Эффективность кверцетина и ацетилцистеина при токсическом поражении печени летучими компонентами эпоксидных смол

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КВЕРЦЕТИНА И АЦЕТИЛЦИСТЕИНА ПРИ ТОКСИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ ПЕЧЕНИ ЛЕТУЧИМИ КОМПОНЕНТАМИ ЭПОКСИДНЫХ СМОЛ

И.Ю. Высоцкий, доц.

Ранее нами доказана эффективность кверцетина при токсическом поражении печени классическим гепатотропным ядом - четыреххлористым углеродом [1].

В настоящей работе мы изучали эффективность кверцетина и его сочетания с ацетилцистеином на модели токсической гепатопатии, индуцированной ведущим и наиболее токсичным компонентом эпоксидных смол - эпихлоргидрином (ЭХГ) при его ингаляционном пути поступления в организм.

Опыты проведены на 73 белых крысах-самцах линии Вистар массой 180-230 г. Экспериментальной моделью токсического поражения печени служил патологический процесс, развивающийся у животных после однократной 30-минутной статической ингаляционной затравки ЭХГ в концентрации, составляющей 1/3 ЛК₅₀ [2]. Части животным за 2 часа до помещения в затравочную камеру и через 5 минут после извлечения из нее, то есть по лечебно-профилактической схеме вводили: кверцетин по 50 мг/кг массы внутрижелудочно, ацетилцистеин по 300 мг/кг массы внутрибрюшинно или комбинацию кверцетина с ацетилцистеином в таких же дозах. Забой осуществляли через 6 часов после прекращения ингаляционного воздействия ЭХГ. Полученные в эксперименте данные обрабатывали статистическим методом с помощью критерия Стьюдента.

Результаты проведенных исследований показали, что токсическое поражение печени, вызванное однократным ингаляционным воздействием ЭХГ, сопровождалось интенсификацией свободнорадикальных процессов, о чем свидетельствует достоверное повышение в гомогенатах печени диеновых конъюгатов (ДК) на 157%. Характерно, что столь значительное повышение количества молекул с двумя сопряженными двойными связями не приводило к заметным изменениям содержания малонового диальдегида (МДА) в ткани печени. Уровень последнего превышал таковой у интактных животных всего лишь на 11%. Последнее скорее всего свидетельствует о раннем включении и напряжении механизмов антиоксидантной защиты на стадиях инициации и продолжения цепи. Причем, судя по сравнительно небольшому увеличению концентрации дисульфидных групп, можно предположить, что роль глутатионпероксидазной реакции, в которой используются глутатион и малые тиолы, на данной стадии развития патологического процесса незначительна. В то же время резкое, фактически двукратное уменьшение в гомогенатах печени под влиянием ЭХГ сульфгидрильных групп следует расценивать как результат его алкилирующего действия. Последнее совпадает с результатами исследований В.Д. Лукьянчука (1979), считающего, что в этом процессе больше всего страдают тиоловые группы низкомолекулярных соединений [2].

Следует особо подчеркнуть, что наряду с интенсификацией ПОЛ в плазме крови через 6 часов от момента окончания затравки ЭХГ происходило значительное накопление лейкотриена В₄, свидетельствующее об активации наряду с перекисным и липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Его содержание было выше по сравнению с интактными животными на 65%. Однако, судя по накоплению в ткани печени МДА, перекисный путь метаболизма арахидоновой кислоты в значительной степени заблокирован антиоксидантной системой. В связи с этим можно с большой долей вероятности предположить, что на ранних стадиях развития патологического процесса в печени наряду с уменьшением количества сульфгидрильных групп важное место занимают активация липоксигеназы и накопление в плазме крови лейкотриена В₄.

Под влиянием ЭХГ происходило также повышение активности в плазме крови АлАТ, ЩФ, в меньшей мере - АсАТ, свидетельствующее о мембраноповреждающем и, по-видимому, холестатическом действии данного галоидуглеводорода.

Лечение токсических гепатопатий, вызванных ЭХГ, с помощью кверцетина заметно уменьшало интенсивность процессов липопероксидации в печени. Так, содержание ДК в этом органе уменьшалось по сравнению с нелеченными животными на 34%, а МДА - на 12%. Отмечалось также увеличение тиол-дисульфидного соотношения преимущественно за счет увеличения концентрации сульфгидрильных групп. Практически не происходило повышения активности в сыворотке крови аминотрансфераз и ЩФ. Следует обратить особое внимание на способность кверцетина при поражении печени ЭХГ резко (на 77%) снижать уровень лейкотриена В₄ в плазме крови, что, по-видимому, связано с его тормозящим влиянием на активность липоксигеназы [3]. Тем не менее эффективность кверцетина по ряду исследуемых показателей оказалась недостаточной. Так, еще довольно высоким сохранялось содержание ДК в печени, не восстанавливалась до исходного уровня концентрация сульфгидрильных групп.

В связи с тем, что под влиянием ЭХГ в ткани печени происходит резкое снижение сульфгидрильных групп, не поддающееся полной коррекции при помощи кверцетина, нами в качестве антидотно-лечебного средства применен монотиол ацетилцистеин [2], представляющий собой ацетилированную форму цистеина. В таком виде он способен более легко проникать через клеточные и субклеточные мембраны и участвовать в синтезе глутатиона. Использование данного препарата в значительной степени (на 18%) предотвращает уменьшение сульфгидрильных групп в гепатоцитах, что служит подтверждением эффективности проводимого лечения. Кроме того, применение ацетилцистеина с лечебно-профилактической целью при остром ингаляционном отравлении ЭХГ снижает по сравнению с нелеченными животными уровень ДК в печени на 29%, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови на 30 и 23% соответственно.

Однако препарат не оказывал существенного влияния на динамику концентрации МДА и дисульфидных групп в печени, а коэффициент де Ритиса оставался на уровне контроля. Последнее свидетельствует о недостаточной эффективности ацетилцистеина при поражении печени ЭХГ.

Значительно более выраженный фармакотерапевтический эффект регистрировался при комбинированном применении ацетилцистеина с кверцетином. Так, через 6 часов после прекращения ингаляционного воздействия яда практически все изучаемые показатели находились на уровне величин, определяемых у интактных животных. Несколько повышенной оставалась только активность аминотрансфераз. Судя по повышению в ткани печени сульфгидрильных и снижению дисульфидных групп, увеличению тиол-дисульфидного соотношения, коэффициента де Ритиса, а также по уменьшению в сыворотке крови активности маркерного фермента холестаза-ЩФ, следует отметить, что в данном случае фармакодинамический тип взаимодействия ацетилцистеина и кверцетина отражает потенцирование эффектов.

Таким образом, результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о том, что ацетилцистеин, кверцетин и особенно их сочетание обладают выраженным антидотно-лечебным эффектом при остром ингаляционном отравлении одним из наиболее реакционно-способных и токсичных компонентов эпоксидных смол - эпихлоргидрином.

Потенцирование кверцетином детоксицирующего действия ацетилцистеина, по-видимому, связано с его антиоксидантными свойствами, способностью экранировать и защищать сульфгидрильные группы высоко- и низкомолекулярных соединений, а также антилипоксигеназной активностью.

SUMMARY

There is proved on the white male rats Vistar line that acetylcysteine, juercetine and especially their combination has evident antidotive and treating effect in acute halative poisoning by epichlorhydrine, one of the most active and toxic components of epoxy resins. It is summarized that potentiation of detoxycational activity of acetylcysteine by juercetine is linked with its antioxydative features, ability to protect the sulfhydrile groups of high- and low-molecular combinations, and besides it, its antylipoxygenase activity.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Новые аспекты фармакотерапии интоксикаций промышленными веществами /В.Д.Лукьянчук, И.Ю. Высоцкий, Л.В. Савченкова, Г.В. Брюханов // Экология промышленного региона Донбасса и реактивность организма. - Луганск, 1990. - Вып. 7. -С. 61-67.

Мизюкова И.Г., Лукьянчук В.Д, Лечение ацетилцистеином острых отравлений эпихлоргидрином и полупродуктами его синтеза //Врачебное дело. - 1979. - №10. - С. 113-116.

Луйк А.И., Липкан Г.Н. Фармакологические аспекты проблемы лейкотриенов //Фармакология и токсикология. - 1988. - Т. 51, №4. - С. 104-109.