Регрессионные модели функциональных классов хронической сердечной недостаточности

РЕГРЕССИОННЫЕ МОДЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ КЛАССОВ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

П.Г. Кравчун; Ю.Н. Мозговая; И.Д.Рачинский

В исследование включены 124 пациента с ХСН I - IV ФК, средний возраст 64,3  5,1 года. В соответствии с ФК ХСН больные распределены на четыре группы. С целью моделирования функциональных классов ХСН был проведен множественный регрессионный анализ с пошаговым включением переменных, в результате которого были отобраны параметры, наилучшим образом описывающие модель больных с соответствующим ФК. Построение регрессионных моделей ФК ХСН производилось с учетом параметров внутрисердечной гемодинамики, сывороточных уровней провоспалительных цитокинов интерлейкина -1 и фактора некроза опухолей-, противовоспалительного цитокина интерлейкина-4, С-реактивного белка и апоптоз-опосредуемых факторов (растворимого рецептора CD95 (sCD95) (APO-1,Fas) и белка р53).

В настоящее время наиболее широко используется классификация ХСН, предложенная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA). В ее основу положены функциональное состояние ССС и толерантность к физической нагрузке [1]. Практически во всех широкомасштабных исследованиях для характеристики нарушения деятельности системы кровообращения применяется данная градация степени тяжести заболевания. В мае 1997 года V Конгрессом кардиологов Украины была одобрена рабочая классификация СН, предложенная научным обществом кардиологов [2], в которой как компонент была отображена эта систематика ХСН. Функциональный класс (ФК) - динамическая характеристика, которая дает возможность его трансформации с более высокого в более низкий уровень под влиянием терапии [3]. Построение регрессионных моделей ФК ХСН является актуальным и диагностически ценным, так как позволяет более четко охарактеризовать функциональный класс сердечной недостаточности и таким образом повысить уровень диагностики заболевания.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - построение регрессионных моделей ФК ХСН с учетом параметров внутрисердечной гемодинамики, сывороточных уровней цитокинов, СРБ и апоптоз-опосредуемых факторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под наблюдением находилось 124 больных ХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса

(ФВ) < 40%), І - ІV ФК (NYHA [5]). Из них 66,9% мужчин и 41 (33,1 %) женщина в возрасте от 46 до 75 лет, средний возраст пациентов составил 64,3 5,1 года. Больные были распределены на группы в соответствии с ФК ХСН: 1-я группа - 32 пациента с ХСН І ФК, 2-я - 31 пациент ХСН ІІ ФК, 3-я - 31 больной с ХСН ІІІ ФК, 4-я - 30 больных ХСН ІV ФК. Контролем служили результаты исследования 31 лица, сопоставимых по возрасту и полу, без клинико-инструментальных признаков ХСН.

Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, Допплер-эхокардиографию по стандартной методике [4, 5, 6] на сонографе SSD-280 LS (Япония). Для оценки кардиогемодинамики определяли следующие показатели: конечно-диастолический (КДО) и конечно-систолический объемы (КСО) левого желудочка (ЛЖ) (мл), фракцию выброса (ФВ, %), конечно-систолический размер левого предсердия (ЛП) [4]; индекс жесткости миокарда ЛЖ (ИЖМ, %) [7]; давление наполнения ЛЖ (ДНЛЖ, мм рт. ст.); размер правого желудочка (ПЖ, см); максимальный размер правого предсердия (см) [4]. Для оценки диастолической функции ЛЖ у всех больных с синусовым ритмом изучались трансмитральный кровоток методом импульсной допплер-эхокардиографии по стандартной методике [4], конечно-диастолическое давление ЛЖ (мм рт. ст.) [8]. Определялись следующие показатели: максимальная скорость потока периода раннего наполнения (Vе, см/с) - амплитуда первого пика трансмитрального кровотока; максимальная скорость потока периода позднего наполнения (Vа, см/с) - амплитуда второго пика трансмитрального кровотока; отношение Vе : Vа - отношение между амплитудами волн Е и А; время замедления периода раннего наполнения (Т(зам)e, c) [9]; время изоволюмического расслабления (IVRT, c) [4]; конечно-диастолическое давление левого желудочка (КДД, мм рт. ст.) определялось по формуле Stork T.V. et al. (1989) [8]. Оценку транспульмонального кровотока проводили по методике Н. Шиллера и соавт. [4]. Определяли: скорость систолического потока (Vсист., см/с) и ее интеграл (Iсист., см²); среднее давление в легочной артерии (ДЛАср) [10]. Спектр кровотока через трикуспидальный клапан подобен трансмитральному потоку, однако он больше зависит от фаз дыхания и меньше по амплитуде. Определялись аналогичные трансмитральному кровотоку скоростные параметры. Для дефиниции трофологического состояния больных ХСН рассчитывали индекс массы тела (ИМТ, кг/м²) и значение жировой массы тела (ЖМТ, кг) [11]. При помощи иммуноферментного метода определяли сывороточное содержание фактора некроза опухоли- (ФНО-), интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-4 (ИЛ-4) с использованием иммуноферментных наборов «ProCon-TNF», «ProCon-IL-1» и «ProCon-IL-4» «Протеиновый контур» (Россия) соответственно. Определение С-реактивного белка выполняли иммуноферментным методом, используя набор «CRP EIA KIT» производства фирмы «DAI» (США). Содержание апоптоз-опосредуемых факторов (растворимого рецептора CD95 (sCD95) (APO-1,Fas) и белка р53) в сыворотке крови производили имуноферментным методом с использованием тест-систем «sCD95 (APO1/Fas) ELISA KIT» и «р53 ELISA KIT» фирмы «DIACLONE Research» (Франция) соответственно.

С целью моделирования функциональных классов ХСН использовали пошаговый регрессионный анализ [12, 13] Метод позволяет определить степень сопряженности между количественными параметрами, направление и форму существующей связи, а также отнести изучаемый объект к одной из нескольких групп [14]. Для интерпретации направления связи между переменными определялся знак («+» или «-») регрессионного коэффициента-. Таким образом, устанавливали - связь положительная или отрицательная. Пошаговый метод позволяет формировать модель признаков, характеризующих данное явление. На каждом этапе (шаге) в модель включается либо исключается какая-то независимая переменная, что дает возможность выделить совокупность наиболее "значимых" переменных. Это позволяет сократить число последних, описывающих зависимость до тех пор, пока уравнение не станет удовлетворительно описывать исходные данные. Включение и исключение переменных определяются при помощи F-критерия. В работе использовалось значение «F-включения»=2,0 и «F-исключения»=1,9 [15, 14]. Процедура выделения главных компонент подобна вращению, максимизирующему дисперсию (варимакс) исходного пространства переменных: на диаграмме рассеяния можно рассматривать линию регрессии как ось x, повернув ее так, что она совпадает с прямой регрессии. Таким образом, критерий (цель) вращения заключается в максимизации дисперсии (изменчивости) "новой" переменной (фактора) и минимизации разброса вокруг нее. С целью увеличения степени взаимоотношения переменных с зависимым параметром производили логарифмическую трансформацию непрерывных величин (результатов эхокардиоскопии, сывороточных уровней цитокинов и т. д .) [16].

Результатом регрессионного анализа является оценка коэффициентов математической модели - линейной регрессионной функции. Это линейный многочлен следующего вида:

y=₁x₁ + ₂x₂ + ₃x₃ + … + _nx_n,

где x_i - наиболее информативные из анализируемых признаков;

_i - коэффициенты.

После формирования окончательной модели рассчитывали значение стандартной ошибки, R², F, и р для всего уравнения. Модель считали лигитивной в случае p<0,05 для F [17, 14 ].

Данные представлены в виде Мm, где М - средняя величина;

m - стандартная ошибка средней величины. Расчеты проводились на IBM PC при помощи пакетов прикладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США) и Statgraphics 2.3 (StatGraph Corp., США) [18].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При проведении множественного регрессионного анализа с пошаговым включением переменных были отобраны параметры, наилучшим образом описывающие модель больных с I ФК ХСН (таблица 1). Среди них такие, как высокие (по отношению к II-IV ФК ХСН) значения соотношения сывороточного уровня ФНО-б к его клеточному рецептору sCD95

(ФНО-б : sCD95), отображающего баланс системы индуктор-рецептор реализации апоптоза [19], КСО ЛЖ и максимальной скорости раннедиастолического потока транстрикуспидального кровотока (Vе (Т)), низкая величина КДД ЛЖ.

Таблица 1 - Регрессионная модель I функционального класса ХСН

Регрессионная модель I ФК описывается следующим уравнением:

РМ_{I ФК} = 0,805 х (ФНО-б/sCD95) - 0,03 х (КДД) + 0,029 х (Vе(Т)) - 0,002 х (КСО).

Корреляционный анализ (табл. 2) выявил положительную зависимость между значением соотношения ФНО-б : sCD95 и величиной КДД ЛЖ (r=0,51; p_r<0,05). Таким образом, для I ФК ХСН (в сравнении с II-IV ФК) характерны наиболее низкое значение КДД и КСО ЛЖ, высокая максимальная скорость раннедиастолического транстрикуспидального потока и величины соотношения ФНО-б : sCD95.

Таблица 2 - Взаимосвязи между переменными регрессионной модели I ФК ХСН

В таблице 3 представлены отобранные при пошаговом регрессионном анализе параметры больных со II ФК ХСН. При использовании других показателей происходила дестабилизация системы.

Таблица 3 - Регрессионная модель II функционального класса ХСН

РМ_{II ФК} = 9,325 х (IVRT) + 4,382 х (T(зам)e) - 0,244 х (Ve/Va (Т)).

Три переменные описывают регрессионную модель II ФК ХСН. Это высокие значения IVRT и периода замедления раннедиастолического трансмитрального потока, а также низкая величина соотношения максимальных скоростей транстрикуспидального кровотока [20, 21].

Корреляционный анализ не выявил достоверных взаимосвязей между зависимыми переменными регрессионной модели II ФК ХСН (табл. 4).

Таблица 4 - Взаимосвязи между переменными регрессионной модели II ФК ХСН

Таким образом, для больных со II ФК ХСН наиболее значимым является увеличение временных и скоростных параметров, характеризующих диастолическую функцию миокарда ЛЖ.

Отобранные при пошаговом регрессионном анализе параметры больных III ФК ХСН представлены в таблице 5.

РМ _{III ФК} = - 2,816 х (T(зам)e) - 0,657 х (Ve/Va(Т)) - 0,201 х (ФНО-б/sCD95)+0,117 х (Ve/Va(М)) + 0,110 х (ЛП) + 0,037 х (ИЖМ) + 0,030 х (КДД) + 0,010 х (СРБ) + 0,006 х (ИЛ-1).

Таким образом, при III ФК ХСН значимыми являются уменьшение продолжительности периода замедления ранне-диастолического потока трансмитрального кровотока, соотношения пиковых скоростей транстрикуспидального кровотока, значения величины ФНО-б : sCD95; увеличение пиковых скоростей трансмитрального кровотока, диастолического размера ЛП, индекса жесткости миокарда ЛЖ, величины КДД ЛЖ, сывороточных уровней СРБ и ИЛ-1.

Таблица 5 - Регрессионная модель III функционального класса ХСН

Корреляционный анализ зависимых переменных, вошедших в регрессионную модель III ФК ХСН, выявил следующие зависимости (табл. 6).

Таблица 6 - Взаимосвязи между переменными регрессионной модели III ФК ХСН

Между сывороточным уровнем СРБ и значением КДД ЛЖ, а также ИЖМ ЛЖ выявлены положительные зависимости ((r= 0,32; p_r < 0,05) и (r= 0,29; p_r < 0,05) соответственно). Обнаружены положительная зависимость между уровнем данного протеина и диастолическим размером ЛП (r= 0,35; p_r < 0,05), величиной Ve/Va(М) (r= 0,32; p_r < 0,05); отрицательная с продолжительностью времени замедления раннедиастолического трансмитрального потока (r= -0,36; p_r < 0,05).

Между сывороточным уровнем ИЛ-1 и вышеперечисленными параметрами внутрисердечной гемодинамики также выявлены корреляционные зависимости подобной направленности и силы. Однако в данном случае обнаружены зависимость и с величиной соотношения пиковых скоростей транстрикуспидальных потоков (r= -0,35; p_r < 0,05); положительная зависимость с сывороточным уровнем СРБ (r= 0,77; p_r < 0,01) и умеренно-выраженная с величиной ФНО-б/sCD95 (r= 0,35; p_r < 0,05). Что касается величины ФНО-б : sCD95, то она коррелирует только с одним параметром внутрисердечной гемодинамики - с Ve : Va (Т) (r= -0,42; p_r < 0,05).

Величина КДД ЛЖ коррелирует с ИЖМ (r= 0,76; p_r < 0,01), с диастолическим размером ЛП (r= 0,39; p_r < 0,05), с величиной Ve/Va(М) (r= 0,90; p_r < 0,001) и с временем замедления трансмитрального потока (r= -0,68; p_r < 0,02). Подобные зависимости выявлены и для величин ИЖМ ЛЖ, ЛП, Ve/Va(М).

Таким образом, при III ФК ХСН наиболее значимыми являются прогрессирующее (по сравнению с больными с I и II ФК ХСН) нарушение диастолической функции миокарда как левого, так и правого желудочков [22] и увеличение содержания в сыворотке провоспалительных агентов, реверсия соотношения индуктор/рецепция апоптоза; уменьшение продолжительности периода замедления раннедиастолического потока трансмитрального кровотока, соотношения пиковых скоростей транстрикуспидального кровотока, значения величины ФНО-б/sCD95; увеличения пиковых скоростей трансмитрального кровотока, диастолического размера ЛП, индекса жесткости миокарда ЛЖ, величины КДД ЛЖ, сывороточного уровня СРБ и ИЛ-1. Следует также отметить, что между параметрами диастолической дисфункции миокарда желудочков и показателями ИЛ-1 и СРБ определяются достоверные корреляционные зависимости.

Отобранные при пошаговом регрессионном анализе параметры в группе больных с IV ФК ХСН представлены в таблице 7.

Таблица 7 - Регрессионная модель IV функционального класса ХСН

При использовании других показателей, в дополнение к уже существующим, происходило уменьшение значения коэффициента F (ниже установленного уровня) у последних, что свидетельствовало о дестабилизации системы.

Десять параметров наилучшим образом описывают регрессионную модель IV ФК ХСН:

РМ_{IV ФК} = - 1,214 х (ИМТ) + 0,874 х (sCD95) - 0,560 х (T(зам)e) + 0,265 х (ФНО-) + 0,162 х (СРБ) + 0,110 х (ПЖ) - 0,049 х (р53) + 0,004 х (КДО) - 0,004 х (ФВ) + 0,002 х (ДЛАср).

На основании полученных данных можно отметить, что при IV ФК ХСН наиболее значимо: снижение массы тела (ИМТ), увеличение сывороточного уровня сигнальных молекул апоптоза (sCD95 и р53), концентрации ФНО-, СРБ; рост значения КДО левого и диастолического размеров правого желудочка, давления в легочной артерии, снижение

ФВ ЛЖ, укорочение периода замедления раннедиастолического потока трансмитрального кровотока.

Корреляционный анализ зависимых переменных регрессионной модели IV ФК позволил определить следующие закономерности (табл. 8).

Таблица 8 - Взаимосвязи между переменными регрессионной модели IV ФК ХСН