Эслидин – новое средство в терапии диффузных заболеваний печени

Размещено на http://www.allbest.ru/

Эслидин - новое средство в терапии диффузных заболеваний печени

Автор: Журавлева М.В.

Рациональная фармакотерапия хронических диффузных заболеваний печени остается одной из ведущих и сложных в практике гастроэнтерологов и терапевтов. В мире отмечается повсеместный рост вирусных, токсических, лекарственных, алкогольных, аутоиммунных поражений печени. Уменьшение физической активности, несбалансированный характер питания, ожирение, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, рост сердечно-сосудистых заболеваний, а также прием большого количества лекарственных средств являются ключевыми в развитии патологии гепатобилиарной системы [1, 2].

Современная фармакотерапия является многокомпонентной по своему составу и назначению, следовательно, врач в первую очередь руководствуется принципом сочетания высокой эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии, возможности воздействия на основные звенья патогенеза, а также прогнозированием взаимодействия и метаболизма лекарственных средств. Бесспорно, что назначая несколько препаратов одновременно, врач должен учитывать их взаимодействие и возможные взаимные влияния на метаболизм друг друга. Для фосфолипидов (ФЛ) изучены основные виды взаимодействия, в том числе фармакодинамическое, в результате чего клинически значимых взаимодействий с ингибированием или индукцией при совместном назначении с другими лекарственными средствами не отмечено. В то же время известны основные группы лекарственных средств, которые являются классическими участниками этих процессов и при совместном назначении требуют коррекции дозы, режима дозирования, лабораторного контроля.

Этим требованиям отвечают гепатопротекторы, которые принято подразделять по происхождению на несколько групп: фосфолипидные и липосомальные препараты, производные деоксихолевой кислоты, синтетические препараты, растительные полифенолы, а также комбинированные лекарственные средства.

Для понимания механизма защитного действия ФЛ следует учитывать, что они являются главными компонентами клеточных мембран и мембран клеточных органелл. Все клеточные мембраны имеют универсальное строение и в среднем на 65% состоят из ФЛ, 80-90% которых представлены фосфатидилхолином. Эссенциальные ФЛ вместе с холестерином обусловливают текучесть мембран, при этом, чем выше уровень эссенциальных ФЛ, тем выше мембранная текучесть. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени. ФЛ создают достаточно стойкие двуслойные мембранные структуры, обладающие в то же время необходимой текучестью и обеспечивающие нормальную работу белковых мембранных структур [3, 4]. Разные патогенные факторы, в том числе этанол и гепатотоксические вещества, вызывают повреждение цитоплазматической и митохондриальных мембран гепатоцитов, нарушают внутриклеточный метаболизм, приводят к гибели клетки.

Эссенциальные ФЛ, применяемые в медицинской практике, по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот (>70%): восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и ингибируют перекисное окисление липидов, обладая антиоксидантным действием; оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1-го типа, за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов печени, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, улучшая микроциркуляцию [10].

В целом, в молекуле ФЛ условно выделяют три части: головку, образованную холином (серином, треонином, инозином, этаноламином) и содержащую остаток фосфорной кислоты; тело, состоящее из глицерина или сфингозина; и пару длинных хвостов, содержащих углеводородные цепи жирных кислот, причем, в каждой цепи ненасыщенных жирных кислот находятся двойные связи, которые могут взаимодействовать с агрессивными внешними или внутренними факторами, в том числе с токсическими веществами, такими как этанол, гидразины, парацетамол и т.д. [5].

Биосинтез ФЛ наиболее интенсивно происходит в печени, в легочной ткани, стенке кишечника, половых железах и в молочной железе. Отметим, что эти органы являются местом наибольшего повреждения при оксидативном стрессе. Взаимопревращение ФЛ (фосфатидилсерин > фоcфатидилэтаноламин > фосфатидилхолин) создает возможность обновления ФЛ и осуществляется путем декарбоксилирования и метилирования. Синтез фосфатидилхолина происходит из фосфатидилэтаноламина путем последовательных реакций метилирования. Это означает, что для синтеза необходимы метильные группы, следовательно, донаторы метильных групп, такие как метионин, могут способствовать усилению реакций синтеза ФЛ. Метионин является классическим донатором подвижных метильных групп, необходимых для синтеза холина. В то же время метионин - незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме человека и поступает в составе белков пищи, являясь жизненно необходимой [6, 7].

Метионин является донатором подвижных метальных групп, необходим для синтеза холина, увеличение содержания которого способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ и уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Недостаточность холина и метионина ведет к развитию жирового перерождения печени у экспериментальных животных. Не имеется строгих доказательств развития холиновой недостаточности у человека, вероятно, не только потому, что холин хорошо синтезируется в организме при наличии доноров метильных групп, но и потому, что многие пищевые продукты содержат значительное количество холина. Метионин также участвует в обмене серосодержащих аминокислот, в синтезе эпинефрина, креатинина и других биологически активных соединений, преобразует действие гормонов, витаминов (В12, аскорбиновой, фолиевой кислот), ферментов, белков, участвует в реакциях переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования [6, 8].

Метионин и ФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ, а, следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект. Кроме того, метионинзависимое метилирование ФЛ усиливает процессы поляризации мембран, вызывает непрерывный переход ФЛ с внутренней части бислоя мембран на внешний, что увеличивает текучесть мембран гепатоцитов - ключевой фактор регуляции образования желчи. Нарушение транссульфурирования метионина приводит к дефициту глутатиона - эндогенного пептида, выполняющего роль важнейшего внутриклеточного детоксицирующего агента. Недостаточность глутатиона снижает устойчивость печени к повреждающему действию свободных радикалов, других гепатотоксичных воздействий. Когда количество новообразованных свободных радикалов превышает нейтрализующую способность глутатиона, наступает повреждение клеток печени, при этом применение метионина способствует ликвидации дефицита глутатиона.

Особенностью архитектоники печени является образование гепатоцитами ацинусов, разделенных на три функциональные зоны, ось которых формируется веточками воротной вены, печеночной артерии и желчным протоком. Клетки третьей зоны ответственны за метаболизм и выведение лекарственных средств. Расположенные в околоцентральной области вокруг терминальной печеночной вены и наиболее удаленные от печеночной артерии, они получают меньше кислорода, а следовательно, воздействие гепатотоксичных препаратов усугубляет этот процесс и приводит к некрозу гепатоцитов третьей зоны. Применение препаратов, содержащих эссенциальные ФЛ как источников структурных элементов клеточных мембран, оказывает в этих условиях подавляющий эффект на первичные или вторичные механизмы развития патологического процесса [7, 9].

Закономерности синтеза и биодеградации ФЛ создают возможность клинического маневра: при назначении больным многокомпонентных ФЛ смесей, в сочетании с образующими их субстратами, возникают разнонаправленные мембранные химические синтезы ФЛ в мембранах разных клеток. Анализ литературы позволяет сделать важный в практическом плане вывод: с ФЛ необходимо одновременно назначать коферменты, участвующие в перечисленных выше реакциях. При этом оптимальным вариантом является готовая лекарственная форма, содержащая ФЛ и коферменты, осуществляющие реакции превращения ФЛ друг в друга.

Таким лекарственным средством является Эслидин® - комбинированный препарат, содержащий в качестве активных компонентов 300 мг эссенциальных ФЛ (липоид ППЛ-400, в пересчете на 100% содержание полиненасыщенных ФЛ из соевого лецитина - фракция PPL) и 100 мг метионина. Эслидин® разрешен к медицинскому применению в Российской Федерации с 2008 г. в качестве гепато-протекторного средства. Препарат обладает многофункциональной активностью, благодаря которой применяется в гепатологии при жировой дистрофии печени, гепатите и циррозе печени, токсическом поражении печени алкогольной и лекарственной этиологии, вторичных нарушениях функции гепатоцитов.

В настоящем сообщении хотели бы обсудить эффективность Эслидина® при неалкогольном стеатогепатит. НАСГ - самостоятельное заболевание, для которого характерно повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако пациенты с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени. Изучение эффективности и безопасности Эслидина® в сравнении с Эссенциале форте проведено на кафедре госпитальной терапии РГМУ (Москва) и кафедре госпитальной терапии КГМУ (Казань).

Материалы и методы.

В исследовании приняли участие 80 пациентов (27 мужчин, 53 женщины) в возрасте от 21 до 66 лет (средний возраст 45,5±10,4 года), с верифицированным диагнозом неалкогольной болезни печени. Не включали пациентов, принимающих гепатотоксичные препараты, имеющих маркеры вирусных гепатитов в сыворотке крови, больных циррозом печени, пациентов с НАСГ в стадии фиброза.

При клиническом обследовании оценивали наличие у пациента астеновегетативного (общая слабость, утомляемость, раздражительность), диспепсического (тошнота, снижение аппетита, метеоризм, тяжесть в правом подреберье), болевого (боли в правом подреберье) синдромов по 3-балльной шкале (0 баллов - отсутствие симптома, 1 - симптом слабо выражен, 2 - симптом умеренно выражен, 3 - выраженная интенсивность симптома), а также оценивали качество жизни пациента с помощью анкеты SF-36.

В процессе исследования осуществляли мониторинг общепринятых биохимических показателей: активность трансаминаз, маркеров холестаза (щелочная фосфотаза, гаммаглутаинтранспептидаза), билирубина, общего белка, альбумина, протромбина, показателей липидного спектра (холестерин, триглицериды, липопротеины низкой и высокой плотности).

Основная группа (40 пациентов) получала монотерапию Эслидином (по 2 капсулы 3 раза в сутки), группа сравнения (40 пациентов) - Эссенциале форте (по 2 капсулы 3 раза в день). Курс терапии в обеих группах составил 12 нед. (3 мес.). Мониторинг клинико-биохимических показателей и оценка динамики по анкете SF-36 проводили на 28, 56, 84-й дни исследования. Результаты исследования

Большинство включенных в исследование пациентов (67%) - женщины; возраст пациентов - незначительно более 40 лет. Большинство пациентов (86,25%) имели избыточную массу тела или ожирение. У 42 (52,50%) пациентов выявлено повышение уровня липидов крови. У 6 (7,50%) пациентов в анамнезе был сахарный диабет типа 2. Основными проявлениями НАСГ были незначительная гепатомегалия и 2-, 3-кратное увеличение уровня трансаминаз. У 32 пациентов наблюдались сопутствующие заболевания: в 17,5% - артериальная гипертензия, в 7,5% - холецистэктомия, 6,25% страдали язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Продолжительность заболевания 2 года и менее выявлено у 43 (53,7%) пациентов, средняя составила - 3,3±3,7 года. В группе, Эслидина®, препараты, содержащие ФЛ, ранее принимали 26 (65%) человек. В контрольной группе (Эссенциале форте Н) ФЛ ранее принимали 27 (67,5%) человек. Основные жалобы, предъявляемые пациентами обеих групп, можно сгруппировать в два клинических синдрома - болевой (тянущие боли, тяжесть и дискомфорт в правом подреберье, дискомфорт в эпигастрии и/или пилоро-бульбарной зоне и др.) и астеновегетативный (общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности и др.). Незначительная выраженность жалоб, связанных с гепатобилиарной системой, отмечена у 20 (25,0%) пациентов. Наличие клинических проявлений и их выраженность до и после курса гепатопротекторов представлена на рис. 1.

Терапия препаратом Эслидин®, способствовала уменьшению и полной редукции клинических проявлений заболевания, сопоставимой с применением Эссенциале форте Н. Так, у пациентов основной группы к финальному визиту исчезновение болей в правом подреберье, тяжести, диспепсических явлений зафиксировано в 70%, а симптомов астеновегетативного синдрома - у 60% больных.

Как в основной, так и в контрольной группе отмечено снижение уровня трансаминаз, достоверное снижение аланинаминотрансферазы (АЛТ) (схемы 2, 3)

К окончанию исследования в группе Эслидина® уровень АЛТ нормализовался у 46% пациентов, в контрольной группе - у 44%. Проведенное клиническое исследование показало, что применение препарата Эслидин® в терапии НАСГ вызывает клинико-лабораторное улучшение, включая снижение уровня трансаминаз, уменьшение размеров печени при гепатомегалии, снижение частоты выявления болевого и астенического синдромов, а также улучшение качества жизни пациентов (рис. 4).

Важным положительным моментом исследования следует считать отсутствие влияния Эслидина® на электролитный состав крови. Отсутствие нежелательных явлений, аллергических реакций и статистически достоверных изменений клинических параметров крови и мочи у пациентов обеих групп за период наблюдения свидетельствует о хорошей переносимости и безопасности исследуемого препарата.

Заключение

На основании результатов проведенного сравнительного изучения эффективности препарата Эслидин® (капсулы) у больных НАСГ выявлены достоверное регрессирование астенического и диспепсического синдромов, снижение выраженности цитолитического и холестатического синдромов, отсутствие нежелательных лекарственных реакций на протяжении всего курса лечения, улучшение качества жизни пациентов, что свидетельствует о его эффективности, хорошей переносимости и высокой безопасности.

Учитывая комплексный состав Эслидина®, важную роль метионина во всех детоксицирующих процессах в организме, актуально применение данного препарата у больных с лекарственными поражениями печени. В последние годы врачи общей практики отмечают значительное увеличение гепатотоксического действия лекарственных средств разных фармакологических групп (салицилатов, антибиотиков, антиаритмиков, диуретиков, противотуберкулезных препаратов и др.).

Необходимо отметить отсутствие строгих морфологических или специфических клинических критериев, позволяющих выделить особенность воздействия разных лекарственных средств, что обусловливает необходимость исключения лекарственного поражения печени при любых изменениях печеночных проб. При этом защитное действие Эслидина® обусловлено предупреждением снижения уровня внутриклеточного глутатиона, а также повышением концентрации тиолов в реакциях транссульфурирования. Это способствует предотвращению накопления токсичных метаболитов, что особенно важно при лекарственных поражениях печени.

Все изложенное убедительно подтверждает, что комбинация ФЛ в сочетании с Метионином имеет ряд особенностей и преимуществ перед имеющимися в арсенале практикующего врача лекарственными средствами, содержащими в качестве активного вещества эссенциальные ФЛ.

В заключение необходимо отметить, что комплексный препарат Эслидин®, обладающий достоверным гепатопротекторным действием, способный усиливать детоксицирующие эффекты, положительно влиять на ведущие метаболические процессы в организме, является эффективным и безопасным лекарственным средством, дальнейшее применение которого позволит более строго определить его терапевтическую нишу.

метаболизм лекарственный фосфолипид эслидин

Литература

1. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Практическое руководство для врачей. М., 2003.

2. Петров В.И. и др. Клиническая фармакология в практике врача-терапевта. Учебное пособие. Волгоград, 2007.

3. Афанасьев В.В., Лукьянова И.Ю. Анализ фармакогенеза и алгоритм определения побочного действия лекарств на примере комбинаций глиатилина, фосфолипидов и цитофлавина.

Доклады 1-й Всероссийской конференции клинической фармакологии. СПБ.: ВМедА, ноябрь 2006 г.

1. Белоусов Ю.Б. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Практическое руководство для врачей. М., 2002.

2. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. Рус. мед. журн. 2001; 3 (1).

3. Джозеф М. Хендерсон. Патофизиология органов пищеварения. М., 1999.

4. Драпкина О.М. Неалкогольный стеатогепатит. Рациональная гепатопротекция. Мед. вестн. 2006; 42: 1-4.

5. Шульпекова Ю.О. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени. Рос. мед. журн. 2003; 11 (5).

6. Finkelstein JD. Inborn errors of sulfur-containing amino acid metabolism. J Nutr 2006; 136 (6 Suppl.): 1750S-4S.

7. Marks DB, Marks AD, Smith CM. Basic Medical Biochemistry, USA, 2000.

Размещено на Allbest.ru