гастродоуденоскопия. Возможен системный эффект.

Адренорецепторы . Различают 2 типа адренорецепторов: альфа ( делятся на 1 и 2), и бета , которые также делятся на 1 и 2.

Тип рецептора	локализация	эффекты возбуждения
АЛЬФА 1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ	· гладкая мускулатура кровеносных сосудов · радиальная мышца радужки · капсула селезенки · гладкая мускулатура кишечника	· сокращение гладкой мускулатуры сосудов - повышение АД · мидриаз · увеличение гликогена печени · снижение перистальтики кишечника
АЛЬФА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ	· пресинаптическая мембрана в окончаниях адренергических синапсов · жировая ткань	· снижение высвобожднеия катехоламинов · активазия липолиза
БЕТА-1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ	· миокард · синусовый , АВ-узлы и проводящая система сердца	· увеличение сократимости · увеличение автоматизма · повышение возбудимости что ведет в тахикардии
БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦПТОРЫ	· гладкая мускулатура бронхов · беременная матка · ЮГА почек · сосуды жизненно-важных органов ( печень, мозг, легкие).	· Расширение бронхов · уменьшение тонуса и сократимости беременной матки · увеличение секреции ренина · расширение сосудо жизненно важных органов

адреномиметик фармакологический вещество терапия

Распределение в органах и функциональное значение адренорецепторов:

локализация и функциональное значение	альфа-адренорецепторы	бета-адренорецепторы
сосуды	кожии слизистых, почек, органов брюшной полости, скелетных мышц, легких, мозговые ( перечислены в порядке уменьшения плотности рецептора)  Сужение	скелетных мышц, коронарных, легких, органов брюшной полости, мозга  Расширение
СЕРДЦЕ
ЧСС	не изменяется	повышается
сила сокращений	не изменяется	повышается
проводимость	не изменяется	повышается
БРОНХИ
тонус	не изменяется	понижается
КИШЕЧНИК
перистальтика, тонус	повышаются	тормозятся
сфинктеры	сокращаются	не изменяются
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ
тонус детрузора	не изменяется	расслабляется
сфинктер	сокращается	не изменяется
ГЛАЗ
радиальная мышца	сокращается	не изменяется
цилиарная мышца	не изменяется	расслабляется

Норадреналин (НА) - a₁, a_2, b₁-АР.

Фармакодинамика. ССС. НА увеличивает сократительную способность сердца и ударный объем (b₁-АР). Однако его действие не приводит к возрастанию минутного объема (сердечного выброса). Частота сердечных сокращений под влиянием НА может даже уменьшится. Это связано с выраженным возбуждающим действием НА на a₁-АР сосудов, что приводит к их сужению и повышению АД - рефлекторно с механорецепторов сосудов через систему блуждающих нервов и активацию М-ХР сердца - брадикардия.

На гладкие мышцы внутренних органов, обмен веществ (только в очень высоких дозах) НА оказывает однонаправленное действие с А, но по силе воздействия ему значительно уступает.

Клиническое применение НА.

1.Для повышения АД при его значительном падении при травмах, отравлениях, шоке и т.п. Вводят его обычно в вену капельно непрерывно для поддержания стабильной концентрации в крови, т.к. он быстро инактивируется.

Осложнения: контроль за давлением!!

а. Сужение a₁ -АР сосудов почек. При длительном и чрезмерном назначении развивается ишемия и последующая почечная недостаточность.

б. При введении НА под кожу возможно развитие некроза из-за сужения Vasa vasorum (при неосторожном введении обязательно обколоть альфа-блокатором - фентоламином).

в. Вызывая сужение сосудов кишечника НА затрудняет всасывание различных лекарственных веществ. Эффект может сохраняться 2-3 дня.

Альфа1-адреномиметики

В клинике применяются не часто, в основном при тяжелой артериальной гипотонии и при шоке.

Фенилэфрин (мезатон) является стимулятором преимущественно a₁-АР; очень мало влияет на b-АР сердца. Вызывает сужение артериол и повышение АД (с возможной рефлекторной брадикардией). По сравнению с НА повышает АД менее резко. Эффект около 20 мин; эффективен при приеме внутрь (однако меньше, чем при парентеральном введении). Применяют аналогично НА, + при вазомоторном и сенном насморке, конъюнктивитах; для расширения зрачка.

Этилэфрин (фетанол, прессотон) сравнительно с фенилэфрином вызывает более продолжительное повышение АД. Может использоваться также при лечении нейроциркуляторной дистонии. Введение препарата в конъюнктивальный мешок вызывает некоторое расширение зрачка и снижение внутриглазного давления, поэтому он применяется при лечении открытоугольной глаукомы.

Мидодрин сходен с другими препаратами этой группы по механизму действия и влиянию на ССС. Препарат можно принимать внутрь. Активный метаболит - деглимидодрин. Т1/2 деглимидодрина = 3 ч. Показания аналогичны таковым для других a₁-адреномиметиков. Кроме того, стимулируя a-адренорецепторы сфинктера мочевого пузыря и уретры, препарат повышает их тонус и оказывается полезным при непроизвольном мочеиспускании. Частый побочный эффект - клиностатическая гипертония. Мидодрин запрещен к применению у спортсменов (относится к допинговым препаратам). 2-3 мг внутрь 3 раза в день.

a₂-Адреномиметики периферического действия

В связи с их способностью устранять отечность слизистых оболочек эти препараты получили также название деконгестантов. Альфа2-АР - спазм артериол. Главный недостаток - снижение эффективности при длительном применении и рикошетное усиление заложенности носа при отмене.

Нафазолин (нафтизин, санорин, риназин) вызывает более длительное, чем a₁-адреномиметики, сужение периферических сосудов. Повышает АД, расширяет зрачки. Применяют нафазолин при острых ринитах, синуситах, гайморитах, евстахиитах, а также для облегчения риноскопии, для остановки носовых кровотечений, при аллергических конъюнктивитах. Системные побочные эффекты отмечаются редко; чаще встречаются местные реакции - ощущение жжения, сухость слизистой. Не рекомендуется применять нафазолин при хронических ринитах. Если препарат применяют длительно, то следует учитывать, что сосудосуживающий эффект его постепенно уменьшается (явление тахифилаксии), поэтому рекомендуется после 5-7 дней приема сделать перерыв на несколько дней. Нафазолин противопоказан при артериальной гипертензии, гипертиреозе, тяжелой глаукоме, сахарном диабете, в грудном возрасте.

Оксиметазолин (називин, назол) обладает более выраженным терапевтическим эффектом по сравнению с другими сосудосуживающими препаратами. Его эффект продолжается в течение 6-8 ч. Показания и противопоказания аналогичны нафазолину.

Ксилометазолин (галазолин, ксимелин, отривин) по строению, свойствам и действию близок к нафазолину и оксиметазолину; имеет аналогичные показания и противопоказания.

Тетризолин (визин) - в офтальмологии. Со слизистой конъюнктивы практически не всасывается. Эффект развивается через несколько минут после закапывания и продолжается 4-8 ч. Тетризолин уменьшает отек и гиперемию конъюнктивы, ощущение жжения, зуда, болезненности слизистой оболочки глаз, слезотечение. Побочные эффекты тетризолина могут быть связаны с местнораздражающим его действием (жжение, затуманенность зрения, покраснение конъюнктивы). Препарат противопоказан при закрытоугольной глаукоме, в возрасте до 2 лет.

Селективные a₂- Адреномиметики центрального действия

Проникая через ГЭБ, они стимулируют постсинаптические a₂-АР и имидазолиновые I₁-рецепторы нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга (ВЛПМ). Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса симпатической иннервации - подавление спонтанной эфферентной импульсации уже в преганглионарных симпатических волокнах. Одновременно повышается тонус блуждающих нервов. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (брадикардия), так и ОПСС. Препараты действуют также на периферические пресинаптические a2-адренорецепторы, подавляя высвобождение норадреналина и вызывая снижение уровня катехоламинов в плазме. Активация периферических I₁-рецепторов в адреномедуллярных клетках надпочечника - прямое уменьшение выделения адреналина, в почках - уменьшение выделения ренина, а в окончаниях симпатических нервов - прямое ингибирование высвобождения НА.

Клиническая фармакология центральных альфа2-миметиков.

ССС. вызывают гипотонию и брадикардию, антиаритмический эффект.

ЦНС. Седативное. (для премедикации), анксиолитическое (высокие дозы - анксиогенное действие), мощный обезболивающий эффект (на спинальном и супраспинальном уровне).

Другое: снижают внутриглазное давление (для предупреждения подъема внутриглазного давления во время ларингоскопии и интубации).

Усиливают секрецию гормона роста.

Имидазольные - угнетают стероидогенез.

Угнетают выработку инсулина.

Угнетают выработку слюны (премедикация).

Блокируют секрецию воды и электролитов в просвет тонкой кишки (тер.диареи).

Синдром отмены - гипертонический криз (постепенное снижение дозы).

Метилдопа (допегит, альдомет) нарушает синтез симпатических медиаторов. Альфа-метилНА - агонист альфа-2АР. АД снижается в основном за счет уменьшения ОПСС; на сердечный выброс метилдопа действует незначительно. После приема внутрь абсорбируется около 50% препарата. Гипотензивный эффект продолжается 24-48 ч. При длительном применении возможно развитие привыкания. Может угнетать метаболизирующую функцию печени. Почечный кровоток сохраняется или даже увеличивается, экскреция натрия и воды уменьшается. Препарат назначают внутрь обычно 3-4 раза в сутки, может применяться при почечной недостаточности. Метилдопа при длительном приеме может вызывать задержку натрия и воды в организме, увеличение ОЦК, что может усугубить сердечную недостаточность. Препарат дает ряд ПЭ, в основе которых лежат аутоиммунные механизмы: миокардит, гемолитическая анемия, острый гепатит, хронические повреждения печени, тромбоцитопения. Кроме того, она вызывает побочные эффекты, характерные для многих препаратов, действующих на ЦНС: сонливость, сухость во рту, галакторею, импотенцию. Препарат противопоказан при остром гепатите, циррозе печени, феохромоцитоме, остром инфаркте миокарда, коллагенозах.>

Клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан) производное имидазолина. Аффинность клонидина к a₂ и a₁-АР - 200:1. Т1\2=12-16 ч, продолжительность действия 2-24 ч. После приема внутрь 60% препарата экскретируется почками в основном в виде метаболитов. Клонидин не рекомендуется для постоянного приема; его основное показание - купирование гипертонического криза. С этой целью чаще всего клонидин принимается под язык, возможно также в/м и в/в введение. В последнем случае в связи с действием на периферические сосуды происходит первоначальное повышение АД (не более нескольких минут). Терапия синдрома отмены опиатов, алкоголя и бензодиазепинов. В высоких дозах препарат потенцирует центральные эффекты алкоголя. Одновременный прием алкоголя и клофелина вызывает ретроградную амнезию (потерю памяти на события, предшествующие приему этих веществ). При повышении доз клофелина при его применении не по медицинским показаниям он вызывает тяжелые явления: нарушения сознания, коллапс, падение температуры тела и др. Наиболее частые ПЭ -- сухость во рту, замедление двигательных реакций. Клонидин противопоказан при тяжелом атеросклерозе артерий головного мозга, депрессии, выраженной сердечной недостаточности, алкоголизме.

Гуанфацин (эстулик) (производное гуанидина) более эффективен, чем метилдопа, и имеет те же показания к применению, но побочные явления при его использовании встречаются чаще.Т1\2=17-24 ч. Наиболее частые ПЭ - сухость во рту и сонливость. Изредка возникают брадикардия, головокружение, потливость. При длительном лечении частота ПЭ снижается. Препарат следует назначать с осторожностью больным с атриовентрикулярной блокадой II-III степени, тяжелой цереброваскулярной и коронарной недостаточностью.

Медетомидин (4- [5] - [1-2,3-диметилфенил [этил] имидазол) - прототип суперселективных агонистов альфа-2АР нового поколения. Он примерно на порядок более селективен, чем клонидин и является полным агонистом данного класса рецепторов. Широко используется в ветеринарной практике в Европе. D-энантиомер является активным - дексомедетомидин введен в клиническую практику (периоперационный период) в Европе и США.

Средства, действующие на b1,2-адренорецепторы

Общие эффекты стимуляции бета-АР. b₂-АР- выраженное бронхолитическое действие, расширение сосудов мозга, сердца, брюшной полости, кожи и слизистых, торможение сокращений матки. b₁-АР -учащение и усиление сокращений сердца, повышение потребности миокарда в кислороде, увеличение сердечного выброса. Вместе с тем не суживает сосуды периферических органов. В связи с этим они не повышают АД. Пресинаптические b2-АР - увеличение выброса НА из окончаний симпатических нервов.

Изопротеренол (изадрин, изопреналин) - КА. Хорошая биодоступность, внутрь (таблетки (изадрин, новодрин) под язык). Метаболизм - КОМТ. Длительность действия больше, чем у А, но все равно не велика. Метаболиты обладают бета-блокирующим действием.

Клиническое применение.

1. экстренные состояния для повышения ЧСС при резкой брадикардии или полной АВ блокаде (временная мера перед установкой кардиостимулятора) (бета1-АР).

2. ранее применяли для купирования приступов бронхиальной астмы (стимуляция b2 -АР бронхов); сейчас - селективные.

Орципреналин в основном применяется в ингаляционной форме и известен как алупент или астмопент. Орципреналин используется в основном для лечения бронхиальной астмы. Его таблетированные и парентеральные лекарственные формы нашли применение в неотложной кардиологии: АВ-блокады, выраженная брадикардия и остановка сердца.

b₁-Адреномиметики

b₁-Адреномиметики - препараты, оказывающие влияние преимущественно на миокард и сосуды, применяют их в/в при острой сердечной недостаточности.

Добутамин - парагидроксибутиловый аналог изопротеренола, способен привести к перераспределению сердечного выброса в пользу миокарда и скелетных мышц. В дозе до 10 мкг/кг/мин вызывает увеличение минутного объема сердца, уменьшение общего и легочного сосудистого сопротивления. Более выражено инотропное, чем хронотропное действие. L-изомер - альфа1-АР стимулятор, D-изомер - альфа1АР-блокатор. Их эффекты уравновешиваются, и остается бета-действие. Препарат показан коротким курсом при декомпенсированной сердечной недостаточности + допаминовая стресс-ЭхоКГ - провокация. Т1/2 = 2 минуты.

b₂-Адреномиметики

Данные вещества применяют как бронхолитики (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности матки.

Селективные b2-агонисты гораздо реже вызывают тремор (бета2-АР скелетных мышц - проявляется при пероральном приеме), головную боль и другие побочные эффекты. Механизм действия при БА включает наравне с бронходилатацией и снижением сопротивления дыхательных путей, также подавление высвобождения провоспалительных медиаторов (лейкортиенов, гистамина) тучными клетками (бета2-АР), усиление восходящего тока слизи, снижение проницаемости микрососудов (противоотечное действие) и м.б.ингибирование ФЛА2.

Современные b₂-агонисты (бронхолитики) делятся на b₂-агонисты короткого действия (ингаляционные формы - сальбутамол, фенотерол, тербуталин), b₂-агонисты длительного действия (ингаляционные формы - салметерол, формотерол; пероральные формы сальбутамола замедленного высвобождения - вольмакс, сальтос и др.)

b₂-Агонисты короткого действия обычно используются для быстрого скоропомощного купирования симптомов астмы. Длительное применение 10 и более ингаляционных доз в сутки b₂-агонистов короткого действия может привести к передозировке: сердцебиению, тошноте, а также снижению их эффективности, выраженному усугублению приступов удушья, что связано с десенситизацией (снижением чувствительности) и уменьшением количества b₂-рецепторов. Эти явления ограничивают частоту применения b-агонистов короткого действия.

b₂-Агонисты длительного действия характеризуются медленным началом эффекта. Их ценность заключается в том, что они способны обеспечить продолжительный период (около 12 ч) защиты от бронхоспазма. Поэтому они используются в качестве профилактической (базисной) терапии астмы и позволяют уменьшить потребность в бронхолитиках короткого действия.

Фармакокинетика>b₂-адреностимуляторов зависит от пути их введения. Препараты этой группы подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм является сравнительно низкой. При ингаляционном пути биодоступность варьирует в зависимости от типа ингалятора (при применении дозированного аэрозоля лишь около 20% дозы достигает легких, при вдыхании сухой пудры (дискхалер, турбухалер) - до 30%, а при использовании небулайзера - лишь 5-7%. Поэтому терапевтически эквивалентные дозы сальбутамола при использовании дозированного ингалятора и небулайзера составляют 200 и 2500 мкг, соответственно. В/в назначение b₂-агонистов показано только при угрожающих жизни ситуациях.

Сальбутамол - продолжительность действия - 4-5 ч. Среди ПЭ - тахикардия и тремор рук (до 30%), реже - повышение уровня калия плазмы, секреции инсулина (как результат стимуляции b-АР панкреас). У пероральных - больший спектр ПЭ, чем у ингаляционных форм.

Фенотерол (как орципреналин и тербуталин - резорцинолы - ОН группы в 3,5 положениях бензольного кольца - устойчивость к КОМТ) - имеет несколько большую по сравнению с сальбутамолом активность и более длительный период полувыведения, назначают в форме дозируемых ингаляций в дозе 200-400 мкг.

Тербуталин при пероральном приеме всасывается хуже других b₂-агонистов (на 25-80%). Т1\2= 3-4 ч, действие препарата сохраняется до 4-4,5 ч. Рекомендуемая ингаляционная доза составляет 250-500 мкг.

Формотерол - новый b₂-симпатомиметик пролонгированного действия с продолжительностью бронхорасширяющего эффекта 8-12 ч, что позволяет принимать его 2 раза в день. Умеренно липофильный препарат - быстрое начало действия (спустя минуты) - купирование приступов астмы. С другой стороны, препарат проникает в липофильную область клеточной мембраны, откуда он постепенно выделяется для повторного взаимодействия с активным участком рецептора. Продолжительность действия формотерола зависит от концентрации (т.е. от количества депонированных молекул). Формотерол характеризуется дозозависимым бронхолитическим действием.

Сальметерол отличается наибольшей продолжительностью действия (12 ч и более). Салметерол по липофильности в 10 000 раз превосходит сальбутамол. Начало действия спустя примерно 30 мин. Длинная цепь молекулы прочно прикрепляется к клеточной мембране, а активный центр ее способен неоднократно активировать рецептор, что и обеспечивает высокую продолжительность действия этого препарата. Таким образом, связь салметерола с рецептором является обратимой и неконкурентой, а потому продолжительность действия салметерола не зависит от дозы. Именно благодаря уникальному механизму действия салметерола риск десенситизации рецепторов минимален. Наиболее часто препарат назначается в дозе 50 мкг 2 раза в день.

Гексопреналин (Гинипрал) - расслабление мускулатуры матки и уменьшению частоты и интенсивности ее сокращений. Показания. Преждевременные родовые схватки, профилактика преждевременных родов, острая внутриутробная асфиксия плода во время родов вследствие дискоординированной родовой деятельности, иммобилизация матки перед оперативным вмешательством. Побочные эффекты. Головная боль, головокружение, беспокойство, мышечный тремор, тахикардия и другие аритмии, потливость, падение АД, атония кишечника, отеки, уменьшение диуреза.

Адреномиметики непрямого действия

Увеличивают концентрацию медиатора в синаптическом пространстве - преобладают эффекты возбуждения a-адренорецепторов. В отличие от группы прямых адреномиметиков, которые практически не вляют на ЦНС (за исключением центральных альфа2-миметиков), многие адреномиметики непрямого типа действия легко проходят через ГЭБ и обладают ярко выраженным стимулирующим действием на головной мозг (фенамин, эфедрин и др.).

3 группы:

1. Вытесняющие НА в синаптическую щель из синаптических пузырьков и нервных окончаний;

2. Угнетающие нейрональный и/или экстранейрональный захват катехоламинов;

3. Угнетающие процесс катаболизма катехоламинов

Возможны комбинации.

1 группа. Препараты, преимущественно вытесняющие НА в синаптическую щель.

В основном вляют на НА, высвобождаемый без участия нервного импульса (не связан с деполяризацией) - эфедрин и фенамин.

За счет 2 механизмов: а) вытесняют вневезикулярный НА из нервного окончания; б) конкурируют с НА за переносчики обратного захвата.

Эфедрин - растительный алкалоид (Ephedra equesrtina) - смешанного типа действия. В дополнению к описанному выше механизму - за счет структурного сходства с А и НА эфедрин может непосредственно взаимодействовать с b-АР + угнетает МАО. Фармакологические свойства эфедрина весьма сходны с таковыми адреналина.

В отличие от А, эфедрин действует более продолжительно (устойчив к МАО), можно внутрь. Препарат вызывает сужение периферических кровеносных сосудов и относительно стойкое повышение АД. Увеличивает просвет бронхов, снижает тонус гладкой мускулатуры кишечника, тормозит его перистальтику, расширяет зрачки, повышет уровень сахара в крови - все это типичные проявления возбуждения СНС. В отличие от А и НА обладает стимулирующим действием на ЦНС (умеренное психомоторное возбуждение, повышение тонуса дыхательного и сосудодвигательного центров = аналептическая активность).

Клиническое применение эфедрина

1. при приступах бронхиальной астмы.

2. при гипотонической болезни, коллапсах, шоках.

3. при отравлениях снотворными и наркозными средствами (аналептическая активность)

4. для расширения зрачка.

5. местно при ринитах.

Повторное введение эфедрина через короткие промежутки времени - тахифилаксия.

2 группа. Вещества,влияющие на нейрональный и/или экстранейрональный захват катехоламинов.

На нейрональный (обратный) захват влияют (блокируют):

- трициклические антидепрессаньы (имипрамин);

- кокаин.

Экстранеройнальный захват ингибируют:

 - стероидные гормоны (кортикостерон,эстрадиол),

- О-метилированные амины - метанефрин, 3-метоксиизадрин.

- Феноксибензамин (a-адреноблокатор) за счет алкилирующего действия необратимо блокирует нейрональный и экстранейрональный захват.

3 группа. Ингибиторы МАО

1.Неспецифическое ингибирование (субстрат для МАО А и Б - тирамин) - ипразид, ниаламид, паргиллин, трансамин, сиднофен;

2.Ингибиторы МАО типа А (субстраты НА, серотонин) - хлоргилин, гармалин, гармин;

3. Ингибиторы МАО типа Б (субстрат фенилэтиламин) - депренил

Практическое значение ингибиторы МАО имеют как антидепрессанты.

Ингибиторы КОМТ - пирогаллол (высокая токсичность), трополон (тер. Паркинсонизма).

ЛИТЕРАТУРА

1. Сергеев П.В.,Галенко-Ярошевский П.А.,Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии, М.,РЦ "Фармединфо",1996

2. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы, Москва Волгоград,1999.

3. The pharmacological basis of therapeutics - Goodman&Gylman's (11 ed.), 2006.

4. Елагин Р.И. Адренергические средства альфа-Адреномиметики; Адренергические средства Бета-адреномиметики. кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова, ГКБ № 23, Москва

5. M. Johnson, b₂-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-agonists // Paediatric Respiratory Reviews - 2001. N. 2. -P. 57-62.

Размещено на Allbest.ru