Можливі шляхи пошуку антидемодексних препаратів системної дії

Можливі шляхи пошуку антидемодексних препаратів системної дії

А.Г. Сулим, асистент, аспірант

Сумський державний університет

Робота є фрагментом планових науково-дослідних робіт: кафедри дерматовенерології медичного факультету Сумського державного університету “Функціональний стан нейрогуморальних систем у хворих на рецидивуючі дерматози, комплексне їх лікування та вторинна профілактика рецидивів захворювань” (№ держреєстрації 0198V007720) та Інституту дерматології та венерології АМН України: ОК 10.01 “Вивчити вплив соціально-економічних та екологічних чинників на захворюваність поширеними хворобами шкіри і розробити профілактичні заходи (епідеміологічне дослідження)” (№ держреєстрації 0101V001111).

Кліщі Demodex folliculorum та Demodex brevis, які належать до ряду Acariformes, є звичайними представниками нормальної мікрофауни шкіри практично всіх дорослих людей. Найчастіше цих кліщів виявляють на шкірі обличчя, де вони живуть у вивідних протоках сальних залоз та волосяних мішечках. Будучи умовно патогенними, за наявності у людини індивідуальної схильності до особливих імунобіологічних реакцій кліщі-демодекси здатні відігравати певну роль у виникненні проявів демодикозу, періорального дерматиту й рожевих вугрів (розацеа) [1-4].

Лікування цих захворювань, як правило, передбачає застосування препаратів протидемодексної дії. Більшість із них є акарицидними засобами зовнішнього використання, які за рахунок згубного впливу на кліщів застосовуються також і для лікування корости. Арсенал цих ліків є відомим:

препарати сірки (проста сіркова мазь, метод Дем'яновича, полісульфідний лінімент та ін.);

препарати, що містять дьоготь (мазь Вількінсона, мазь “Ям” і т.п.);

бензиловий ефір бензойної кислоти (у вигляді емульсії, крему, мазі та лосьйону);

есдепалетрин (синтетичний піретрин, синергізований піпероніл-бутоксидом, що належить до складу препарату “Спрегаль”) [5],

а також засоби, які використовувалися здебільшого за межами колишнього СРСР [6]:

клофенотан (хлорорганічний інсектицид у вигляді 6 % лосьйону на основі діетилфталату);

ліндан (він же якутин, або гамексан, або лорексан - гексахлорциклогексан);

кротамітон (або юракс - N-етил-п-кротонтолуїдид)

та інші інсектициди та акарициди. Протикліщова дія притаманна також саліциловій кислоті, бензойній кислоті та резорцину [7].

Зовнішнє застосування антипаразитарних засобів при корості має своє виправдання - коростяні кліщі живуть в епідермісі під роговим шаром, отже, легко можуть бути уражені акарицидами після їх нанесення на шкіру. Кліщі-демодекси більшу частину свого життя проводять у сальних залозах та волосяних фолікулах, тобто порівняно глибше, ніж коростяні кліщі, отже, зовнішні протипаразитарні засоби не спроможні забезпечити їх знищення, за винятком певної кількості німф, які, мігруючи, можуть тимчасово з'явитися на поверхні шкіри. У зв'язку з цим набуває особливої важливості застосування препаратів, які б мали протикліщову дію в результаті їх приймання всередину. Однак відомо, що практично всі акарициди (за винятком хіба що очищеної сірки) для перорального приймання не придатні через їх сильну токсичність.

Позитивні результати терапії розацеа тетрациклінами пов'язують, перш за все, з антибактеріальною активністю проти Propionibacterium acnes та різних типів кишкових бактерій, через що усувається їх алергізуючий вплив, а також пригнічувальною дією на флору виразок шлунка та дванадцятипалої кишки. Припускається, що антибактеріальні препарати мають протизапальний ефект за рахунок інгібування секреції протеїнкіназ, інтерлейкіну-2 та інтерлейкіну-4 [7-9]. Протидемодексна дія антибіотиків тетрациклінового ряду не розглядалася та не підтверджувалася.

Так само не пов'язується з дією на кліщів-демодексів ефект від лікування важких форм рожевих вугрів синтетичними ретиноїдами, зокрема ізотретиноїном (роаккутаном). Результативність терапії пояснюється впливом на процеси диференціювання та кератинізації клітин епідермісу і сальних залоз, що призводить до себостатичного ефекту, а також з імуномодулюючою дією, здатною інгібувати синтез медіаторів запалення лейкотрієнів В-4 та хемотактичну активність нейтрофілів [7,10].

Антималярійні препарати, зокрема резохін, колись призначалися як базисна терапія розацеа, яка приводила до відчутного покращання. Застосування препарату виправдовувалося з огляду на можливе патогенетичне значення хронічної інсоляції [11]. Але на цей час протималярійні препарати при розацеа не призначаються.

На сьогоднішній день чи не єдиним засобом системної дії на кліщів-демодексів є представники групи імідазолів, зокрема метронідазол, або 1-(в-оксіетил)-2-метил-5-нітроімідазол. Він здавна зарекомендував себе як ефективний засіб у терапії розацеа за умови досить тривалого приймання - від 2-4 до 8 і більше тижнів. Щоправда, і тут досі немає єдиної думки щодо механізму дії препарату при рожевих вуграх. Існує точка зору, що метронідазол діє бактеріостатично на грамнегативну анаеробну флору, а також, впливаючи на вегетативну нервову систему та стимулюючи її адренергічні структури, зменшує застійні явища та еритему в уражених ділянках шкіри [12-14]. Разом із тим встановленим фактом є і безпосередня дія метронідазолу на кліщів-демодексів [15], яка підтверджується також позитивними результатами лікування не тільки при пероральному, але й при зовнішньому застосуванні [16].

Проте наявність фактично одного препарату системної антидемодексної дії позбавляє лікаря можливості вибору в разі випадків непереносності або ще будь-яких протипоказань до застосування метронідазолу чи подібних йому похідних імідазолу. Саме ці обставини змушують звернутися до пошуків інших засобів, які мали б вплив на демодексів при прийманні всередину.

Так, у ветеринарній практиці для лікування демодикозу собак використовуються ін'єкції івермектину - препарату, що належить до групи авермектинів, які продукуються Streptomyces avermitilis та мають широкий спектр антипаразитарної дії, включаючи й високу антигельмінтну ефективність. Івермектин проявляє свою активність зчепленням зв'язувальної сторони гама-аміномасляної кислоти й каналу іона хлориду, що призводить до гіперполяризації мембрани та пригнічення передачі нервового імпульсу в організмі паразитів [17]. Однак навіть у собак у зв'язку з легкою проникливістю івермектину через гематоенцефалічний бар'єр часто відмічаються небажані наслідки через виражену нейротоксичність препарату, не кажучи вже про неможливість його парентерального застосування у людей, яке взагалі заборонене.

Наприкінці 70-х років мали місце спроби перорального лікування корости у людей тіобендазолом, але й такий метод не дістав поширення через несприятливу дію препарату на шлунково-кишковий тракт.

Крім того, пошук системних антидемодексних засобів, вочевидь, навряд чи має починатися із синтезу принципово нових сполук, адже цей шлях дуже кропіткий та передбачає наявність потужної матеріальної бази. Реальнішими уявляються спроби встановити протидемодексну дію у вже існуючих лікарських засобів, виходячи з наступних міркувань.

Розглянемо хімічну будову найпоширеніших препаратів, що мають антикліщову дію.

1. Бензилбензоат:

2. Діетилфталат:

3. Кротамітон:

4. Ліндан:

5. Саліцилова кислота:

6. Резорцин:

7. Метронідазол:

Привертають до себе увагу такі обставини:

Усі сполуки акарицидної дії містять циклічні структури у своїх молекулах.

Цикли здебільшого являють собою бензольні ядра, одне або більше, як-от: у кротамітону, саліцилової кислоти, резорцину, бензилбензоату.

Карбоциклічну насичену структуру з галогенуванням має ліндан.

Гетероциклічна п'ятичленна ненасичена структура з двома атомами нітрогена притаманна похідним імідазолу.

Отже, по-перше: препарат антидемодексної системної дії, скоріше за все, повинен мати у складі своєї молекули гомо- чи гетероциклічну будову із шести або п'яти членів, гетероатомами можуть бути атоми нітрогена (та, можливо, сірки). До речі, циклічна будова частини молекули ізотретиноїну та поліциклічна конфігурація молекули тетрацикліну дають змогу висловити припущення про їх протикліщову дію.

По-друге, препарат має добре всмоктуватися зі шлунково-кишкового тракту, аби згодом із кровотоку потрапляти до сальних залоз чи волосяних мішечків, не зазнаючи масового розпаду під час метаболізму.

По-третє, він не повинен мати відчутної загальної токсичної або побічної дії на будь-які органи й системи.

По-четверте, засіб повинен бути придатним для тривалого приймання протягом декількох тижнів, оскільки накопичення будь-яких сполук до досягнення впливової на кліщів концентрації у секреті сальних залоз відбувається досить повільно - не раніше ніж за 1-1,5 тижня [18].

По-п'яте, добова доза має бути не меншою, ніж відповідна доза метронідазолу, виражена у молях. Моль метронідазолу - 171 г, звичайна добова доза для дорослих складає 0,75-1,0 г, тобто близько 0,005 моля.

По-шосте. Бажано, щоб препарат був доступним як за наявністю в Україні, так і за його ціною.

На підставі наведених міркувань можна спрямувати пошук ряду препаратів, які б, припустимо, мали системну антидемодексну дію.

Починаючи із визначення засобів, які мають циклічну структуру, матимемо справу з великою кількістю груп ліків, вибір яких доводиться обмежувати через їх серйозний вплив на ті чи інші процеси, функції, системи органів і т.д. Так, наприклад, слід виключити такі циклічні сполуки, як снотворні, засоби для наркозу, деякі протисудомні, психотропні препарати (нейролептики, транквілізатори, антидепресанти, психостимулятори, аналептики тощо), наркотичні аналгетики, блювотні та протиблювотні засоби, гангліоблокатори, курареподібні препарати, адреноміметики та антиадренергічні засоби, дофамін- та серотонінергетики, місцеві анестетики, проносні, антиаритмічні та антиангінальні препарати, периферичні вазодилататори, антикоагулянти, діуретики, засоби, що впливають на мускулатуру матки, гормони, їх аналоги та антигормональні препарати, цитостатики [19].

Деякий інтерес, щоправда, за особливих умов, можуть викликати препарати таких груп:

1 Нестероїдні протизапальні засоби:

а) саліцилати: натрію саліцилат, саліциламід;

б) похідні фенілпропіонової, антранілової кислот: ібупрофен, мефенамова кислота.

2 Відхаркувальні засоби: натрію бензоат.

3 Ангіопротектори: пармідин.

4 Гіполіпідемічні засоби: пробукол.

5 Засоби, що гальмують утворення сечових конкрементів: етамід.

6 Жовчогінні засоби: оксафенамід.

7 Сульфаніламіди та сульфаніламідоподібні засоби: сульфасалазин, месалазин.

8 Протитуберкульозні препарати різних груп: ізоніазид, фтивазид, метазид, етіонамід, протіонамід, піразинамід, натрію пара-аміносаліцилат, бепаск.

Особливість умов виявлення можливої протидемодексної дії перелічених препаратів полягає у тому, що дослідження стану популяції кліщів роду Демодекс можна провести у пацієнтів, які страждають на ту чи іншу хворобу, з приводу якої тривалий час змушені приймати названі засоби, та порівняти відповідні показники з тими, які можна отримати при дослідженні популяції кліщів-демодексів у людей, що ніяких препаратів не приймають.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

Brodthagen H. Mepacrine and chloroquine in the treatment of rosacea // Br. J. Dermatol. - 1955; 67: 421-425.

Ginel P.J. Демодикоз у собак // Waltham focus. - 1996. - Vol. 6, N 2. - P. 2-7.

Persi A., Rebora A. Metronidazole und Demodex folliculorum. - Acta Derm.-Venerol., 1981. - Vol. 61, № 2. - Р. 182-183.

Quarterman M.J., Jonson D.W., Abele D.C. et al. Ocular rosacea. Signs, symptoms, and tear studies before and after treatment with doxycycline / Comment in; Arch. Dermatol. - 1997. - T. 133, N. 1. - P. 49-54.

Акбулатова Л.Х. Патогенная роль клеща Demodex и клинические формы демодикоза у человека // Вестн. дерматол. и венерол. - 1966. - №12. - С. 57-61.

Бабаянц Р.С., Ильинская А.В., Громова С.А. и др. Метронидазол в терапии розацеа и периорального дерматита // Вестн. дерматол. и венерол. - 1983. - №1. - С. 13-17.

Бакшт Б.П. Фолликулярный демодекс у больных розацеа // Вестн. дерматол. и венерол. - 1966. - №8. - С. 15-21.

Вартапетов С.И., Гамсахурдия Э.Т. К вопросу частоты обнаружения фолликулярного демодекса при розацеа и розацеаподобных дерматозах: Сб. тр. НИКВИ МЗ ГССР. - Тбилиси, 1971. - Т. 15. - С. 123-124.

Васильева М.С., Ланге А.Б. Популяция клещей-железниц при периоральном дерматите и розацеа / Тез. докл. VI Всерос. съезда дерматовенерологов. - 1989. - Ч. 2. - С. 375-377.

Глухенький Б.Т., Сницаренко О.В. Наружная терапия метронидазолом при розацеа // Вестн. дерматол. и венерол. - 1985. - №11. - С. 59-60.

Громова С.А., Самгин М.А., Колесников Ю.Ю. Роаккутан в терапии тяжелых проявлений вульгарных угрей и розацеа // Вестн. дерматол. и венерол. - 1989. - №12. - С. 56-60.

Жилина В.Г., Скоробогатько В.В., Базыка А.П. Лечение больных розацеа трихополом // Вестн. дерматол. и венерол. - 1981. - №11. - С. 66-67.

Ковалев В.М. Угревая сыпь. - Киев: Здоров'я, 1991. - 145 с.: ил.

Кубанова А.А., Скрипкин Ю.К., Федоров С.М., Тимошин Г.Г., Феденко Е.С. Спрегаль в терапии больных розовыми угрями и демодикозом. Новое в диагностике и лечении заболеваний, передающихся половым путем, и болезней кожи. Научн. практич. конф. Москва 22-23 октября 1997 г. Тезис. докл. - М., 1997. - С. 49-50.

Липец М.Е., Прокофьева Н.М., Шибаева Л.Н., Разина Л.Г. Применение трихопола для лечения розовых угрей // Вестн. дерматол. и венерол. - 1984. - №1. - С. 63-66.

Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая Волна»: Издатель С.Б. Дивов, 2002. - 540 с., 8 с.: ил.

Потекаев Н.Н. Розацеа. - М; СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ»; - «Невский диалект», 2000. - 144 с.: ил.

Романенко Г.Ф., Вербенко Е.В., Петрова И.Л. и др. Опыт лечения красных угрей тетрациклином // Вестн. дерматол. и венерол. - 1978. - №4. - С. 63-65.

Чесотка / Т.В. Соколова, Р.Ф. Федоровская, А.Б. Ланге - М.: Медицина, 1989. - С. 158-160.