Спроба класифікації нейрофіброматозу

СПРОБА КЛАСИФІКАЦІЇ НЕЙРОФІБРОМАТОЗУ

В.І. Цимбалюк, проф.; М.В. Квасніцький, доц.

Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова АМН України

Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського

ВСТУП

Незважаючи на вражаючі досягнення з генетичної верифікації нейрофіброматозу 1-го типу (НФ1) [1] та нейрофіброматозу 2-го типу (НФ2) [2], діагноз нейрофіброматозу все ще базується на клінічних ознаках. Враховуючи полісистемний характер ураження при нейрофіброматозі, що відповідно зумовлює полісиндромні прояви цього факоматозу, пошук принципів поділу, класифікації є суперечливим.

Так, Riccardi V.M., 1982 [3], запропонував класифікацію, яка вміщує сім типів нейрофіброматозу, але вона не знайшла широкого розповсюдження через недостатньо чіткі критерії поділу. Huson S.M. та ін., 1988 [4], гарантують підкласифікацію трьох типів нейрофіброматозу, окрім НФ1, - центральний нейрофіброматоз, де головною особливістю є наявність двобічних слухових неврином [5], сегментарний нейрофіброматоз, де прояви НФ1 обмежені однією частиною тіла, одним або декількома суміжними дерматомами [6], та сімейні плями “кави з молоком”, що є єдиною шкірною ознакою.

Інші вчені [7, 8] зазначають, що сегментарний нейрофіброматоз швидше характеризується як мозаїчна форма НФ1, ніж є окремою генетично обумовленою хворобою. Carey J.C. та ін., 1986 [9], також виділяють чотири типи нейрофіброматозу, кожний із яких має клінічні і генетичні відмінності. Нікулеску І.Т., 1963 [10], виділяє три форми нейрофіброматозу: шкірно-нервову, центральну і вісцеральну, які трапляються як ізольовано, так і в комбінації, що також є одним із факторів утрудненого поділу.

Разом з тим дослідники майже одностайно виділяють два типи нейрофіброматозу, поділяючи його на периферичний і центральний, або відповідно нейрофіброматоз 1 і нейрофіброматоз 2 згідно з сучасною термінологією [11].

Ця одностайність пов'язана не тільки із наявністю чітких клінічних ознак кожного із зазначених типів нейрофіброматозу, але й із наявністю окремих генних ознак. Тільки Schwarz J., Belzberg A. J., 2000 [12] зазначають, що підкласифікацію НФ1 та НФ2 як окремих форм нейрофіброматозу обґрунтувати неможливо.

Метою даного дослідження було відпрацювати клінічні принципи поділу такого поліорганного та полісистемного захворювання, як нейрофіброматоз, і запропонувати робочу класифікацію цього захворювання.

МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Дане дослідження ґрунтується на спостереженні над 211 хворими віком від декількох місяців до 58 років, які лікувалися у різних медичних установах України з приводу нейрофіброматозу за період з 1978 по 2003 роки. У 169 випадках виявлено наявність нейрофіброматозу 1-го типу та у 42 випадках виявлено нейрофіброматоз 2-го типу. При діагностиці нейрофіброматозу 1-го типу використовувалися клінічні критерії, що були запропоновані у 1987 році Національним інститутом здоров'я (NIH) CША на конференції згоди з нейрофіброматозу [13].

Згідно з цими NIH-діагностичними критеріями, НФ1 може бути встановлений за наявності двох чи більше ознак із такого:

- шість і більше плям “кави з молоком”, більше ніж 5 мм в більшому діаметрі у дітей до пубертатного віку і більше 15 мм в найбільшому діаметрі в постпубертатному періоді;

- дві чи більше нейрофіброми будь-якого типу або одна (та більше) плексиформні нейрофіброми;

- численні дрібні плями типу ластовиння (веснянок) в пахових та пахвинних ділянках;

- оптична гліома;

- два чи більше вузликів Ліша на райдужній оболонці, діагностованих за допомогою щілинної лампи;

- дисплазія крила клиноподібної кістки чи стоншення кортикального шару довгастих кісток із псевдоартрозом чи без нього;

- наявність у родичів по прямій лінії (батьки, діти, брат, сестра) нейрофіброматозу 1 згідно з вищенаведеними критеріями.

Оскільки ніяка окрема ознака не є патогномонічною для НФ1, тому принаймні дві особливості з цього списку повинні бути наявні, щоб встановити діагноз [14].

Згідно з NIH-діагностичними критеріями НФ2 наявний, якщо:

1) двобічні вестибулярні шванноми візуалізовані на МРТ

або

2) наявні родичі по прямій лінії з НФ2 і

або

a) однобічна вестибулярна шваннома,

або

b) два із такого: нейрофіброма, менінгіома, гліома, шванома, ювенільне заднє підкапсулярне чечевицеподібне помутніння.

Враховуючи обмеженість NIH-діагностичних критеріїв [15], нами були включені до нейрофіброматозу 2-го типу також пацієнти з однобічними невриномами слухових нервів з родинним анамнезом, характерними шкірними та очними проявами та молодого віку (до 30 років), а також хворі із множинними пухлинами мозку, де домінували невриноми і менінгіоми із зазначеними вторинними шкірними, очними та віковими ознаками.

Проводився комплекс клініко-інструментальних обстежень хворих. Клінічний огляд поєднував в собі детальний загальносоматичний та неврологічний огляд, обов'язково із залученням терапевта, офтальмолога, ортопеда, у випадку дитини - огляд педіатра.

Лабораторні дослідження включали загальний аналіз крові, сечі, біохімічний аналіз. Визначався загальний кальцій у сироватці крові. Для його визначення застосовувався стандартний калориметричний метод з використанням ортокрезолфталеїну на аналізаторі «Hospitex» (Італія). Для вивчення стану губчастої кісткової тканини 51 пацієнту (32 з НФ1 та 19 з НФ2) була проведена ультразвукова денситометрія п'яткової кістки на апараті "Achiless" фірми LUNAR Cоrp.

Нейрорадіологічні дослідження включали комп'ютерну томографію (КТ) та магнітно-резонансну томографію (МРТ). Нами проаналізовано томограми у 76 пацієнтів, з яких 42 страждали НФ1 та 34 пацієнти - НФ2.

Нейропсихологічна діагностика проводилася за методикою В.І. Вассермана із співавт. (1997) [16] на основі попереднього експериментально-психологічного дослідження [17] та клінічного спостереження. Досліджувалися процеси вищої нервової діяльності (ВНД) - сприймання (зорове, слухове, предметне та словесне), пам'ять (словесна, слухова, зорова), мова (моторна та сенсорна), поведінка, увага, інтелект, моторика та орієнтування.

Матеріалом для морфологічного дослідження стала інтраопераційно вилучена тканина 83 пухлин від 44 хворих з НФ1 та 62 пухлин від 37 хворих з НФ2. Тканина видалених пухлин оброблялася загальнооглядовими (гематоксилін-еозин, гематоксилін-пікрофуксин), спеціальними (метод Гарделадзе, сріблення за Гоморі) та імуногістохімічними методиками (реакція з АТ до кислого білка S-100, та Кі-67) [18].

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

У результаті проведених клінічних досліджень виявлені різноманітні видимі множинні шкірні ознаки при нейрофіброматозі. Зміни на шкірі - візитна картка нейрофіброматозу. Дані прояви не потребують спеціальних методів, прийомів дослідження, достатньо лише одного погляду. Вони не тільки найбільш помітні, але і найбільш постійні прояви нейрофіброматозу. До них відносять: пігментні плями на шкірі та пухлини шкіри - нейрофіброми. Пігментні плями типу “кави з молоком” гомогенного характеру із різноманітними відтінками, найчастіше світлі, ясні; вони були в 92% досліджуваних хворих НФ1.

Іншою найбільш частою та патогномонічною формою пігментації шкіри при НФ1 є веснянки або ластовиння. Веснянки зафіксовані нами в 31 % досліджуваних хворих з НФ1. Причому в переважної більшості хворих ця пігментація з'являлася в пубертатному віці або в дорослому (85%).

Пухлини шкіри були виявлені нами у 64% пацієнтів, причому в групі хворих з пухлинами мозку та периферичних нервів вони були виявлені в 92% випадків, що може розглядатися одним із несприятливих прогностичних критеріїв для розвитку пухлин мозку та крупних периферичних нервів. При НФ2 трапляються всі ті ж шкірні стигми, що і при НФ1, але ступінь їх вираженості та частота значно менші. Так, плями типу “кави з молоком” траплялися у 14% пацієнтів, пахові і/чи пахвинні веснянки - у 23% пацієнтів, а підшкірні пухлини - у 21% пацієнтів. Якщо зазначені шкірні прояви підсумувати у всіх пацієнтів з НФ2, то вони виявлялися в кожного другого хворого. Такі шкірні прояви, як правило, поодинокі, рідко мають масовий характер. Усі зазначені шкірні прояви, разом узяті, зафіксовані у 60% обстежених з нейрофіброматозом 2-го типу, а у 40% пацієнтів шкірні покриви були чистими.

У 21% пацієнтів з НФ2 виявлено погіршення зору на одне чи обидва ока. Заднє підкапсулярне помутніння кришталика (катаракти по задній поверхні кришталика) - найбільш ранній та характерний очний прояв у хворих з НФ2, що трапляється і у дітей (наймолодшій дитині виповнилося 8 років), було виявлено у 11 із 23 оглянутих. Ці катаракти виявляються при огляді за допомогою щілинної лампи. Виявляється переважно двобічний характер катаракт. У жодному із випадків знайдених катаракт оперативного втручання не було потрібно.

Множинність ураження як за локалізацією, так і за структурними проявами, морфологічне різноманіття пухлин виявлені при проведенні радіологічних обстежень. Характерними радіологічними проявами при НФ1 були гліоми зорових нервів, яскраві об'єкти (гамартоми) та підшкірні нейрофіброми, а також цілий ряд інших ознак порушення нейрональної міграції. Характерними проявами НФ2, окрім двобічних неврином слухових нервів, як умови його існування, були невриноми інших черепних та спінальних нервів, а також менінгіоми головного мозку, включаючи множинні, різноманітні гетеротопії та аномалії розвитку.

Особливо необхідно звернути увагу на групу пацієнтів із множинними менінгіомами, серед яких, з одного боку, належність до нейрофіброматозу була встановлена або за наявністю у них пігментних плям по тілу, або за спадковим фактором, а, з іншого боку, тільки частини цих пацієнтів мали двобічні невриноми слухових нервів. Так, серед пацієнтів з множинними менінгіомами, де було встановлено поєднання з НФ2, у трьох хворих множинні менінгіоми поєднувалися з двобічними невриномами слухових нервів, а у двох хворих вони поєднувалися з однобічною невриномою і у трьох випадках було поєднання спінальних та інтракраніальних менінгіом (можлива навіть комбінація із невриномами іншої локалізації, але без наявності неврином слухових нервів).

Дана статистика свідчить про недосконалість класифікаційних побудов для нейрофіброматозу, де критерієм НФ2 є наявність двобічних неврином слухових нервів. Окрім того, наведена статистика свідчить про існування мікс-форм нейрофіброматозу, а це, в свою чергу, свідчить про необхідність нових підходів до класифікації нейрофіброматозу.

З іншого боку, аналіз клінічних проявів сімейних форм нейрофіброматозу 1-го та 2-го типів виявив як їх однотипність, так і внутрішньосімейний фенотипічний поліморфізм не тільки серед шкірних, кісткових, очних та нейропсихологічних розладів, але і за наявністю чи їх відсутністю пухлин нервової системи, що також підтверджує необхідність нових підходів до класифікації нейрофіброматозу.

Із 211 досліджуваних хворих з нейрофіброматозом, прооперованих з пухлинами нервової системи, був 81 пацієнт, яким було проведено 145 оперативних втручань. Отже, майже кожний третій пацієнт із нейрофіброматозом був оперований з приводу пухлини нервової системи і на одного оперованого хворого припадало майже два оперативних втручання, причому однаково часто серед пацієнтів як з НФ1, так і з НФ2. За гістологічною будовою переважали невриноми та менінгіоми у хворих з НФ2 та нейрофіброми, плексиформні нейрофіброми, невриноми, фіброми та гліоми зорових нервів у хворих з НФ1.

У результаті проведених досліджень кістково-м'язової системи у хворих з НФ виявлено такі зміни: сколіоз, кіфоз, деформація грудної клітки, зміни трубчастих кісток (гіперостоз), деформація стоп, дисплазія клиноподібної кістки, незрощення дужок хребців а також остеопороз, які мали певні особливості за типами нейрофіброматозу. Встановлено також незначні порушення метаболізму кальцію. Ступінь вираженості та частота кісткових змін у таких хворих відносно невелика в порівнянні із нейрофіброматозними хворими без пухлин нервової системи.

Таким чином, з одного боку, полісистемність - характерна риса ураження при нейрофіброматозі, а з іншого, при полісистемному ураженні патологічні зміни домінують в одному з тканинних початків з відповідною клінічною маніфестацією.

У результаті проведеного нейропсихологічного дослідження виявлено відхилення в психічному статусі у 70% досліджуваних дорослих та у 81% дітей. Передусім, це зниження уваги, пам`яті, інтелекту, розлади мови та письма, комунікації, моторики, поведінки та праксису, які мають помірний прогредієнтний характер із хвилеподібним проходженням. Виявлена суттєва різниця психічних розладів у хворих з різними типами нейрофіброматозу, зокрема нездатність до навчання помітна тільки у дітей з НФ1.

Виявлено різноманіття клінічних проявів та морфологічних форм пухлин при полісистемності та поліорганності ураження, яке зумовлене не тільки пухлинним процесом, потребує мультипідходів до класифікаційних побудов. Враховуючи розмаїття термінів і понять, підходів до класифікації нейрофіброматозу та відсутність однозначних критеріїв такого поділу, ми пропонуємо робочу клінічну класифікацію нейрофіброматозу, яка б систематизувала і допомагала орієнтуватися в полісистемності і поліорганності такого ураження, диференціювала б ці зміни для здійснення адекватного лікування, виходячи із полярності підходів.

Всі існуючі класифікації нейрофіброматозу використовують тільки один принцип поділу, зокрема, або генетичний з відповідними клінічними проявами, або чисто клінічний - за локалізацією пухлин, з варіантами поділу на два, три, чотири чи навіть сім типів. Не викликає сумнівів поділ нейрофіброматозу на два типи, згідно з генетичними їх особливостями, що неодноразово доведено дослідженнями ДНК хворих з відповідною верифікацією генів НФ1 і НФ2 та їх мутацій.

Разом з тим відсутність однотипних мутацій цих генів та їх різноманіття за відсутності чітких кореляцій між типом мутації та клінічними проявами, а також наявність різних типів мутацій цих генів при клінічному розмаїтті, що виходить за межі одного типу нейрофіброматозу, обґрунтовує виділення змішаної мікс-форми нейрофіброматозу або нейрофіброматозу 3-го типу (НФ3) для чіткості класифікаційних побудов.

Тобто коли ми говоримо про НФ3, то насамперед маються на увазі не генетичні чи мутаційні особливості таких пацієнтів (хоча такі не виключаються), а відсутність в них чітких кореляцій між цими мутаціями та клінічними особливостями виділених типів нейрофіброматозу.

Таким чином, виражається наша невпевненість у визначенні типу нейрофіброматозу (між НФ1 та НФ2) при чисельності та багатоплановості пухлин як за локалізацією, так і за структурою.

Наприклад, коли ми говоримо про НФ1, або периферичний нейрофіброматоз, то виглядає алогічним наявність в ньому пухлини головного мозку, або коли ми говоримо про НФ2, або центральний нейрофіброматоз, а у хворого однобічна або взагалі відсутня невринома слухового нерва. Отже, в таких випадках було б логічно говорити про наявність мікс-форм нейрофіброматозу або (для чіткості і логічності класифікаційної побудови) нейрофіброматоз 3-го типу (НФ3).

А вже в рамках виділених трьох типів нейрофіброматозу ми пропонуємо поділ їх на клінічні форми, які відповідають принципу локалізації патологічного процесу. Ми пропонуємо такі клінічні форми нейрофіброматозу (без їх зв'язку із типом нейрофіброматозу), виходячи тільки з локалізації пухлини або пухлин: периферична, центральна, вісцеральна та змішана. Дані клінічні форми нейрофіброматозу виділяються виходячи тільки із локалізації патологічного процесу у рамках будь-якого типу нейрофіброматозу.

При периферичній формі нейрофіброматозу пухлини локалізуються, тобто вони розвиваються із периферичної нервової системи (або із дрібних гілок, що буває значно частіше, або із крупних нервових стовбурів).

При центральній формі нейрофіброматозу пухлини локалізуються, тобто вони розвиваються в головному та спинному мозкові, включаючи черепні та спінальні нерви.

При вісцеральній формі нейрофіброматозу пухлини локалізуються або розвиваються із нервових гілок внутрішніх органів.

При змішаній формі нейрофіброматозу пухлини локалізуються або формуються з двох чи трьох і більше наведених структур нервової системи (периферичні нерви (від найдрібніших до найбільших), черепні та спінальні нерви, головний та спинний мозок та його оболонки).

Про наявність тієї чи іншої клінічної форми ураження ми говоримо лише при клінічно превалюючому звучанні патологічного процесу. І лише тоді, коли клінічно проявляється два відділи нервової системи, говоримо про змішану форму нейрофіброматозу.

Наприклад, уражаються периферичні нерви та черепні чи спінальні нерви або периферичні і вісцеральні, або черепні чи спінальні та вісцеральні нерви. Окрім поділу нейрофіброматозу за типами та клінічними формами, пропонуємо говорити про переважне ураження тих чи інших органів та (чи) систем: шкіри, кісткової системи, нервової системи, очей із зазначенням конкретних клінічних проявів та функціональних розладів.

Наприклад, потрібно зазначити наявність підшкірних пухлин, плексиформних нейрофібром, плямистого ураження шкіри, псевдоартрозів чи сколіозів, ранніх катаракт, розумової відсталості і таке інше.

Таким чином, в основі запропонованої класифікації лежить послідовний поділ нейрофіброматозу за типами, клінічними формами з урахуванням переважного ураження тих чи інших органів та/чи систем. Виходячи з вищенаведеного, пропонуємо дану класифікацію у вигляді таблиці 1 з відображенням принципів поділу та наводимо приклади формулювання діагнозів.

Таблиця 1 - Принципи класифікації нейрофіброматозу