Гемодинамические и иммунологические аспекты начальных стадий диастолической сердечной недостаточности у больных саркоидозом и системной склеродермией

М.Н. Кочуева

Харьковская медицинская академия последипломного образования

Введение

Данные эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) до сих пор остаётся одним из самых распространённых, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных синдромов сердечно-сосудистых заболеваний, являясь важнейшей медико-социальной и экономической проблемой [1].

Установлено, что у 30-40% больных с клиническими признаками застойной сердечной недостаточности (СН) сократительная функция ЛЖ остаётся нормальной, а развитие кардиальной симптоматики связано с нарушением кровенаполнения ЛЖ, то есть с его диастолической дисфункцией [2].

Однако тактика медикаментозной коррекции этого патологического состояния не разработана [3].

Преимущественное нарушение диастолической функции сердца (ДФС) при сохранённой на ранних стадиях развития заболевания систолической функции свойственно синдрому рестриктивной кардиомиопатии [4], наблюдающемуся при таких самостоятельных заболеваниях, как системная склеродермия (ССД) [5] и саркоидоз [6]. К сожалению, данные литературы о функциональном состоянии сердца при этих заболеваниях представлены единичными публикациями о наблюдении за малочисленными группами больных. Так, известно, что около 70% больных саркоидозом умирает внезапно, при этом на аутопсии у них обычно выявляют саркоидоз миокарда, которому свойственны разрушение и гибель кардиомиоцитов, что неизбежно приводит к прогресссирующему нарушению функций миокарда [7]. Поражения сердца при ССД на аутопсии выявляются значительно чаще, чем клинически [8,9]. С введением в клиническую практику эхокардиографии процент выявления субклинических форм поражения сердца при ССД значительно вырос, однако исследований, посвящённых изучению ДФС при ССД с помощью допплер-эхокардиографии, чрезвычайно мало [10]. Данных об индивидуальных подходах к фармакологической коррекции ДДС у больных ССД и саркоидозом в доступной нам литературе найти не удалось.

В основе современной теории прогрессирования СН лежит представление об активации иммунной системы и системном воспалении как маркерах высокого кардиоваскулярного риска и неблагоприятного прогноза. При этом эволюцию дисфункции ЛЖ во многом определяют провоспалительные цитокины, одним из индукторов синтеза которых является активация моноцитов и макрофагов в плазме и межтканевой жидкости [11].

В связи с вышеизложенным было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования

Целью исследования явилось изучение состояния диастолической функции ЛЖ сердца и концентрации в сыворотке крови интерлейкина - 1в (ИЛ-1в), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухолей-б (ФНО-б) у больных саркоидозом и системной склеродермией, имеющих сохраненную систолическую функцию ЛЖ и клинические признаки ХСН II функционального класса.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 32 больных саркоидозом внутригрудных лимфоузлов и лёгких II стадии и 24 больных системной склеродермией I и II стадии с подострым и хроническим течением и активностью I и II степени. Все обследуемые больные имели сохранённую систолическую функцию ЛЖ сердца, незначительные изменения в параметрах функции внешнего дыхания и клинические признаки ХСН II функционального класса (NYHA), верифицированного с использованием теста с 6-минутной ходьбой. Диагноз первичной (изолированной) диастолической СН устанавливался согласно рекомендациям Рабочей группы Европейского общества кардиологов. Группа больных саркоидозом была представлена 11 (34,4%) мужчинами и 21 (65,6%) женщиной, 20 из которых на фоне стандартной терапии получали преднизолон в суточной дозе 15-20 мг. Назначение глюкокортикоидов (ГК) диктовалось остротой клинических проявлений и прогрессирующим характером течения заболевания. По принципу наличия в схеме лечения ГК больные саркоидозом были разделены на 2 подгруппы. Первую подгруппу составили 20 (62,5%) пациентов, получавших ГК, вторую - 12 (37,5%) пациентов, не получавших гормоны. 10 (50%) больных первой подгруппы на фоне стандартной терапии, включавшей назначение 30% тиосульфата натрия - 10,0 мл внутривенно №30, делагила - 0,25 г 2 раза в день, токоферола ацетата - 400 мг в сутки, тиамина бромида 6% - 2,0 мл внутримышечно №30, пиридоксина гидрохлорида 5% - 2,0 мл внутримышечно №30, 5% аскорбиновой кислоты - 2,0 мл внутримышечно №30, 15-20 мг преднизолона в таблетках в 2 приёма после еды, получали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприла малеат (фирмы RANBAXY LABORATORIES, Индия) в суточной дозе 5-10 мг и вазодилататор и дезагрегант пентоксифиллин в суточной дозе 600-800 мг. Прочие 10 (50%) больных первой подгруппы были на стандартной схеме лечения с преднизолоном. Четверо (33%) больных второй подгруппы получали описанную выше индивидуальную схему без гормонов, и 8 (67%) больных - стандартную схему лечения без гормонов. Группа больных системной склеродермией (ССД) была представлена 24 пациентами, среди которых были только двое (8,3%) мужчин. По характеру течения группа была разделена на 2 подгруппы: в первую подгруппу вошли 13 (54%) больных с подострым течением заболевания, 6 (46%) из которых на фоне стандартной терапии получали эналаприл и пентоксифиллин в указанных выше дозировках, а прочие 7 (54%) больных получали стандартную терапию, включавшую внутримышечное введение унитиола в дозе 5 мл 5% раствора № 30, лидазы- по 64 единицы подкожно через день № 30, пироксикама- по 0,01г 2 раза в день, делагила- по 0,25 г на ночь, фенигидина- по 15-20 мг в сутки, дипиридамола- по 0,05 г 3 раза в сутки; во вторую подгруппу вошли 11 (46%) больных ССД с хроническим характером течения заболевания, 6 (45,5%) из них получали описанную выше стандартную схему лечения и 5 (54,5%) - индивидуальную схему терапии, включающую ИАПФ эналаприл и пентоксифиллин в указанных ранее дозах. Длительность периода наблюдения составила 18 недель.

Всем больным до и после 18-недельного курса лечения проводились общеклинические и рентгенологические исследования, одно-, двухмерная и допплер-эхокардиография в импульсном режиме датчиком 3,5 MHz в четырёх сердечных циклах из стандартных доступов на аппарате "SIM - 5000 PLUS" (фирма «Biomedica», Италия). При этом оценивались стандартные показатели морфофункционального состояния левого желудочка сердца методами одно - и двухмерной эхокардиографии; методом допплер-эхокардиографии изучали характер трансмитрального кровотока в диастолу: определяли максимальную скорость раннего диастолического потока (Е), максимальную скорость предсердного потока (А), соотношение Е/А, время изоволюмической релаксации ЛЖ (ВИР), время замедления скорости потока раннего диастолического наполнения (ВЗПРН). По длительности ретроградного потока в лёгочных венах проводился дифференциальный диагноз между нормальным и псевдонормальным типами кривой трансмитрального кровотока. Полученные данные сопоставлялись с данными тканевой допплер-эхокардиографии, что существенно облегчало диагностику псевдонормального типа ДД ЛЖ при невозможности качественной визуализации кровотока в лёгочных венах.

Всем обследуемым больным обеих групп до и после курса лечения проводили исследование коцентраций в сыворотке крови ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНОб методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов «Протеиновый контур», Санкт-Петербург.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группами обследуемых больных. Статистическая обработка данных проводилась методами вариационной статистики с использованием программного обеспечения "S-PLUS 2000" на IBM PC.

Результаты исследования и их обсуждение

В общей группе больных саркоидозом до и после лечения уровни концентраций в сыворотке крови ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНОб и показатели соотношения Е/А, ВИР и среднего давления в лёгочной артерии (ДАП), вычисляемого по соотношению АТ/ЕТ (АТ-время ускорения кровотока в лёгочной артерии, ЕТ- время выброса крови из правого желудочка в лёгочную артерию), были достоверно выше, чем в группе контроля (р<0,05). У больных саркоидозом после лечения были отмечены статистически значимые снижения показателей концентраций в сыворотке крови ИЛ-1,ИЛ-4, ИЛ-6 и ДАП (р<0,05) и увеличение соотношения Е/А (р<0,05).

При сравнении эффективности лечения больных саркоидозом стандартной и индивидуальной схемами оказалось, что при лечении индивидуальной схемой снижение концентрации ИЛ-4 и повышение соотношения Е/А были более выраженными и степень их положительной динамики статистически значимо отличалась от таковой в группе больных, получавших стандартную схему лечения (р< 0,01 и р< 0,05 соответственно).

Одновременно были очевидными более выраженные снижения показателей ИЛ-1,ИЛ-6,ФНОб в группе больных, получавших на фоне стандартной терапии эналаприл и пентоксифиллин.

В общей группе больных ССД и в обеих подгруппах до и после лечения уровни концентраций в сыворотке крови ИЛ-1, 4, 6, ФНОб и ДАП были достоверно выше таковых в группе контроля (р<0,05). У больных ССД после лечения были отмечены статистически значимые снижения показателей концентраций в плазме крови ИЛ-1, 4, 6, ФНОб и ДАП (р<0,005) и повышение Е/А, ВЗПРН и ВИР (р<0,05), что свидетельствовало о снижении иммуновоспалительной активации и улучшении диастолического наполнения ЛЖ под влиянием проводимой терапии .

При сравнении эффективности лечения больных ССД в общей группе стандартной и индивидуальной схемами статистически значимым оказалось снижение концентраций в сыворотке крови ИЛ-1,4,6 и ФНОб при лечении больных с включением в схему эналаприла и пентоксифиллина.

Таким образом, более выраженная положительная динамика маркеров иммунного воспаления и показателей ДФ ЛЖ под влиянием включения в схему стандартной терапии больных саркоидозом внутригрудных лимфоузлов и лёгких и ССД ИАПФ эналаприла и вазодилататора пентоксифиллина позволяет сделать вывод о целесообразности использования этих препаратов в программе лечения указанных контингентов больных.

Данные литературы свидетельствуют о том, что процессы ремоделирования миокарда при ХСН, обусловленной различными заболеваниями, тесно связаны с системой цитокинов, что позволяет предполагать универсальность этого механизма развития СН и независимость его от этиологии [12]. Результаты исследования согласуются с данными литературы, свидетельствующими о повышении концентраций провоспалительных цитокинов у больных саркоидозом [13] и системной склеродермией [14,15], фиброзогенных эффектах ИЛ-6 и корреляциях его концентрации с жёсткостью миокарда при ССД [14]. Механизмы участия в поражении сердечно-сосудистой системы противовоспалительного цитокина ИЛ-4 пока не установлены. Имеются данные о возможном подавлении им секреции цитокинов моноцитарного происхождения (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОб) и контррегуляторном (компенсаторном) повышении его концентрации при ХСН [16,17]. В то же время имеются предположения о провоспалительной активности ИЛ-4 в сосудистом русле [18]. Описана способность ИЛ-4 регулировать генную экспрессию коллагена фибробластами [15]. Ряд исследователей считают, что повышение его концентрации в плазме крови ассоциируется с затуханием воспалительных клеточных реакций, опосредованных активными Т-хелперами 1-го типа [18], преобладанием аутоиммунных процессов и более благоприятным течением заболевания [19].

Выводы

1 Выраженное (статистически значимое) повышение показателей концентраций в сыворотке крови ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНОб.

2 Отчётливая положительная динамика указанных показателей под влиянием проводимой терапии с явным (статистически значимым по ряду показателей) преобладанием эффективности лечения при включении в схему терапии ИАПФ эналаприла малеата и вазодилататора пентоксифиллина в течение 18 недель.

3 Результаты исследования позволят выявить общие иммунологические маркеры диастолической дисфункции ЛЖ и использовать их в качестве универсальных диагностических критериев диастолической сердечной недостаточности у больных саркоидозом и системной склеродермией.

4 Доказанная в исследовании эффективность включения в схемы лечения больных саркоидозом и ССД ИАПФ эналаприла и пентоксифиллина позволит оптимизировать лечение указанного контингента больных.

Summary

Список литературы

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т. 3, № 2 (12). -С. 57-58.

2. Masuyama Т., Popp R.L. Doppler evaluation of left ventricular filling in congestive heart failure // Eur. Heart J. - 1997. - № 18. - P. 1548-1556.

3. Закроева А.Г., Барац С.С. Спорные вопросы эффективности медикаментозной коррекции диастолической дисфункции сердца // Терапевтический архив. - 2000. - № 1. - С. 74-76.

4. Kushwaha S.S., Fallon J.T., Fuster V. Restrictive cardiomyopathy // The New Engl. J. of Med. - 1997. - Vol. 336.- № 4. - P. 267 - 276.

5. Schurle D.R., Evans R.W., Cohlmia J.B, Lin J. Restrictive cardiomyopathy in scleroderma // J. Kans. Med. Soc. - 1984. - № 85. - Р. 49-50.

6. Gibbons W. G., Levy R.D., Nava S. et al. Subclinical cardiac dysfunction in sarcoidosis // Chest. - 1991. - № 100. - Р. 44-50.

7. Добин В.Л., Калиничев Г.А. Поражения сердечно-сосудистой системы при саркоидозе // Проблемы туберкулеза. - 1991. - № 2. - С. 71-74.

8. Козлова Л.К., Тамгина Т.Ф., Нуждина Т.В., Антоненко Т.В., Алехина Е.М. Функциональная оценка состояния сердца по данным эхокардиографии и состояния липидного обмена у больных системной склеродермией и системной красной волчанкой // Терапевтический архив. - 2001. - Т.73, № 5. - С. 33-36.

9. Меньшикова И.В., Чурганова Л.Ю., Капелиович М.Р. Состояние сократительной функции миокарда у больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом // Клиническая медицина. - 1991. - № 3. - С. 42-44.

10. Митьковская Н.П., Пименова Т.Н. Ультразвуковая оценка состояния сердца и давления в легочной артерии у больных ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. - 1992. - № 12. - С. 37-41.

11. Визир В.А., Березин А.Е. Иммуновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Терапевтический архив. - 2000. - Т.72, № 4. - С. 77-80.

12. Кремнева Л.В., Абатурова О.В. Молекулярно-клеточные механизмы ремоделирования миокарда при сердечной недостаточности // Клиническая медицина. - 2003. - Т. 81, № 2. - С. 4-7.

13. Визель А.А., Гурылева М.Э., Визель Е.А., Насретдинова Г.Р. Значение фактора некроза опухолей в патогенезе и лечении саркоидоза // Клиническая медицина. - 2003. - Т.81, № 9. - С. 4-8.

14. Алекперов Р.Т., Тимченко А.В., Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли б при системной склеродермии // Клиническая медицина. - 2003. - № 12. - С. 4-7.

15. Бодрова Р.А. Иммунологические аспекты системной склеродермии // Казанский медицинский журнал. - 2002.- Т.83, № 6. - С. 455-458.

16. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета // Иммунология. - 1995. - № 3. - С. 30-43.

17. Opal S.M., DePalo V.A. Anti-Inflammatory сytokines // Chest. - 2000. - Vol. 117, № 4. - P. 1162-1172.

18. Binder C.J., Chang M.K., Shaw P.X. et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis // Nature Medicine. - 2002. - Vol. 8, № 11.- P.1218-1226.

19. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клиническая медицина. - 2004. - Т. 82, № 5. - С. 4-7.

20. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематология и трансфузиология.- 1999. - Т. 44, № 2. - С. 43-47.