Сучасний стан та перспективи вирішення проблеми лікування ЗДА у вагітних

CУЧАСНИЙ СТАН ТА ПЕРСПЕКТИВИ ВИРІШЕННЯ ПРОБЛЕМИ ЛІКУВАННЯ ЗДА У ВАГІТНИХ (огляд літератури)

Ю.П. Вдовиченко, І.В. Пилипець*, В.В. Маркевич*

Київська медична академія післядипломної освіти,

*Сумський державний університет

Близько 90% всіх анемій вагітних - це ЗДА. Основними чинниками виникнення та розвитку ЗДА у вагітних, як показує аналіз літератури, є дефіцит заліза та інших гемопоетичних факторів, а також недостатнє і незбалансоване харчування.

Встановлено, що ЗДА вагітних неможливо вилікувати лише дієтичними заходами, навіть якщо їх основу складають багаті на залізо продукти. Все ж дієта має вміщувати продукти з високим вмістом заліза і особливо з високим ступенем його всмоктування. Найкраще цим вимогам відповідають продукти з м`яса [1, 2].

Основою лікування ЗДА є використання препаратів заліза з високим ступенем його абсорбції [1- 4].

Двовалентне залізо є найбільш фізіологічною формою для всмоктування його в кишечнику. Аскорбінова, нікотинова, янтарна кислоти, а також мальтоза, сорбітол, фруктоза, цистеїн сприяють всмоктуванню і відновленню заліза в кишечнику. На їх основі створені препарати двовалентного заліза (ферамід, фероплекс, ферол, конферол, феронат, ферлатум та інші), призначення яких в максимально допустимих граничних дозах (200-300 мг заліза), що можуть бути і токсичними, через 6-8 тижнів від початку лікування забезпечують покращання стану хворих та часткову нормалізацію гематологічних показників [4, 5, 1, 3].

Більш оптимальну абсорбцію заліза та інших мікроелементів забезпечують D-, L-амінокислоти, які поєднані в хелатному комплексі з відповідним елементом. Цим вимогам відповідає препарат Актиферин. Застосування його для лікування ЗДА у вагітних і у дітей забезпечує позитивні клінічні і лабораторні результати [6, 7].

Комбінація заліза з фолієвою кислотою, вітаміном В₁₂ і аскорбіновою кислотою сприяє підвищенню його біодоступності та ефективності терапії ЗДА. Цей принцип використаний при створенні препарату Ферро-фольгама. При ЗДА він за короткий строк забезпечує регрес клінічних симптомів захворювання і швидкий приріст рівня гемоглобіну (в середньому 2,5 г/л/на добу) навіть при відносно короткому курсі лікування (15 діб). Побічних ефектів не відмічено [8].

У вагітних досить ефективним є використання препаратів з високим вмістом двовалентного заліза (Феро-градумет, Сорбіфер Дурулес, Тардиферон, Фесовіт, Гемофер пролонгатум) [9, 10, 11].

Відомо, що залізо, мідь та марганець є синергістами в плані їх засвоєння та обміну [12, 13]. На основі цього створений комплексний препарат Тотема, до складу якого належить заліза глюконат, марганцю глюконат, міді глюконат та сахароза. Застосування препарату Тотема для лікування анемії у дітей та її профілактики у здорових вагітних засвідчило його ефективність [14, 15].

Разом з тим для феропрепаратів, основу,яких складає двовалентне залізо, характерними є низька його абсорбція, високий процент побічної дії та ускладнень, недостатня комплаєнтність. Обов`язковою умовою ефективної терапії ЗДА є довготривале призначення цих препаратів [10, 2, 3, 16], що далеко не завжди є реальним при лікувані анемії у вагітних.

Все це сприяло перегляду підходів до лікування ЗДА, розроблення безпечних та ефективних засобів корекції. Результатом цього стало створення нового покоління препаратів заліза на основі гідроксидполімальтозного комплексу тривалентного заліза(ГПК-Fe 3+). Резорбція заліза з цього комплексу забезпечується активним фізіологічним транспортним механізмом. ГПК-Fe 3+ безпосередньо з препарату переноситься на трансферин і феритин, зв`язується з ними і депонується в тканинах [17]. Неіонна хімічна структура ГПК-Fe3+ і активний транспортний механізм абсорбції запобігають перевантаженню організму вільними іонами металу і зберігають фізіологічні процеси саморегуляції. Після відновлення позитивного балансу заліза резорбція його припиняється за принципом “зворотного зв`язку”, що виключає можливість передозування [17, 18].

Представниками препаратів цієї групи є Мальтофер, Ферум лек та Мальтофер фол.

Мальтофер фол - препарат, збагачений фолієвою кислотою. Його найбільш доцільно призначати вагітним жінкам і дівчаткам-підліткам з ЗДА [19].

Про високу ефективність цих препаратів та відсутність побічної дії говорять клініцисти різних спеціальностей [19 - 23]. Разом з тим довготривалість феротерапії (3-5 місяців) і ”рефрактерність” певної частини хворих до лікування цими препаратами потребують продовжити пошук нових методик лікування [20, 21].

Заслуговує на увагу новий безпечний та ефективний препарат Венофер (сахарозний комплекс заліза) для внутрішньовенного використання. Призначення його вагітним із ЗДА в дозі = дефіцит гемоглобіну (г/л) х маса тіла (кг) х 0,3 у вигляді декількох ін`єкцій приводило до нормалізації рівня гемоглобіну через 7-8 тижнів з початку лікування [24].

Аналіз наведених літературних джерел свідчить, що лікування прапаратами заліза є довготривалим, для нього властиві побічні ефекти і нерідко воно малоефективне, особливо при анемії у вагітних [3, 25, 26].

Це пов`язано не тільки з особливостями всмоктування і транспорту заліза в організмі, але і надзвичайно великим значенням в еритропоезі ЕПО [27].

Надзвичайно важливим є те, що гестаційний процес обмежений відповідним часом, з іншого боку, існує обмежений час з моменту виявлення анемії, та завершенням вагітності - все це дуже часто скорочує термін лікування анемії вагітних [28, 29]. Ці причини викликають потребу використання в терапії ЗДА нових сучасних препаратів заліза та перегляду тактики і напрацювання нових методів лікування анемій у вагітних.

Одним із сучасних та перспективних методів лікування анемій, у тому числі ЗДА, є терапія рекомбінантним ЕПО (РЕПО). У клінічній практиці ЕПО вже використовується у хворих з хронічною нирковою недостатністю, яким постійно проводиться гемодіаліз [30-35, 27], для стимуляції кровотворення з метою заготівлі власної крові перед виконанням великих ортопедичних операцій [36], у онкологічних хворих [37, 38], при ранній анемії недоношених дітей [39, 33, 40].

Проведені дослідження клінічної ефективності, пошуки оптимальних доз та шляхів і термінів введення РЕПО [39, 41-45]. Отримані результати свідчать, що РЕПО-терапія є ефективним методом, який пом`якшує перебіг анемії та достовірно зменшує потребу в трансфузіях еритромаси [47, 31, 39, 47].

Успішною була перша спроба використання РЕПО з метою лікування анемії у вагітних. Застосовувалося комбіноване використання РЕПО (300 Од/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень) і Fe -111-saccharat по 200 мг внутрішньовенно 1 раз на тиждень. Лікування продовжувалося до досягнення рівня гемоглобіну 110 г/л або до початку пологів, але не більше 4 тижнів. Щотижневий приріст рівня гемоглобіну складав від 3 г/л до 7 г/л. Спостерігалося зрістання кількості ретикулоцитів, рівня феритину і сатурації трансферину. Побічних ефектів не було [27].

Високу ефективність використання РЕПО (“Епокрин” ) в комбінації з препаратами заліза при анемії у вагітних і породіль відмічають й інші дослідники [48].

Відомі результати успішного використання РЕПО у вагітних з нирковою патологією. У них виявляється низький рівень ендогенного ЕПО [49-52].

Проблемою при лікуванні анемії у вагітних препаратами заліза є те, що спочатку медикаментозне залізо в основному депонується у формі феритину і лише після цього незначна його частка включається в структуру гемоглобіну. Про це свідчать дані про те, що при лікуванні залізом вміст феритину у вагітних з ЗДА зріс в 2,31 разу, а рівень гемоглобіну - тільки в 1,16 разу [53].

Використання комбінації РЕПО та медикаментозного заліза приводить до підвищення гематологічних показників, рівня сироваткового заліза і клінічного ефекту. Отже, під впливом РЕПО медикаментозне залізо в першу чергу використовується на продукцію ретикулоцитів та синтез гемоглобіну [54].

Таким чином, комбіноване використання РЕПО та препаратів заліза ефективно стимулює еритропоез у вагітних з анемією. Перспективними є дослідження, спрямовані на визначення оптимальної дози РЕПО, необхідної для досягнення максимального стимулювального ефекту відносно еритропоезу та дози заліза, яка б сприяла максимально ефективному використанню РЕПО.

Проведений огляд літературних джерел свідчить, що ЗДА - актуальна проблема сучасної медицини. Особливо важливою вона є в період вагітності з огляду значної поширеності, надзвичайно несприятливого впливу на перебіг вагітності і пологів, стан здоров`я та захворюваність породіль, новонароджених та дітей раннього віку.

Останніми роками спостерігається певний прогрес в розробленні та запровадженні нових ефективних феропрепаратів. Проведені перші спроби використання РЕПО в комплексі з феропрепаратами.

Однак, на жаль, проблема ЗДА у вагітних ще далека від свого вирішення. Зокрема, потребують подальшого вивчення питання особливостей регуляції еритропоезу при фізіологічному перебігу вагітності та при анемії вагітних. Особливо важливим є дослідження стану ЕПО-синтезувальної функції протягом гестаційного процесу та в ході розвитку ЗДА у вагітних жінок. Недостатньо вивчені характер та динаміка депо заліза, стан його плазмового та еритроцитарного пулу при фізіологічному перебігу вагітності та анемії вагітних. Слід продовжити вивчення ролі дисбалансу заліза та інших мікроелементів в патогенезі анемії вагітних.

Надзвичайно актуальною залишається проблема розроблення ефективної тактики та методики лікування ЗДА у вагітних з використанням сучасних препаратів заліза, мікроелементів, вітамінів. Особливо перспективним є використання при лікуванні анемії вагітних комплексу РЕПО та новітніх препаратів заліза.

SUMMARY

The problem of the treatment of iron deficiency anemia at the pregnant women is lighted in the work. Actual there is development of effective tactic and method of its treatment with the use of modern preparations of iron, microelements, and vitamins. Perspective is use for the treatment of anemia at pregnant women of a complex of human recombinant erythropoietin and preparations of trivalent iron.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Окороков А.Н. Лечение болезней системы крови. В кн.: Лечение болезней внутренних органов. - Минск: Вышэйш. шк., 1997.-Т.3, кн.2.- с. 316-358.

2. Гусева С.А., Вознюк В.П., Дубкова А.Г. Анемии: принципы диагностики и лечения (справочник).-К.: Фахівець, 1999.-288 с.

3. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных. -Москва: Триада-Х, 1997.- 304 с.

4. Джаббарова Ю.К. Профилактика и лечение железодефицитной анемии у беременных.- Ташкент: Медицина, 1990.-143 с.

5. Венцковський Б.Н., Купновицький О.П., Жегулович В.Г. Значення деяких мікроелементів у розвитку анемії вагітних // Лікарська справа.-1994.-№3.-С.42-46.

6. Беседін В.М., Стадник О.А. Актиферин - препарат спрямованої антианемічної дії при залізодефіцитній анемії вагітних // Український медичний часопис.- 1998.-№3.-С.103-106.

7. Соболева М.К. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста и ее лечение актиферрином // Український медичний часопис.- 1998.-№2.-С.129-133.

8. Верткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В. Эффективность ферро-фольгаммы при железодефицитной анемии // Международный медицинский журнал.- 2002.- №6.- С.533-535.

9. Гусева С.А. Опыт клинического применения препарата Собифер Дурулес для лечения больных, страдающих железодефицитными анемиями // Український медичний часопис.- 2000.-№5-6.-С.15-17.

10. Гусева С.А. Железодефицитная анемия // Лікування та діагностика.- 2000.- №2.- С.25-30.

11. Казакова Л.Н. Профилактика дефицита железа в группе риска // Педиатрия.- 2002.- №4.- С.98-100.

12. Алан Фавье. ЖДА: важность синергического эффекта во взаимодействии микроэлементов (По материалам “Impact Medecin Hebdo” № 237) //Перинатологія та педіатрія. - 2000. - №1. - С. 54-55.

13. Davis C.D., Ney D.M., Greger J.L. Manganese, iron and lipid interactions in rats. // J. Nutr., 1990, 120 (5): 507-513.

14. Жабченко І.А. Новий підхід до профілактики анемій у здорових вагітних // Перинатологія і педіатрія.- 2001.- №2.- С.15-17.

15. Анмут С.Я., Санеева О.Б., Чупрова А.В. Применение препарата Тотема в лечении ЖДА у детей // Педиатрия.- 2001.-№2.- С. 68-70.

16. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии.- Москва: Нью-диамед, 1998.- 178 с.

17. Salonen S.T.// Iron nutrition in hcalth and discase. / Ed. I. Cibbey.-1996.-P.293-301.

18. Springer Ch.Matofer Product Monograph.- Switzerland, 1999.-80 p.

19. Самсыгина Г.А. Железодефицитные анемии у детей: проблемы и лечение // Лечащий врач.- 2001.- №6.

20. Казюкова Т.В., Самсыгина Г.А, Левина А.А. Проблемы терапии железодефицитной анемии у детей // Педиатрия.- 2002.- №6.- С.4-10.

21. Малова Н.Е., Коровина Н.А., Захарова И.Н. и др. Эффективность применения комплекса гидроксида железа (III) с полимальтозой (ферум лек) при железодефицитных состояниях у детей раннего возраста // Педиатрия.- 2002.-№6.- С.67-72.

22. Geisser P., Hohl H. and Mueller A. Klinische wirksamkeit dreier verschiedener Eisenpraparate an Schwangeren. Schweiz. Apothekez-Zeitung.- 1987.- Vol. 14. - Р. 393-398.

23. Beruti E. Oral treatment of multi-deficiency anemias of pregnant women with a cjmbination of ferric polymaltose, folic acid and vitamin B₁₂. Study report. - 1978. Приведено по “Мальтофер” (монографія по препарату), Vifor International-Inc., 2001. - C. 96.

24. Al-Momen A.K., Al-Nuaim L., Abotalib Z., Kashodhi T., Abbas M., Al-Otair N., Al-Sourani D. and Aleem A. Infravenous iron saccharate in pregnant women with iron deficiency anemia // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Byology.- 1996.- Vol. 69. - Р. 121-124.

25. Ермоленко В.М., Николаев А.Ю. Еритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике // Тер. арх.- 1990.- Т.62, № 11.- С.141-145.

26. Шехтман М.М. Экстрагенитальная патология и беременность.-Л.: Медицина, 1987.- 296 с.

27. Breymenn C., Major A., Richter C. et al. Recombinant human erythropoietin and parenteral iron in the treatment of pregnancy anemia: a oilot study // J. Perinat. Med.- 1995.- Vol. 23.- P. 89-98.

28. Горячев В.В. Метаболизм железа при беременности. - Астрахань, 1994. - 100 с.

29. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. - Москва, 1999. - 815 с.

30. Casati S., Passerini P., Campise M.R. Benetits and risks of protracted tretment with human recombinant erythropoietin in potients having haemodialysis // Brit. Med. J. - 1987. - Vol. 295. - P. 1017 - 2000.

31. Деркач І.А. Корекція анемії у хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності при підготовці до трансплантації нирки: Автореф. дис...канд. мед. наук. - Київ, 1999.

32. Bondurant M.C., Koury M.J. Anemia induces accumulation of erythropoietin mRNA in the kidney and liver // Mol. Cell. Biol. - 1986. - N 6. - P. 2731.

33. Bader D., Brondheim O. Decreased ferritin levels, despite iron supplementation, during erythropoietin therapy in anemia of prematurity// Acta-Pediatr. - 1996. - Vol. 85, N 4. - P. 496-501.

34. Eckardt Kai-Uwe. The ontogeny of the biological role and production of erythropoietin // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 19-29.

35. Ovali F., Samanci N., Dagoglu T. Management of late anemia in Rhesus hemolitic disease: use of recombinant human erythropoietin // Pediatr. Res. - 1996. - Vol. 39, N 5. - P. 831. - 834.

36. Goodhough L.T., Monk T.G., Andriola G.L. Erythropoietin therapy // New Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336 (13). - Р. 933-938.

37. Newrousian M.R., Kasper C., Oberhoft C. Erythropoietin in Cabcer supportive Treatment. - New York, 1996. - P. 13-34.

38. Волкова М.А., Ширин А.Д. Эритропоэтин в лечении анемии при онкологических заболеваниях // Гематология и трансфузиология. - 1997. - Т.42, № 6. - С. 33-34.

39. Пясецька Н.М. Анемія недоношених: новий підхід на проблему //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.П.Шупика. - 1998. - Т.2. - В.7. - С. 534-541.

40. Obladen M., Maier R.F. Recombinant erythropoietin for prevention of anemia in pretern infanta // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 119. - 126.

41. Alistair G.C. Anemia of prematurity // Neonatology: a practical guidi.- 1996.- P. 238 - 245.

42. Schaefer R.M., Schaefer L. Iron monitoring and supplementation: how do we achieve the best result // Nephrol. Dial Trasplant. - 1998. - Vol. 13. - Suppl 2. - Р. 9-12.

43. Baund O., Lacare-Masmonteil T., Monsaingeon-Lion A. Single blood donor exposure programme for preterm infants: a large open study and an analysis of the risk factors to multiple donor exposure // Europ. J. Pediat. - 1998. - Vol. 157 (7). - P. 579-582.

44. Donato H.C., Vivas N., Vain N. Early vs. Late use of erythropoietin in anemia of prematiry: a rando // Brit. J. Haemat. - 1998. - Vol. 102 (1). - P. 180.

45. Майданник В.Г., Маркевич В.Е., Лоза С.Н., Пилипець І.В. Значення еритропоетину в патогенезі ранньої анемії у дітей // ПАГ. - 2000. - № 2. - С.22-24.

46. Пясецкая Н.М., Дроздова В.Д. Рекомбинантный эритропоэтин стимулирует эритропоэз и уменьшает количество трансфузной эритроцитарной массы недоношенным детям // Український медичний часопис. - 1999. - № 6 (14). - С.118-120.

47. Пясецка Н.М. РАН - досягнення та проблеми // ПАГ. - 1999. - № 3. - С.40-43.

48. Айламазян Э.К., Самарина А.В. Рекомбинантный эритропоэтин человека - современные аспекты применения в акушерстве // Журнал акушерства и женских болезней. - Санкт-Петербург. - 2000. - Том XLIX. - Вып. 4.

49. Amoedo M.L., Fernandez E., Borras M. et. al. Successful pregnancy in a hemodialysis patient treated with erythropoietin (letter) // Nephron. - 1995. - Vol. 70, N 2. - P. 262. - 263.

50. D'Anna R., Scilipoti A. Erythropoietin in the treatment of anemia in nephropathic pregnant women. Case report // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 23, N 4. - P. 252. - 254.

51. Kontessis P.S., Paraskevopoulos A., Papageorigiou I., Rappini P et al. Successful use of recombinant human erythropoietin in a pregnant woman with lupus nephritis // Am. J.Kindey Dis. - 1995. - Vol. 26, N 5. - P. 781. - 784.

52. Letsky E.A. Erythropoiesis in pregnancy // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23. - P. 39-45.

53. Бугланов А.А., Саяпина Е.В., Тураев А.Т. Сравнительная оценка эффективности препаратов железа при лечении железодефицитной анемии у беременных // Акушерство и гинекология. - 1994. - № 6. - С. 16-18.

54. Cheung W.K., Goon B.L., Mary B.A. et al. Phermacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human erythropoietin after single and multiple subcutaneous doses to healthy subjects // Clin. Pharmacol. Ther. - 1998; 64: 4: 412- 423.