Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Вплив гуморальних факторів гомеостазу на характер ремоделювання міокарда при хронічній серцевій недостатності

Вплив гуморальних факторів гомеостазу на характер ремоделювання міокарда при хронічній серцевій недостатності

Некроз і/або апоптоз кардіоміоцитів як патофізіологічні компоненти ремоделювання міокарда лівого шлуночка. Ремоделювання в патогенезі серцевої недостатності як комплекс процесів на рівнях від кардіоміоцитів, тканини міокарда до камер серця в цілому.

Рубрика Медицина
Вид реферат
Язык украинский
Дата добавления 23.10.2010
Размер файла 31,2 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Харківський державний медичний університет

Вплив гуморальних факторів гомеостазу на характер ремоделювання міокарда при хронічній серцевій недостатності

О.С. Шевченко

Содержание

  • Мета роботи
    • Матеріали і методи дослідження
    • Результати та їх обговорення
    • Висновки
    • Summary
    • Список літератури

Вступ

Ремоделювання в патогенезі серцевої недостатності визначається як комплекс процесів, які відбуваються на рівнях від кардіоміоцитів, тканини міокарда до камер серця в цілому. Вміщує в себе гіпертрофію кардіоміоцитів, зміну форми і збільшення об'єму камер як компенсаторну реакцію для підтримання серцевого викиду [1, 2].

Тобто ремоделювання відбувається за умов гіперактивації симпатико-адреналової (САС) і ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС), запальних процесів, які роблять суттєвий внесок в прогресування ХСН [3].

Проблема полягає в тому, що "запущений" механізм гіперактивації нейрогормонів є необоротним фізіологічним процесом. З часом короткочасна компенсаторна активація тканинних нейрогормональних систем переходить у свою протилежність - хронічну гіперактивацію, що призводить до прогресування дисфункції ЛШ [4].

Відомо, що під впливом надмірної кількості ангіотензину II і альдостерону набуває розвитку фіброз міокарда [5], погіршуються еластичні властивості серцевого м'яза [6]. Крім того, гіперактивація РААС запускає процес апоптозу кардіоміоцитів [7]. Втрата скоротливих елементів знижує пропульсивні здатності міокарда. Фіброз міокарда є основною детермінантою змін його жорсткості і призводить до розвитку як систолічної, так і діастолічної дисфункції лівого шлуночка.

Провідними патофізіологічними компонентами ремоделювання міокарда лівого шлуночка є некроз і/або апоптоз кардіоміоцитів. У розвитку некрозу важливу роль відіграють нейрогуморальні механізми: надмірна - адренергічна стимуляція, а також надлишок експозиції ангіотензину II і альдостерону [8]. Важливим наслідком некрозу є індуковані гормональними факторами зміни функції фібробластів з гіперпродукцією колагенових волокон і розвитком фіброзу. Апоптоз - це запрограмована загибель клітин, яка відбувається без виникнення ознак запального процесу, але асоціюється з підвищенням рівня фактора некрозу пухлин (ФНП-) [9].

Мета роботи

Мета роботи - вивчити вплив гуморальних факторів на характер ремоделювання лівого шлуночка при хронічній серцевій недостатності, виділити ознаки-індикатори для кожного типу ремоделювання.

Матеріали і методи дослідження

Робота ґрунтується на результатах комплексного обстеження 115 пацієнтів з ХСН IIIV функціональних класів (ФК) (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця - NYHA), середній вік яких 66,4 3,5 року, чоловіки склали 66% від обстежених. Із них ХСН II ФК була у 60, III ФК - у 25, IV ФК - у 20 хворих. Артеріальна гіпертензія в анамнезі була у 92% хворих, інфаркт міокарда перенесений більше ніж півроку тому у 40% хворих (серед них Q - інфаркт - 31%, не Q - інфаркт - 8%), постійна форма миготливої аритмії - у 19% хворих. При ХСН II ФК переважали хворі (84%) з концентричною гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ), при III і IV ФК більшість (64%) хворих на ексцентричну ГЛШ. До контрольної групи увійшли 20 практично здорових осіб віком від 38 до 68 років, у середньому 54,3 4,4 року.

Ехокардіографію проводили за стандартною методикою [10], оцінювали: кінцево-систолічний об'єм (КСО), кінцево-діастолічний об'єм (КДО) та їх індекси, кінцево-систолічний розмір ЛШ (КСРЛШ), кінцево-діастолічний розмір ЛШ (КДРЛШ) та його індекс (ІКДРЛШ), фракцію викиду (ФВ), ступінь скорочення передньо-заднього розміру в систолу (% S), масу міокарда ЛШ (ММЛШ) та індекс (ІММЛШ). Характер структурного ремоделювання ЛШ оцінювали на підставі принципу А. Ganau з використанням критеріїв відносної товщини міокарда (ІВТС) і ІММЛШ [11] і принципу Денисюка В. І - з використанням критеріїв ІВТС і ІКДР [12]. ІКДР характеризує наявність дилатації порожнини ЛШ. Використання цих показників дає можливість об'єктивно характеризувати геометричні особливості ЛШ. Виділення типів ремоделювання ЛШ має велике практичне значення, оскільки багато в чому визначає перебіг, прогноз і вибір тактики лікування пацієнтів [13].

Відповідно до принципу Ganau виділяли: концентричне ремоделювання (КР) ЛШ (ІВТС більше ніж 0,45, ІММЛШ менше ніж 134 г/м2 - у чоловіків і менше ніж 110 г/м2 - у жінок); концентричну гіпертрофію (КГ) (ІВТС більше ніж 0,45, ІММЛШ відповідно більше ніж 134 і 110 г/м2); ексцентричну гіпертрофію (ЕГ) (ІВТС менше ніж 0,45, ІММЛШ більше ніж 134 і 110 г/м2). Геометрію ЛШ оцінювали як нормальну (НГ) при ІВТС менше ніж 0,45, ІММЛШ менше ніж 134 і 110 г/м2 відповідно.

Відповідно до критеріїв ІВТС і ІКДР виділяли: ексцентричне ремоделювання (ЕР) (ІКДР більше ніж 3,1 см/м2 у чоловіків і 3,2 см/м2 - у жінок, ІВТС менше ніж 0,45); концентричне ремоделювання (КР) (ІКДР відповідно менше ніж 3,1 і 3,2 см/м2, ІВТС більше 0,45) і змішане ремоделювання (ЗР) (ІКДР більше ніж 3,1 і 3,2 см/м2, ІВТС більше ніж 0,45). Геометрію ЛШ оцінювали як нормальну при ІКДР менше ніж 3,1 і 3,2 см/м2, ІВТС менше ніж 0,45.

Визначення концентрації ендотеліну (ЕТ-1), альдостерону (АЛД), ангіотензину II (АТ-II), норадреналіну (НА) проведено методом імуноферментного аналізу реактивами ”Cayman Chemical Company" (США). Активність ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) [14], калікреїну (КЛ) і калікреїногену (КГ) [15] у сироватці крові визначені спектрофотометрично. Дослідження рецепторзалежного транспорту кальцію (Са++В і S) у цитоплазмі тромбоцитів проводилося флуорометричним методом [16]. Серед імунозапальних показників визначали ФНП-, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-4 імуноферментним методом з використанням наборів "ProCon" ("Протеиновый контур", С. - Петербург).

Як проміжні продукти перекисного окислення ліпідів визначали концентрацію дієнових кон'югатів (ДК) у сироватці крові спектрофотометричним методом [17] і один з вторинних продуктів ПОЛ - малоновий діальдегід (МДА) в сироватці крові спектрофотометричним методом [18]. Одним із методів оцінки ступеня окислювальної модифікації білкових молекул є дослідження кількості в їх складі карбонільних груп, таких, як 2,4-динітрофенілкетогідразони (ДФК), 2,4-динітрофенілальдогідразони (ДФА) [19]. Вміст даних груп в циркулюючих і тканинних білках вважається раннім, чутливим і доволі стабільним маркером вільнорадикального пошкодження.

Активність супероксиддисмутази (СОД) визначали спектрофотометричним методом [20]. Позаклітинний антиоксидант - церулоплазмін (ЦП) - визначали загальноприйнятим методом [21]. Концентрацію гаптоглобіну (ГГ.) в сироватці крові визначали за методом О.Г. Архіпової і спів. (1988) [22]. До антиоксидантної системи, яка діє позаклітинно і спрямована проти продуктів ПОЛ і ПОБ, належать вітаміни А, Е, вміст яких досліджували в плазмі крові спектрофотометричним методом [23]. Досліджували ліпідний спектр крові ензиматичним методом.

Обробка отриманих результатів виконана у середовищі "Microsoft Excel 2003" із застосуванням методів варіаційної статистики з обчисленням середніх значень та їх похибки і оцінкою достовірності різниці на рівні 0,95 за критерієм Стьюдента, показників парної кореляції та співвідношення, нормативного показника - t-критерію [24].

Результати та їх обговорення

Для вивчення характеру впливу гуморальних факторів гомеостазу на формування типу гіпертрофії ЛШ були порівняні середні значення гуморальних показників у двох групах хворих на ХСН - з концентричним та ексцентричним типами ГЛШ. За рядом показників виявлені достовірні різниці між групами. Вони полягали в тому, що у хворих на ексцентричну ГЛШ в порівнянні з концентричною ГЛШ відмічені більш високі рівні альдостерону (P<0,001) ЕТ-1 (Р<0,01), НА (Р<0,001), ДФК (Р<0,05), ГГТ (Р<0,05), КФК (Р<0,05), ФНП- (Р<0,001) та більш низькі рівні альбуміну (Р<0,05), гаптоглобіну (Р<0,05), СОД (Р<0,05), ЗХ (Р<0,05), ТГ (Р<0,05) та ЛПДНЩ (Р<0,05).

Отримані результати свідчать про те, що гуморальні фактори гомеостазу організму хворих на ХСН задіяні не тільки в патогенезі тяжкості гемодинамічних порушень, але й формуванні типів ремоделювання ГЛШ. При ранжуванні ступеня розходжень між групами з концентричною та ексцентричною ГЛШ відносно гуморальних показників за допомогою нормованого показника t-критерію виявлено (табл.1), що найбільш значущі відмінності між групами (t?3,30; P<0,05) мали місце відносно: ФНП- (t=6,06) > альдостерону (t=5,74) > НА (t=4,13) > Са++В (t=3,79). За останніми ознаками, хоча й були виявлені достовірні відмінності, однак ступінь їх був незначним.

Таблиця 1 - Ступінь різниць значень гуморальних показників між хворими на ХСН з ексцентричною та концентричною ГЛШ

Показник

t-критерій

ФНП-

6,06

Альдостерон

5,74

Норадреналін

4,13

Са++базальний

3,79

ЕТ-1

2,69

-Глутамілтранспептидаза

2,51

ЛПДНЩ

2,47

Тригліцериди

2,46

Альбумін

2,21

Гаптоглобін

2,14

СОД

2,14

КФК

2,14

ДФК

2,09

Загальний холестерин

1,98

Привертає увагу, що до комплексу найбільш значущих показників, які пов'язані з формуванням типу ремоделювання ГЛШ, увійшли саме ті ознаки, які мали найбільший патогенетичний зв'язок з тяжкістю гемодинамічних розладів.

Спільність факторів патогенезу тяжкості порушень гемодинаміки й типу ремоделювання ГЛШ, очевидно, пояснюється тим, що названі гуморальні показники, як це було зазначено вище, задіяні однаковою мірою як в первинних, так і вторинних механізмах патогенезу ХСН. Домінуюче значення ФНП у формуванні ексцентричної ГЛШ підтверджує його ефекти відносно руйнування колагенового матриксу міокарда та дилатації шлуночків [25].

Для найбільш точної оцінки впливу гуморальних факторів гомеостазу на формування того або іншого типу ремоделювання ГЛШ був проведений кореляційний аналіз між гуморальними показниками й типом ремоделювання. При цьому хворим з концентричною ГЛШ присвоювався порядковий номер “1", а хворим на концентричну ГЛШ - номер “2". Для виключення впливу фактора тяжкості ХСН були відібрані групи з однаковим числом хворих кожного ФК ХСН. Результати такого аналізу наведені в табл.2.

Прямий зв'язок з розвитком ГЛШ виявили стимульований (r=0,70) та базальний вміст (r=0,61) внутрішньоклітинного Са++, рівень ФНП- (r=0,57), НА (r=0,56), альдостерону (r=0,54), ГГТ (r=0,45), ЕТ-1 (r=0,44), ДК (r=0,38), білірубіну (r=0,37), ЛФ (r=0,34) та зворотні кореляції з ЛПВЩ (r=-0,33) та ЗХ (r=-0,30).

З усіх зв'язків середньої сили та сильних (r?0,50) кореляцій були відмічені лише ті ознаки, за якими були виявлені найбільші різниці між групами.

Таблиця 2 - Достовірні (Р<0,05) коефіцієнти кореляції між показниками гомеостазу організму хворих на ХСН та типом ремоделювання ГЛШ

Показник

Коефіцієнт кореляції, r

Са++S

0,76

Са++В

0,61

ФНП-

0,57

Норадреналін

0,56

-Глутамілтранспептидаза

0,45

ЕТ-1

0,44

Альдостерон

0,54

Дієнові кон'югати

0,38

Білірубін

0,37

Лужна фосфатаза

0,34

ЛПВЩ

-0,33

Загальний холестерин

-0,30

При розгляді характеру та ступеня взаємозв'язків гуморальних показників гомеостазу з тими гемодинамічними параметрами, за якими проводилася діагностика типу ремоделювання (ІКДР, ІММЛШ, ІВТС) в групах з ексцентричною та концентричною ГЛШ залежно від тяжкості ХСН було встановлено, що при концентричній ГЛШ у хворих з ІІ ФК найбільшу інтеграцію виявили показники гомеостазу з ІВТС ЛШ.

У хворих з ІІІ ФК ХСН найбільше число зв'язків припадало на ІКДР.

У хворих з IV ФК ХСН найбільший взаємозв'язок з показниками гомеостазу виявив ІММЛШ.

При обліку загального числа кореляцій, утворених трьома гемодинамічними показниками, була виявлена закономірність, яка полягає в збільшенні числа кореляцій при наростанні тяжкості ХСН:

13>15>17. Збільшення інтеграції гемодинаміко-гуморальних взаємодій при наростанні тяжкості захворювання свідчить про те, що функціональна система гемодинаміки при концентричній ГЛШ функціонує в режим гіперкомпенсації. Ключовим елементом такого функціонування системи є гіпертрофія міокарда ЛШ.

У хворих з ІІ ФК ХСН з ексцентричною ГЛШ найбільше число міжсистемних кореляцій з показниками гомеостазу відмічено для ІММЛШ. При переході у ІІІ ФК ХСН домінуюче положення займає ІВТС. У хворих з IV ФК ХСН рангові інтеграційні місця залишають тими, що й при ІІ ФК ХСН.

При зіставленні ступеня інтеграції гемодинамічних показників, які були розглянуті, з гомеостатичними ознаками у хворих з ексцентричною ГЛШ залежно від тяжкості ХСН встановлено, що відносно ІВТС вона не мала значущих змін, тобто не виявила залежності від тяжкості хвороби. Для ІММЛШ ступінь інтеграції значно знижується при переході від ІІ до ІІІ ФК і потім залишається на тому самому рівні. І тільки для ІКДР виявлений прямий зв'язок цього параметра від тяжкості ХСН, тобто з наростанням тяжкості хвороби відбувалося зниження взаємодії з гуморальними показниками.

При обліку загального числа зв'язків, які утворені усіма трьома гемодинамічними показниками, відмічена закономірність, яка проявляється в зниженні гемодинамічно-гуморальних взаємодій при наростанні тяжкості ХСН: 18 > 15 > 13. Таке зниження інтеграційних властивостей при наростанні тяжкості хвороби є проявом феномену “депресії" зв'язків і свідчить, що система гемодинаміки у хворих з ексцентричною ГЛШ функціонує в кризовому режимі, тобто декомпенсації, особливо у хворих з IV ФК ХСН. Ключовим елементом такого функціонування системи є ІКДР.

Отримані результати свідчать про те, що варіант ексцентричної ГЛШ є більш несприятливим в порівнянні з концентричною ГЛШ.

Встановлені ознаки-індикатори варіантів функціонування гемодинамічних типів ремоделювання дають можливість проводити ефективний динамічний контроль за якістю терапії хворих на ХСН.

При встановленні гуморального показника, який виявив найбільш тісний кореляційний зв'язок з ознаками-індикаторами, виявилося, що як для ІКДР, так і для ІММЛШ ним є рівень АТ ІІ. Однак характер зв'язку був протилежним. Для ІКДР (ексцентрична ГЛШ) встановлений прямий зв'язок з АТ ІІ (r=+0,43), а для ІММЛШ (концентрична ГЛШ) - зворотна кореляція (r=-0,47). Ці результати підтверджують принципові відмінності патогенезу розглянутих типів ремоделювання ГЛШ. Якщо при ексцентричній ГЛШ відмічається гіперактивна РААС, то при концентричній ГЛШ спостерігається виснаження її функції. Ці положення підтверджуються кореляціями з іншими ознаками РААС. Так, при ексцентричній ГЛШ виявлені достовірні (Р<0,05) позитивні зв'язки ІКДР з АПФ (r=0,36) та альдостероном (r=0,36). У хворих з концентричною ГЛШ зв'язок ІММЛШ з цими показниками відсутній: з АПФ - r=0,04 (Р>0,05), з альдостероном - r=0,18 (Р>0,05).

Отже, дані системного аналізу дозволили встановити нові закономірності функціонування системи гемодинаміки у хворих на ХСН залежно від типу ремоделювання ГЛШ. При концентричній ГЛШ гемодинаміка при наростанні тяжкості функціонує в режимі гіперкомпенсації з наростанням кількості зв'язків. Роль ознаки-індикатора такого функціонування відіграє ІММЛШ.

При ексцентричній ГЛШ наростання тяжкості ХСН призводить до кризового (декомпенсованого) функціонування гемодинаміки з "депресією" гемодинаміко-гуморальних взаємозв'язків. Ознакою-індикатором такого варіанта функціонування є ІКДР.

Отримані дані розширюють наші уявлення про вплив гуморальних факторів на процеси ремоделювання при ХСН, виділяють ознаки-індикатори для кожного типу ремоделювання, на які слід звертати увагу в динаміці лікування.

Висновки

Основними гуморальними факторами, які впливають на формування того або іншого типу ремоделювання ГЛШ, є підвищення рівнів стимульованого та базального внутрішньоклітинного Са++, ФНП-, норадреналіну, альдостерону, -глутамілтранспептидази, ЕТ-1, ДК, білірубіну, лужної фосфатази та зменшення ЛПВЩ та ЗХ.

Виявлено, що варіант ексцентричної ГЛШ є більш несприятливим порівняно з концентричним. Функціональна система гемодинаміки при концентричній ГЛШ функціонує в режим гіперкомпенсації. Ключовим елементом такого функціонування є гіпертрофія міокарда ЛШ. Система гемодинаміки у хворих з ексцентричною ГЛШ функціонує в кризовому режимі, тобто декомпенсації. Ключовим елементом такого функціонування системи є ІКДР.

Встановлено, що якщо при ексцентричній ГЛШ відмічається гіперактивація РААС, то при концентричній ГЛШ спостерігається виснаження її функції.

Summary

The aim of research was the study a humeral factors effect on character myocardium remodeling at chronic heart failure and allocation of attributes - indicators for each type remodeling.

It has been found, that the basic humeral factors influencing formation of this or that type remodeling LVH are increase of endocellular Са++, TNF-, aldosterone, norepinephrine, -glutamyltransferasa, EТ-1, the diene conjugate, bilirubin, alkaline phosphates levels and decrease of HDL and the total cholesterol levels. It is revealed, that eccentric type LVH more adverse in comparison with concentric type. A key element of functional system hemodynamics at concentric LVH is the hypertrophy of a myocardium, at eccentric type - index EDD.

It is established, that if at eccentric type LVH is marked a RAAS hyperactivation at concentric of LVH its function the exhaustion.

Список літератури

1. Spinale F. G. Novel approaches to retard ventricular remodeling in heart failure // Europ. J. Heart Failure. - 1999. - Vol.1. - P.17-23.

2. Cohn J. N. Structural basis of heart failure: ventricular remodelling and its pharmacological inhibition // Circulation. - 1995. - Vol.91. - P.2504-2507.

3. Devereux R. B., de Simone G., Ganau A., Roman M. J. Left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in hypertension: stimuli, functional consequences and prognostic implications // J. Hypertension. - 1994. - Vol.12. - P.117-127.

4. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью // Consilium Medicum. - 1999. - Том 1, N 3. -C.4-12.

5. Kats J. P., Methot D., Paradis P. еt al. Reudelhuber use of a biological peptide pump to study chronic peptide hormone action in transgenic mice. Direct and indirect effects of angiotensin II on the heart // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol.276. - P.44012-44017.

6. Ramires F. J., Sun Y., Weber K. T. Myocardial fibrosis associated with aldosterone or angiotensin II administration: attenuation by calcium channel blockade // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1998. - Vol.30. - P.475-483.

7. De Angrlis N., Fiordaliso F., Latini R. еt al. Appraisal of the role of angiotensin II and aldosterone in ventricular myosyte apoptosis in adult normotensive rat // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002. - Vol.34. - P.1655-1665.

8. Feuerstein G. Z., Young P. R. Apoptosis in cardiac diseases: stress - and mitogen-activated signaling paphways // Cardiovasc. Res. - 2000. - Yol.87. - P.560-569.

9. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy / F. M. Habib, D. R. Springall, G. J. Davies et al. // Lancet. - 1996. - Vol.347. - P.1151-1155.

10. Devereux R. B., Koren M. J., De Simone G. et al. Methods for detections of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease // Eur. Heart J. - 1993; 14: D: 8-15.

11. Ganau A., Devereux R. B., Roman M. J. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in essential hypertension // J. Amer. Coll. Cardiology. - 1992. - Vol. 19. - P.1550-1558.

12. Денисюк В.И., Иванов В.П. Новая классификация типов ремоделирования левого желудочка // Матеріали VI конгр. кардіологів України. - К.: Моріон, 2000. - С.328.

13. Шляхто Е.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 1999. - № 2. - С.49-55.

14. Голиков Л.П., Николаева Н.Ю. Экспресс-метод определения активности АПФ в сыворотке // Клин. лаб. диагностика. 1998. № 1. С.11 13.

15. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях // Вопросы мед. химии. 1974. Т. ХХ, № 6. С.660 663.

16. Авдонин П.В., Меньшиков М.Ю., Орлов С.Н. и др. Механизм увеличения концентрации Са2+ в цитоплазме тромбоцитов при действии факторов агрегации // Биохимия. - 1985. - Т.50. N8. - С.1241-1248.

17. Косухин А.Б., Ахметова Б.С. Экстракция липидов смесью гептан-изопропанол для определения диеновых конъюгатов // Лаб. дело. - 1987. - №5. - С.335-337.

18. Федорова Т.К., Коршунова Т.С., Ларская Э.Т. Реакция с ТБК для определения МДА крови методом флюориметрии // Лаб. дело. - 1983. - №3. - С.25-28.

19. Дубинина Е.Е., Бурмистрова Р.О., Хадив Д.А., Поротов И.Г. Окислительная модификация белка сыворотки крови человека и методы ее определения // Вопросы мед. химии. - 1996. - Т.41. (61). - C.24-26.

20. Гуревич В.С., Контеридинова К.Н., Шатилина Л.В. Сравнительный анализ двух методов определения активности супероксиддисмутазы // Лабораторное дело. - 1990. - №4. - С.44-47.

21. Подильчак М.Д. Клиническая энзимология. - Киев: Здоровье, 1967. - 286с.

22. Архипова О.Г., Шацкая Н.Н., Семенова Л.С. и др., Методы исследования в профпатологии. - М.: Медицина, 1988 - С.15 -17.

23. Marchioli R., Schweiger C., Levantesi G., Tavazzi L., Valagussa F. Antioxidant vitamins and prevention of cardiovascular disease: epidemiological and clinical trial data // Lipids. - 2001; 36. - Suppl. - S.53-S63.

24. Петрович М.Л., Данилович М.И. Статистическое оценивание и проверка гипотез на ЭВМ: математическое обеспечение прикладной статистики. - М.: Наука, 1988. - 410 с.

25. Bohm M. Pathophysiology of heart failure today // Herz. - 2002. Mar; 27 (2): 75-91.


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены