Использование полимеров в медицине

17

Федеральное Агентство по образованию Российской Федерации

Волжский политехнический институт (филиал)

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный технический университет»

Кафедра химической технологии полимеров и промышленной экологии

Реферат по дисциплине

Химия и физика полимеров

на тему: «Использование полимеров в медицине»

Выполнил:

ст. гр. ВХТ-302 Кочетков В. Г.

Проверил:

к.х.н., доцент Бондаренко С. Н.

Волжский 2010



Содержание

Введение

Синтез медицинских полимеров

Применение полимеров в медицине

Полимерные гидрогели

Структура пористых полимерных материалов

Перспективы применения гидрогелей

Лечение раневых поверхностей

Материал для заполнения дефектов мягких тканей и послеоперационных полостей

Тканевая инженерия

Проблемы применения полимеров в медицине

Заключение

Список используемой литературы



Введение

Полимеры - высокомолекулярные соединения (ВМС), вещества с высокой молекулярной массой (от нескольких тысяч до нескольких миллионов), в которых атомы, соединенные химическими связями, образуют линейные или разветвленные цепи, а также пространственные трехмерные структуры. К полимерам относятся многочисленные природные соединения: белки, нуклеиновые кислоты, целлюлоза, крахмал, каучук и другие органические вещества. Большое число ВМС получают синтетическим путем на основе простейших соединений и элементов нефтяного, углехимического, лесохимического и минерального происхождения в результате реакций полимеризации, поликонденсации и химических превращений одних полимеров (природных и синтетических) в другие. Особую группу составляют неорганические полимеры (пластичная сера, силикаты и др.). Обладая высокой степенью химической инертности, они сразу же привлекли внимание многочисленных исследователей и хирургов.

Полимерные материалы делят на три основные группы: пластические массы, каучуки, химические волокна. Они широко применяются во многих областях человеческой деятельности, удовлетворяя потребности различных отраслей промышленности, сельского хозяйства, медицины, культуры и быта.

Сейчас синтетические полимеры, выпускаемые в мире, примерно на 75% состоят из продуктов полимеризации. Применяются они в строительстве и радиоэлектронике, машиностроении и производстве бытовых изделий.

Началом применения полимерных материалов в медицине следует считать 1788 год, когда во время операции А. Шумлянский прибег к каучуку. Затем в1895 году был использован целлулоид для закрытия костных дефектов после операций на черепе. В 1939 году совместные усилия стоматологов и химиков (И. Ревзина, Г. Петрова, И. Езриелева и др.) привели к созданию полимера АКР-7 для изготовления челюстных и зубных протезов. Вскоре появился ряд пластмасс из акриловых смол, оказавшихся пригодными для глазных протезов и восстановительных операций в челюстно-лицевой хирургии. В 1943 году С. Федоровым из полиметилметакрилата впервые сделана заплата для закрытия дефекта черепа. В настоящее время этот материал широко применяется у нас в стране и за рубежом. Из него изготовляют трубки для дренирования слезного мешка, гайморовой полости, протезы кровеносных сосудов, клапанов сердца, пищевода, желудка, мочевого пузыря, желчных протоков, уретры, хрусталика глаза; штифты и пластинки для фиксации костей при переломах, полимерные сетчатые «каркасы» для соединения кишок, сухожилий, трахеи.



Синтез медицинских полимеров

Синтез медицинских полимеров может осуществляться по двум механизмам, лежащим в основе получения синтетических макромолекул: полконденсации и полимеризации.

Синтез полимеров методом поликонденсации

Синтез полиэфирных смол. Полиэфирные смолы получаются в результате реакции поликонденсации дикарбоновых кислот и многоатомных спиртов. Широкое применение в различных областях техники и медицины нашел полиэтилентерефталат. Эти волокна являются основой для изготовления протезов кровеносных сосудов. Современные протезы кровеносных сосудов получаю на текстильных производствах в виде гофрированных трубок различного диаметра. ^[3] Важнейшей характеристикой протезов кровеносных сосудов является пористость (порозность) боковой стенки сосуда. Наличие небольших отверстий в этой стенке позволяет естественным тканям кровеносных сосудов прорастать в них, обеспечивая тем самым вживление и функционирование протеза.^[2]

Биологическая пористость оценивается количеством крови, проходящей через единицу боковой поверхности протеза за минуту. Протезы из полиэфирных волокон вот уже более 20 лет с успехом используются для замены пораженных участков сосудистой системы.

Синтез силиконовых каучуков (полисилоксанов). Синтез полисилоксанов осуществляется в результате последовательных реакций поликонденсации низкомолекулярных кремнийорганических многоатомных спиртов

В настоящее время синтезируют новые, более совершенные марки полисилоксанов. Среди них необходимо отметить трифторпропиленметилполисилоксан. Этот полимер обладает максимальной совместимостью с кровью и в меньшей степени, чем другие полимеры, вызывает образование тромбов. Полисилоксаны и силиконовые резины на их основе широко используются для создания медицинских изделий, контактирующих с кровью: элементов искусственных клапанов сердца, мембраны искусственных клапанов сердца, частей аппаратов искусственного кровообращения и искусственной почки. ^[2]

Жидкие кремнийорганические полимеры - силиконовые масла - обладают еще одним чрезвычайно перспективным для использования в медицине свойством.

Силиконовые масла, так же как и некоторые фторсодержащие олигомеры и полимеры, способны растворять и удерживать до 20% кислорода. Это свойство легло в основу их использования в качестве новых перспективных плазмозаменителей и «дыхательных жидкостей». Возможно, в будущем плазмозаменителей можно будет использовать аппаратах искусственного кровообращения. ^[2]

Все большее применение в качестве медицинских полимеров находят полиэфируретаны. Они обладают удовлетворительной тромборезистентностью и применяются для изготовления различных медицинских изделий, контактирующих с кровью в течении небольшого времени.

Основным недостатком синтеза медицинских полимеров методами поликонденсации является образование побочных продуктов и невозможность полного превращения исходных низкомолекулярных соединений в высокомолекулярные. Необходимо отметить, что все исходные низкомолекулярные соединения являются токсичными веществами, поэтому получение медицинских марок полимеров требует специальных условий проведения процессов и дополнительной очистки конечных продуктов.

Синтез полимеров методом полимеризации

В отличие от поликонденсации при полимеризации получаются макромолекулярные соединения из низкомолекулярных без образования побочных продуктов и практически при полном превращении мономеров в полимеры. ^[3]

Совершенствование процессов полимеризации дает возможность отделять не прореагировавшие мономеры на стадии получения полимеров и таким образом добиваться высокой чистоты синтезируемых продуктов.

Синтез медицинских сополимеров необходимо проводить таким образом, чтобы количество не прореагировавших мономеров было минимальным. Не прореагировавший мономер, даже если он находится внутри полимерного материала или изделия, например протеза, с течением времени мигрирует наружу и действует на организм как токсичное соединение.

Синтетические сополимеры позволяют изучать и моделировать фармакологические свойства биологических сополимеров, которые в настоящее время широко используются для лечения ряда заболевания. Например, гормон инсулин - белок, состоящий из двух полипептидных цепей, содержащих 21 и 30 аминокислотных остатков, - уже около60 лет используется для лечения сахарного диабета, фермент рибонуклеаза - для ограничения развития некоторых опухолей и лечения заболеваний бронхов и легких, фермент холинэстераза - для устранения травматического шока. Для лечения различных сердечно - сосудистых заболеваний используются трипсин (лечение тромбофлебитов), кокарбоксилаза (для расширения сосудов больных атеросклерозом). Широко применяются в медицине белки альбумин и глобулины и нуклеиновые кислоты ДНК, РНК.

Благодаря успехам химии полимеров был осуществлен синтез искусственного инсулина. Синтетический инсулин не содержит примесей, имеющихся в ощутимых количествах в обычном инсулине, который получают из биологического сырья. Поэтому эффективность синтетического инсулина намного выше эффективности биологического инсулина самой высокой степе очистки. ^[2]

Некоторые синтетические сополимеры являются активными итерфероногенами, т. е. при их введении в организм человека происходит образование белка интерферона, который подавляет размножение различных вирусов в клетках, защищает клетки от бактерий и внутриклеточных паразитов, относящихся к типу простейших. Интерферон также способен отличать нуклеиновые кислоты вируса от нуклеиновых кислот клетки. По своей активности интерферон намного превосходит все известные антибиотики.

Методом сополимеризации можно получить макромолекулы различной. Это очень важное обстоятельство, так как значение молекулярной массы имеет решающее значение, например, для синтеза плазмозаменителей.

Изучение плазмозаменителей показало, что они не только действуют как заменители плазмы крови, но и проявляют физиологическую активность, способствуя быстрому связыванию и выведению из организма токсинов микроорганизмов и токсичных продуктов обмена веществ, т. е. обладают дезинтоксикационным действием. Синтетические сополимеры широко используются для введения в организм в качестве дезинтоксикационных средств.

Большое значение для медицины имеют сополимеры, содержащие в своей цепи ионообменные группировки - ионообменные смолы. Ионообменные смолы широко применяются для восстановления кислотно-щелочного баланса организма. В настоящее время есть данные о положительных результатах использования ионообменных смол для лечения сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных заболеваний, печеночной и почечной недостаточности, сахарного диабета. ^[2]

Применение полимеров в медицине

Перспективы использования полимеров в медицинской практике неограниченны. Из устойчивых к воздействию высокой температуры полимеров производят шприцы разового применения, системы для переливания крови, аппараты искусственного кровообращения и искусственной почки, шпатели, аппликаторы.

В настоящее время из полимеров изготавливается более трех тысяч различных видов медицинских изделий. Вполне понятно, что дальнейшие успехи в этой области зависят от кооперирования и творческого содружества между химиками и медиками. Химическая промышленность выпускает различные полимеры с точным соблюдением тех требований, которые к ним предъявляют. Однако специальных полимеров для применения в медицине выпускается пока еще мало. Первостепенной задачей является разработка технических условий на «медицински чистые» полимеры, которые не оказывали бы вредного действия на организм человека.

Развитие методов синтеза и модификации медицинских полимеров и сополимеров, взаимопроникновение идей и методов химии, биологии и медицины позволяют перейти к решению важнейших задач теоретической и практической медицины, осуществлению самых дерзновенных идей человечества. ^[3]

В настоящее время широким фронтом ведутся работы по синтезу физиологически активных полимерных лекарственных веществ, полусинтетических гормонов и ферментов, синтетических генов. Большие успехи достигнуты в создании сополимерных заменителей плазмы человеческой крови. Сейчас уже не редкость, когда человеку в случае необходимости восполняют до 30% крови растворами медицинских сополимеров. Синтезированы и с хорошими результатами применяются в клинической практике эквиваленты различных тканей и органов человека: костей, суставов, зубов. Созданы протезы кровеносных сосудов, искусственные клапаны и желудочки сердца. Синтез полупроницаемых полимерных мембран и умелое использование разнообразных свойств сополимерных материалов привели к созданию аппаратов «искусственное сердце-легкое» и «искусственная почка». Они позволяют временно заменить соответствующие органы человека, в частности проводить сложные хирургические операции на сердце и легких.

Медицинские полимеры и сополимеры используются для культивирования клеток и тканей, хранения и консервации крови, кроветворной ткани - костного мозга, консервации кожи и многих других органов. В терапии широко используются сополимеры - ионообменники (ионообменные смолы) для удаления из организма щелочных металлов, радиоактивных элементов, для введения в организм дополнительных количеств необходимых ионов металлов. Изучается возможность применения ионообменников для коррекции электролитного и кислотно-щелочного равновесия биологических сред при сердечной, печеночной и почечной недостаточности. На основе синтетических сополимеров создаются противовирусные вещества, пролонгаторы важнейших лекарственных средств, противораковые препараторы.

Одним из первых синтетических материалов, использовавшихся для пластики кровеносных сосудов, был поливинилалкоголь. Но оказалось, что вставки из поливиниловой губки через один-два года «старели», склерозировались, их приходилось удалять.^[1] Кроме того, выяснилось, что поливинилалкоголь может быть использован только при операциях на аорте и крупных сосудах. В сосудах же небольшого диаметра на всем протяжении протеза вскоре образуется тромб. Аналогичные наблюдения сделали и американские хирурги.

Наиболее часто применяющиеся в медицине полимеры - силиконы. Их положительными свойствами являются химическая и физиологическая инертность, термостабильность - до 180 градусов Цельсия. Силиконы необходимы при косметических операциях на лице, молочных железах, для изготовления катетеров, клапанов сердца, пленки для защиты поверхности кожи при ожогах.

Довольно широкое распространение в медицине получает полиэтилен. Он обладает большой прочностью, гибок и эластичен, не поддается органическим растворителям, щелочам и слабым кислотам. В нем отсутствуют токсичные вещества. Обычно используются две полиэтиленовые пленки, между которыми расположена сетка из синтетических волокон, например, лавсана. ^[2]

На основе полимеров создан шовный материал, успешно конкурирующий с традиционными кетгутом и шелком. Помимо требований к полимерам, имплантируемым в организм, он должен обладать высокой капиллярностью (для поглощения раневого экссудата), эластичностью, термостойкостью. В настоящее время успешно ведутся работы по созданию окрашенных синтетических шовных материалов, лигатур, обеспечивающих более надежное завязывание узлов, а также заменителей кетгута с различными сроками рассасывания их в организме.

Широкие перспективы открылись в связи с развитием производства синтетических тканых материалов. Бинты, изготовленные на основе капрона с хлопком, по своим физико-механическим свойствам не уступают обычным бинтам из хлопчатовискозной марли, выдерживая стерилизацию при температуре 120-130 градусов Цельсия. Марля и вата из лавсана, вискозы, капрона по капиллярности превосходят хлопчатобумажную вату и марлю в два раза.

Важными достижениями последнего времени являются синтез пленкообразующих составов и конструирование распылителей для нанесения их на раны и ожоговые поверхности, а также создание медицинских клеев для тканей, сосудов, бронхов, кишечника и паренхиматозных органов.

Медицинский клей должен обладать рядом необходимых свойств: отсутствием токсического и аллергического влияния на организм, прочностью при соединении влажных тканевых поверхностей, способностью рассасываться в процессе образования соединительных тканей, бактерицидным и кровоостанавливающим действием. Впервые такой клей был выпущен американской фирмой «Этикон». В дальнейшем и в нашей стране на основе циакрила был разработан медицинский клей, широко применяющийся в хирургической практике.

Полимеры могут применяться как плазмо- и кровозаменители и для удлинения времени действия многих лекарственных препаратов. Помимо восстановления баланса крови при кровопотерях они обладают способностью связывать в организме токсические вещества. Отсюда, естественно, возникла идея использовать раствор полимера для пролонгирования (удлинения) срока действия лекарственного вещества. Исследования показали, что введение новокаина, инсулина, пенициллина, тетрациклина в раствор плазмозаменителя увеличивает продолжительность их действия и уменьшает токсичность.

В качестве пролонгаторов используются полимеры, обладающие ионообменными свойствами. Лекарственный препарат в организме постепенно «освобождается» от полимерной ионообменной смолы и оказывает терапевтическое действие. Этот механизм «освобождения» в основном сводится к тому, что соляная кислота желудочного сока разрушает соединения лекарственного вещества с ионообменной смолой, к которой добавляют антибиотики и сульфаниламиды. По сравнению с обычными, такие препараты обладают большей активностью. Скорость разрушения полимерных соединений, а следовательно, и степень пролонгации лекарств во многом зависят от того, насколько малы частицы ионообменной смолы: чем они меньше, тем медленнее идет их разрушение. Этот метод удлинения влияния лекарственных препаратов является одним из самых перспективных.

В настоящее время осуществлен синтез полимерных препаратов - антисклеротических, противоопухолевых, анестезирующих, противолучевых, антибиотических, противотуберкулезных. Увеличение сроков действия лекарств дает возможность более рационально и реже вводить их в организм, что значительно удобнее для больных и медицинского персонала, особенно при длительном, иногда многомесячном лечении.

К полимерам, применяемым для протезов внутренних органов, предъявляются жесткие требования. Главнейшее из них - длительное сохранение основных физико-механических свойств при постоянном разрушительном воздействии ферментативных систем живого организма. Наиболее успешно применяются в хирургии полимеры, изготовленные на основе акриловой и метакриловой кислот, хорошо зарекомендовавшие себя в травматологии и ортопедии и используемые для замещения тазобедренного сустава и дефектов костей черепа.

Особенно высокие требования предъявляются к полимерам в ортопедической стоматологии - протезировании. Зубные протезы должны быть изготовлены по моделям с особой точностью, отражающей форму челюсти, а также положение и форму зубов. В результате долгих поисков была найдена рецептура отечественного полимерного материала на основе акриловых смол, который с успехом применяется в стоматологии.

В последние годы разрабатываются новые полимеры на основе эпоксидных смол, обладающие лучшими физико-механическими качествами. Они идут также на протезирование дефектов лица, когда по тем или иным причинам хирургическую операцию выполнить невозможно. Пломбировочные материалы создаются на основе эпоксидных смол «холодного» отвердения. Они достаточно тверды, сохраняют постоянный объем. Срок их службы исчисляется десятилетиями.

Современная реконструктивная хирургия сердца и сосудов немыслима без полимеров. Известно, что они должны обладать так называемой «биологической инертностью», иметь необходимую механическую прочность, соответствующие «усталостные» характеристики, желаемую физическую структуру, а главное - не вызывать образования тромбов на своей поверхности при контакте с кровью. Но идеальных в этом отношении сосудистых протезов пока нет.

Разработка, изготовление и применение эластичных трубок из синтетических волокон ознаменовали собой новый этап в сосудистой хирургии. Протезирование стало одним из самых распространенных видов восстановительных операций на сосудистой, главным образом артериальной системе.

Сосудистые протезы из полимеров начали применяться в клинической практике с начала 50-х годов нашего столетия. Изучены непосредственные и отдаленные результаты этих вмешательств. Пластическим материалом служат тканые, вязаные, плетеные протезы из разнообразных синтетических волокон (лавсана, терилена, дакрона, тефлона) отечественного и зарубежного производства^[11].

В качестве биоматериалов используются полимеры, металлы, неорганические материалы, материалы на основе углерода и композиты на их основе. Следует отметить, что с точки зрения ассортимента и возможностей использования полимерные биоматериалы значительно превосходят другие виды биоматериалов. Такими материалами являются так называемые полимерные гидрогели, упоминания о которых в последние годы все чаще появляются на страницах медицинских журналов. На сегодняшний день полимерные гидрогели являются наиболее универсальными и перспективными материалами для использования в ряде различных областей медицинской науки и открывают новый пласт в инновационной и фундаментальной медицине, что в недалеком будущем сделает возможным лечение пациентов, страдающих заболеваниями, с которыми современная медицина пока еще не в состоянии справиться. Говоря о перспективах использования суперпористых полимеров на основе поливинилового спирта (ПВС), хотелось бы сделать акцент на безопасности применения полимерных гидрогелей как химических веществ и возможном улучшении положительной клинической картины в случае комбинированного использования полимерных гидрогелей с классическими методами лечения.

Полимерные гидрогели

Начиная с работ Wichele и Lim начала 60-х годов прошлого столетия, полимерные гидрогели привлекают пристальное внимание исследователей, работающих в области создания новых биоматериалов, в силу своего гидрофильного характера, потенциальной биосовместимости, механических и эластических свойств, близких к свойствам живых тканей, и целого ряда других уникальных характеристик.

Стоит отметить, что существует большое количество определений понятия «гидрогель» с позиций реологии, материаловедения, физики, коллоидной химии. Однако, как правило, в литературе, посвященной разработке и исследованию материалов медико-биологического назначения, гидрогелями принято называть сшитые полимерные сетки синтетических и природных полимеров, способные к набуханию в воде. Количество сорбируемой воды может быть различным -- от 10-20 % (произвольное значение нижнего предела) до тысячекратно превосходящего массу гидрогеля в сухом состоянии.

Гидрогели могут быть химически стабильными, но могут и распадаться, переходя в раствор. Такие гели называют обратимыми, физическими гелями, гелями 2-го рода. В этом случае сетка гидрогеля закреплена за счет переплетения молекул и/или ионных, водородных связей и гидрофобных взаимодействий.

Физические гидрогели негомогенны вследствие наличия кластеров переплетений молекул или доменов ионных ассоциатов. Свободные концы цепей и петли молекулярных цепей также являются переходными дефектами сетки в гидрогелях этого типа.

При взаимодействии полиэлектролита с противоположно заряженным мультивалентным ионом возможно формирование физических гидрогелей, известных как ионотропные гидрогели. Наиболее известным примером таких систем являются гидрогели на основе альгината кальция.

Иногда физические гели могут формироваться при биоспецифическом распознавании, как, например, при взаимодействии Conconavalin A с полимерным сахаром или авидина с биотином. Все эти взаимодействия обратимы и могут быть разрушены при изменении физических условий -- ионной силы, pH, температуры, при воздействии давлением или добавлении растворов веществ, конкурирующих с полимерными лигандами при присоединении к аффинному участку белка.

Кроме того, физические гели могут образовываться в результате реакций гидрофобных полимеров. Например, если при гидролизе полиакрилонитрила нитрильные группы остаются в достаточном количестве, они могут стабилизировать гидрогель за счет гидрофобных взаимодействий, формируя таким образом физический гель.

Гидрогели 1-го рода -- необратимые, или химические, гели представляют собой ковалентно сшитые сетки.

Одни из первых синтетических гидрогелей такого типа, нашедшие практическое применение, были получены Wichterle и Lim на базе сополимера 2-гидроксиэтилметакрилата со сшивающим агентом этиленгликольдиметакрилатом.

Помимо сополимеризации низкомолекулярных мономеров химические гидрогели могут быть также получены в результате сшивки водорастворимых полимеров.

В сшитом состоянии для химических гидрогелей величина достигаемого равновесного набухания зависит от плотности сшивки (оцениваемой по молекулярной массе фрагмента цепи между сшивками).

Подобно физическим гидрогелям, химические гидрогели не гомогенны. Они, как правило, содержат области с низким набуханием в воде и высокой плотностью сшивки, называемые кластерами, которые распределены внутри регионов с высокой набухаемостью и низкой плотностью сшивки. Это может происходить вследствие гидрофобной агрегации сшивающего агента, ведущей к высокой плотности сшивки. В ряде случаев в зависимости от строения растворителя, температуры и концентрации растворенных веществ при формировании геля может иметь место фазовое разделение и могут формироваться заполненные водой пустоты или поры. В химических гелях свободные концы цепей являются дефектами сетки, не вносящими вклад в эластичность сетки.

Существует целый ряд различных структур, возможных для физических и химических гидрогелей. Они включают в себя следующие структуры: сшитые или переплетенные сетки линейных гомополимеров, линейные сополимеры и блок- или графтсополимеры; полиионный -- мультивалентный ион, полиион -- полион или H-связанные комплексы, гидрофильные сетки, стабилизированные гидрофобными доменами, и взаимопроникающие сетки (interpenetrate network), а также физические смеси.

Структура пористых полимерных материалов

Согласно энциклопедии полимеров, под надмолекулярной структурой понимают «внутреннее строение, характер взаимосвязи и взаимное расположение в пространстве элементов, образующих макроскопическое полимерное тело». Отсюда следует, что для описания структуры материала необходимо, во-первых, охарактеризовать внутреннее строение элемента или элементов, из которых оно построено, во-вторых, установить характер и способ взаимодействия элементов между собой, и, наконец, определить пространственное расположение элементов относительно друг друга.



Очевидно, что для пористых гидрогелей в качестве элемента, образующего фазовую организацию материала, выступает фрагмент дисперсной фазы -- пора, взаимосвязь пор осуществляется через фазу полимерного каркаса, а их взаимное расположение определяется координационными числами, которые связаны с содержанием пор в единице объема (общей пористостью). Таким образом, пористые полимерные гидрогели представляют собой дисперсную систему, состоящую из ячеек, разделенных областями полимера. Эти области, образующие стенки ячеек, составляют в совокупности каркас, который и является основой материала.

По определению, поры -- это пустоты в твердом теле, фазовые образования, а пористые материалы -- дисперсные системы. Именно это отличает поры и пористость от «дырок», «вакансий» и «свободного объема тел», имеющих термофлуктуационную природу и связанных с тепловым движением фрагментов макромолекулярных цепей. Пористость материалов, и, в частности, полимерных, характеризуется общей пористостью (ц_пор), удельной поверхностью (S_уд), распределением пор по размерам.

Различают открытую, или доступную, и закрытую, недоступную, пористость. Закрытая пористость обусловлена наличием пор, изолированных друг от друга, от внешней поверхности, а также от системы открытых пор.

Системы с открытой пористостью наиболее полно разработаны применительно к таким материалам, как активированные угли, катализаторы, цеолиты, пористые стекла, мембраны и др. При описании структуры систем с открытой пористостью применяются два подхода.

Первый основан на представлении о том, что пористость связана с наличием пустот между отдельными зернами, слоями, кристаллами и другими элементами структуры материала. При этом используется ряд упрощающих моделей: глобулярная модель, модель пор между круглыми дисками, модель пор между многогранниками, модель щелевидных пор, модель пор между круглыми стержнями, модель цилиндрических капилляров, модель бутылкообразных пор.

При прогнозировании параметров пористости в таких системах обычно устанавливают связь между геометрическими характеристиками как частиц, так и пор, расположенных между ними, считая, что их доступная поверхность равна геометрической поверхности частиц или составляет ее определенную часть. В подобных расчетах используются также истинная плотность частиц и коэффициент доступности, определяемый как доля геометрической поверхности частиц, которая доступна для молекул сорбата определенного размера. Полученные таким образом соотношения позволяют численно связать геометрию пор с геометрией частиц и плотностью их упаковки.

Второй подход связан главным образом с геометрическими размерами пор. Применительно к полимерным гидрогелям выделяют нанопористые (размер пор до 10^-7 м), микропористые (размер пор 10^-7-10^-6 м), мезопористые (размер пор 10^-6-10^-5 м), макропористые (размер пор 10^-5-10^-4 м) и суперпористые (размер пор более 10^-4 м) полимерные гидрогели.

Перспективы применения гидрогелей

За четыре с лишним десятилетия работы в области разработки и создания новых биоматериалов на основе полимерных гидрогелей были достигнуты громадные успехи. Полимерные гидрогели нашли применение в целом ряде областей медицинской науки и практики -- например, в качестве компонентов раневых покрытий, систем с контролируемым выделением лекарственного препарата, материалов для имплантатов и т.д.^[11]

Однако большая часть разработанных полимерных гидрогелей, в том числе нашедших реальное практическое применение, по-прежнему имеет целый ряд недостатков:

-- недостаточную механическую прочность;

-- низкую осмотическую устойчивость (резкое изменение объема при незначительном изменении pH и ионной силы);

-- возможность синерезиса при хранении;

-- диффузионные затруднения при сорбции и десорбции веществ даже достаточно малой молекулярной массы и др.

Весьма сложную проблему представляет также стерилизация гидрогелей. Все это, безусловно, значительно сужает спектр возможных областей применения полимерных гидрогелей в медицинской практике. Большей части указанных выше недостатков лишены так называемые макро- и суперпористые полимерные гидрогели, интенсивное исследование методов синтеза которых было начато относительно недавно -- в 90-е годы прошлого столетия. На сегодняшний день разработан целый ряд методов получения подобных систем, однако большая часть из них достаточно сложна технологически и практически неприменима для получения значимых объемов продукции. Одним из немногих достаточно технологичных методов получения макропористых полимерных гидрогелей является так называемый метод криоструктурирования, заключающийся в формировании трехмерной пористой структуры в присутствии гетерофазы замороженного растворителя -- как правило, воды. Одним из наиболее доступных типов макропористых гидрогелей, получаемых по такой схеме, являются так называемые криогели поливинилового спирта -- полимера, обладающего превосходной биосовместимостью и на протяжении десятилетий широко применяющегося в медицине, в том числе в качестве компонента кровезаменителя, который образуется при замораживании и последующем оттаивании растворов этого полимера.

Однако, как правило, такие системы являются термически нестабильными и разрушаются, переходя в водный раствор при нагревании. По этой причине они требуют дополнительного закрепления структуры, зачастую с использованием токсичных сшивающих реагентов или жесткого излучения. Все это в значительной степени усложняет и повышает стоимость технологии получения таких пористых систем, а также существенно ограничивает возможные сферы их применения.

Ряд появившихся в последние годы работ, связанных с разработкой новых пористых гелей на основе поливинилового спирта, позволяет надеяться на значительные перемены в этой области в обозримом будущем. Одной из наиболее перспективных работ в этой области нам представляется разработка группы российских ученых-химиков, предложивших оригинальный метод получения пористых гидрогелей на основе сшитого поливинилового спирта. Не вдаваясь в ненужные технические подробности, можно сказать, что предложенная методика заключается в получении пористых гелей путем сшивки модифицированного специальным образом заранее приготовленного и очищенного поливинилового спирта.

Существенным преимуществом такой схемы является отсутствие необходимости дополнительной фиксации структуры, что исключает необходимость использования токсичных реагентов. Такой подход практически исключает возможность осложнений при практическом применении вследствие недоочистки материала. Причем сообщается, что стабильность гелей была такова, что позволила проводить их стерилизацию автоклавированием. Существенным достоинством предлагаемого технического решения по сравнению с методом сополимеризации низкомолекулярных мономеров, обычно используемых при получении гелей на основе других полимеров, например полиакриламида, поли-2-гидроксиэтилметакрилата, поли-N-винилпирролидона и др., является отсутствие остаточного количества последних в качестве примесей в составе конечного продукта, а также возможность регулирования размера полимерных фрагментов, образующихся при биодеградации полимерного гидрогеля.

Непревзойденным достоинством макропористых гидрогелей является целый ряд свойств, связанных с наличием в них системы связанных пор, занимающих основной объем образца (до 90-95 %). В первую очередь это способность сорбировать и удерживать большие объемы жидкости. Причем, как правило, скорость сорбции в десятки раз превосходит аналогичный показатель обычных гелей и, в отличие от последних, не зависит от размеров частиц гелей. Другим следствием наличия пористой структуры является слабое влияние внешних условий, например pH и ионной силы раствора, на равновесную набухаемость гидрогелей. Иными словами, они лишены крайне неприятной особенности большинства известных гидрогелей коллапсировать, то есть резко изменять свой объем зачастую даже при незначительных изменениях внешних условий. В значительной степени улучшаются эластичность и механическая прочность гелей.

Лечение раневых поверхностей

Способность ПВС-гидрогелей поглощать и удерживать значительные количества жидкости, а также их абсорбционно-выделительные свойства позволили использовать их как увлажняющий элемент раневого покрытия, что позволило снизить травматичность при их использовании и увеличить лечебный эффект от применения покрытия. ПВС-гидрогели за счет системы развитых пор абсорбируют раневой экссудат, стимулируют рост грануляционных тканей и эпителизацию по всему объему раневой поверхности. Также перед использованием или во время использования ПВС-гидрогели можно насыщать лекарственными веществами; в таком случае лекарственное вещество выделяется непосредственно в раневую поверхность, в течение длительного времени (до 5 дней) поддерживая терапевтическую концентрацию и стимулируя эпителизацию по всему объему. Такой эффект называется эффектом депо. По такому же принципу ПВС-гидрогели могут найти широкое применение и в лечении трофических язв^[5].

Материал для заполнения дефектов мягких тканей и послеоперационных полостей

В настоящее время остается нерешенной проблема послеоперационных полостей и дефектов мягких тканей. Особенно актуальной такая проблема является в торакальной и восстановительной хирургии. Для заполнения послеоперационной полости предложено огромное количество материалов, начиная от шариков для пин-понга и грудных имплантатов и заканчивая собственными мышцами пациента и инъекциями коллагена. Однако все они приводят к тяжелому послеоперационному периоду, образованию спаек, через которые в случае рецидивов невозможно пройти. Особенно это актуально в случае резекции легкого, проводимой по поводу деструктивного туберкулеза легких.

Проведенные клинические испытания макропористых гидрогелей поливинилового спирта продемонстрировали превосходные результаты. Материалы использовались в лечении пациентов с фиброзно-кавернозным туберкулезом легкого. Больным была выполнена операция экстраплеврального пневмолиза легкого с пломбировкой созданной экстраплевральной полости макропористым гидрогелем обьемом 200-250 см³. Местной и общей реакции организма не наблюдалось. Температурных реакций также не было отмечено. Послеоперационный период протекал гладко, с первичным заживлением ран. Через шесть месяцев ПВС-гидрогель полностью биодеградировал с замещением соединительной тканью^[6].

Тканевая инженерия

Изучение механизмов регенерации тканей и органов, поиск новых технологий, которые могли бы восстановить утраченную функцию органа или системы, привели к появлению новых направлений, возникших на стыке биотехнологии и медицины, -- тканевой инженерии, регенеративной медицины и органогенеза. Эти науки изучают создание органов и тканей de novo. В их основе лежит принцип трансплантации клеток на матрицах-носителях.

Матрица-носитель представляет собой синтетический или биологический комплекс для обеспечения в первую очередь трехмерного ориентирования нанесенной на нее клеточной культуры и механической прочности конструкции с заданными свойствами. Основными критериями биологически совместимой матрицы для создания тканеинженерной конструкции должны быть:

-- отсутствие цитотоксичности;

-- поддержание адгезии, фиксации, пролиферации и дифференцировки помещенных на ее поверхность клеток;

-- отсутствие воспалительной реакции на материал и иммунного ответа;

-- достаточная механическая прочность в соответствии с назначением;

-- биодеградируемость обычными метаболическими путями.

На сегодняшний день существует достаточно большой и разнообразный ряд матриц-носителей, как полимеров, так и металлов. Например, биодеградируемые синтетические биоматериалы на основе полимеров органических кислот. Биодеградируемые полиэстеры -- группа биодеградируемых материалов, состоящих из цепи повторяющихся остатков короткоцепочных органических кислот, таких как молочная и гликолиевая.

В состав полимера может входить как один тип кислотного остатка -- PGA (Poly Glycolic Acid), PLA (Poly Lactic Acid), так и их сочетание в различных пропорциях PGLA (Poly Glycolic Lactic Acid) 30/70. Наиболее яркими представителями, зарекомендовавшими себя как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях, являются полиэфиры молочной и гликолиевой кислот (PGA, PLA, PGLA). Кроме того, они одобрены FDA как безопасные материалы для тканеинженерных конструкций. Однако такие недостатки, как повышение pH окружающих тканей при гидролизе и недостаточная механическая прочность, ограничивают и не позволяют использовать их как универсальный материал для матриц подложек^[7].

Ученые из Российской Федерации продемонстрировали эффективность титановых матриц. В их сообщении говорится, что они вплотную подошли к созданию искусственных аналогов тканей и органов. Для решения этой задачи потребовалось создание носителей для клеточного материала. Клетки, размещенные на носителе, живут в организме значительно дольше, чем клетки, просто введенные в ткань; эффективность трансплантации при этом возрастает. Таким носителем является пористый титан с открытыми порами размером от 50 до 200 мкм. Эксперименты показали, что на пластинках из пористого титана могут расти клетки костного мозга. Титановые пластинки помещали в питательную среду с взвесью клеток, а через сутки переносили в свежую питательную среду. Клетки костного мозга, заселившие поры носителя, великолепно себя чувствовали даже через шесть недель. За это время культура приобретала свойства, сближающие ее с настоящей тканью. Так, молодые клетки костного мозга, близкие по свойствам к стволовым, находились внутри пор и почти не выходили наружу, подобно тому, как в естественных условиях стволовые клетки не покидают костный мозг. Зато созревшие клетки активно выходили в окружающую среду. На основе пористого титана исследователи создали искусственную эмбриональную печень человека, заселив носитель клетками печени одиннадцатинедельного эмбриона. Искусственный орган пересадили мышам, и он прижился, а через три-четыре недели начал активно функционировать. Об этом ученые судили по высокому содержанию эритроцитов с фетальным (зародышевым) гемоглобином, который мог образоваться только в искусственной печени, а у взрослых мышей практически не встречается.

Проводя сравнительные характеристики между пористым титаном и суперпористыми гидрогелями на основе поливинилового спирта, можно найти ряд подобий: одинаковый размер пор (50-200 мкм), сходные каркасные структуры обоих материалов, сходную систему разветвленных пор, что позволяет клеткам чувствовать себя вольготно внутри матрицы. С точки зрения фундаментальной науки оба материала являются идеальными для существования клеток. Однако существует и ряд различий. Какой бы идеальной ни была титановая матрица, титан -- это металл, который не биодеградирует в организме. Такая матрица, помещенная в паренхиму печени вместе с эмбриональными клетками, станет составляющей элементов печени. Поместить такую матрицу с гемопоэтическими клетками в полость кости для последующего роста и дифференцировки клеток костного мозга вообще представляется технически очень трудным.

С другой стороны, использование суперпористых матриц на основе поливинилового спирта позволяет решить в первую очередь ряд технических проблем. Например, гелевая матрица займет весь объем кости или полости, максимально контактируя с близлежащими тканями. По мере деления и роста клеток гелевая матрица будет биодеградировать, при этом позволяя заполнить клетками костного мозга всю полость, что в конечном итоге даст структурно идентичный и функциональный орган. Необходимо также отметить, что процесс заполнения клетками пор титановой и гелевой матрицы отличается: в случае титана это простая диффузия, которая занимает более 24 часов, а в случае суперпористых гидрогелей это принудительная абсорбция, абсорбция в процессе набухания, которая занимает не более 10 минут.

Следующий немаловажный технический момент -- это обеспечение надежного гемостаза. Любые вмешательства на печени чреваты кровотечениями; поместить кусок металла в печень и при этом обеспечить надежный гемостаз практически очень сложно, а порой и невозможно. С другой стороны, результаты испытаний на животных показывают, что гелевая матрица способна обеспечить быстрый и надежный гемостаз.

Необходимо отметить и механические свойства обоих материалов. Матрицы на основе титана сложно крепить к окружающим тканям, использовать шовный материал практически не представляется возможным. Гелевая матрица имеет прекрасные механические свойства, может быть легко пришита к окружающим тканям.

Сравнивая свойства ПВС-гелевой матрицы и матриц на основе полиэстеров, можно с уверенностью сказать, что ПВС-матрицы превосходят их по многим параметрам: например, в случае ПВС-суперпористых матриц не происходит повышения pH окружающих тканей при гидролизе. Также ПВС-матрицы имеют большую механическую прочность, которую можно регулировать за счет степени сшивки матрицы во время синтеза или автоклавирования.

Поливинилхлорид (ПВХ)

ПВХ используется в медицине уже более 50 лет. При этом его потребление в этой сфере постоянно растет. Толчком к широкому применению ПВХ в этой области стала насущная потребность заменить резину и стекло предварительно стерилизованными предметами одноразового (и не только) использования. Со временем ПВХ стал наиболее популярным полимером в медицине благодаря химической стабильности и инертности. Продукция из него крайне разнообразна и легко производима. Медицинские продукты из ПВХ могут быть использованы внутри человеческого тела, легко стерилизуются, не трескаются и не протекают.

При всем предубеждении против полимеров вообще и ПВХ в частности, этому материалу удалось пройти бесчисленное количество тестов, результатом которых стало принятие ПВХ большинством здравоохранительных организаций мира.

Вот далеко не полный перечень медицинской продукции, производимой из ПВХ: контейнеры для крови и внутренних органов, катетеры, трубки для кормления, приборы для измерения давления, хирургически шины^[8], интраартериальный каротидный шунт^[9], блистер-упаковка для таблеток и пилюль.

Основные преимущества ПВХ, позволившие этому материалу стать наиболее применимым в медицине.

Одним из основных требований к медицинской продукции является ее соответствие токсикологическим стандартам. Принятие ПВХ к использованию в медицине странами Евросоюза является свидетельством его полной медицинской безопасности. Материал, используемый в медицине, должен обладать следующим важным свойством -при контакте с разнообразными жидкостями его композиция должна оставаться неизменной, именно таким материалом является ПВХ. Когда полимерный материал контактирует с тканью или кровью пациента, крайне важен показатель химической совместимости. ПВХ характеризуется высокой биосовместимостью которая постоянно растет благодаря новым разработкам в технологии его производства. Благодаря своим физическим характеристикам продукты из ПВХ могут обладать высокой прозрачностью, продукции из ПВХ может быть придана любая цветовая окраска. Продукция из ПВХ также отличается высокой гибкостью и прочностью даже при изменяющихся внешних условиях (например, температуре). ПВХ легко совместим с практически всеми фармацевтическими продуктами. Он также устойчив к воде и химическим реакциям. Из ПВХ легко производить упаковку любой формы, будь то трубы, гибкая или жесткая упаковка.

ПВХ - один из самых дешевых материалов. Это также играет важную роль при выборе материала для применения в производстве медицинской продукции.

Проблемы применения полимеров в медицине

Использование полимеров в хирургии, трансплантологии, стоматологии и во многих других областях медицины всегда связано с определенным риском отторжения организмом самого полимерного материала, что может быть связано с его недостаточной очисткой и стерилизацией

Использование обработки в плазме для биологических и медицинских целей связано с проблемами очистки поверхности полимеров и нанесения специальных покрытий (защитных, гидрофильных, увеличивающих адгезию, снижающих трение и т.п.), а также с применением плазмы для стерилизации полимерных имплантантов. В табл.1 приведен ряд примеров плазмохимической модификации для указанных выше целей.

Особое внимание к процессам в плазме привлечено в настоящее время в связи с проблемами стерилизации медицинских полимерных имплантантов (линзы, катетеры, трубки, клапаны и т.п.). ^[11]

Таблица 1. Примеры использования модификации в плазме для медицинских и биологических целей ^[12]

Полимер	Обработка	Изменение свойств
ПЭВП*	Прививка АА, АК в плазме, 13,56МГц, 5-50Вт, 26,7Па, 60-600с	Увеличение времени свертываемости крови на 6-8%
ПСУ, ПГОБ*	Прививка АА, оксида этилена в плазме, 13,56МГц, 240Вт, 50-70Па, 15-30 мин	Улучшение совместимости с кровью
ПУ	NH3, SO2, 13,56МГц, 10-30Вт, 13,3-40Па, 30см3/мин	Улучшение совместимости с кровью
ПП	O2, N2, 433МГц, 60-100Вт, прививка ВП в растворе	Улучшение совместимости с кровью
ПЭВП	CO2, 13,56МГц, 90Вт, 5-100с (импульсами по 5с), 10см3/мин, 0,04Па	Иммобилизация энзимов, увеличение проницаемости по воде
ПЭ (Lupolen 4261A )	Ar, 13,56МГц, 400Вт, 10Па, 5мин, прививка в парах стирола или 2-хлорэтил-винилового эфира	Биосовместимость с гепатоцитами
ПУ (Tecoflex)	Ar, 2,45ГГц, 300Вт, 0,14Па, 10-300с, прививка ЭГМА в растворе	Улучшение иммобилизации гепарина, фиброгена и других протеинов
Nylon4, Nylon6	O2, 13,56МГц, 20Вт, 0,2Па, 20мин, прививка в плазме ВП, ММА, ГОЭМА*, 13,56МГц, 1-20Вт, 0,1Па, 20-60мин	Мембрана для гемодиализа ( с ГОЭМА), увеличение проницаемости по мочевине; адсорбция альбумина и протеинов
АЦ	CF4, SF6, 13,56МГц, 10-100Вт, 0,03-1Па, до 20 мин	Мембрана для гемодиализа

* ПЭВП - полиэтилен высокой плотности, ПГОБ - полигидробутират, ГОЭМА - гидроксиэтилметакрилат

В связи с расширением использования полимеров в медицине и биологии обработка в плазме и нанесение покрытий различной природы позволяет найти подходы к решению ряда таких важных вопросов, как биосовместимость полимеров с кровью, селективность адсорбции альбумина, протеинов и энзимов, использование полимерных мембран для гемодиализа и т.п.



Заключение

Развитие методов синтеза и модификации медицинских полимеров и сополимеров, взаимопроникновение идей и методов химии, биологии и медицины позволяют перейти к решению важнейших задач теоретической и практической медицины.

Использование медицинских полимеров для изготовления хирургических инструментов и оборудования (шприцы и системы для переливания крови разового использования, бактерицидные пленки, нити, клетки) коренным образом изменило и усовершенствовало технику медицинского обслуживания.

Предстоит еще много сделать в поисках искусственных материалов для поврежденных суставов, полых органов, костей, мягких тканей, сухожильных связок и особенно протезов, предназначенных для временного нахождения в организме, до срастания ткани, после чего они полностью должны рассасываться. Полимеры этой группы изучены меньше всего, и их пока мало.

Однако уже сейчас можно с уверенностью выделить основные свойства полимер, которыми они должны обладать, для их применения в медицине. Важнейшим критерием выбора является безопасность их применения в клинической практике, т.е. при попадании в живой организм, полимер должен биодеградировать обычными метаболическими путями, при этом должны полностью отсутствовать (быть ниже предела обнаружения) воспалительные и аллергические реакции окружающих тканей в отдаленные сроки наблюдения.

Кроме того, необходимо максимально надежное выполнение функций в живом организме, Устойчивость к изменению pH и ионной силы, хорошие механические свойства, отсутствие эффекта коллапса при изменении внешних.