Алкогольный синдром плода

Этиология и патогенез алкогольного синдрома плода. Факторы риска

Основным этиологическим фактором алкогольного синдрома плода является этиловый спирт. Другие химические вещества и физические агенты также могут нарушать эмбриональное развитие организма, однако они не приводят к рождению детей с клинической картиной этого заболевания. Только прием этилового спирта в виде алкогольных напитков во время первого триместра беременности, особенно на 3-8-й неделе, сопряжен с опасностью нарушения эмбрионального развития, проявляющегося в виде алкогольного синдрома плода. Установлено, что микроцефалия развивается в случае приема алкогольных напитков в тот период беременности, когда происходит формирование черепа, то есть на 4-8-й неделе. Глаз и глазная щель формируются в период с 4-й по 15-ю неделю беременности, а длина глазной щели - в течение 12-й недели. Поэтому воздействие этилового спирта на эмбрион в это время может привести к микрофтальму и укорочению глазной щели. Оссификация нижней челюсти начинается на 6-й неделе, а ее форма окончательно оформляется на 12-й неделе. Пороки сердца возникают на 4-6-й неделе. Прием алкогольных напитков в более поздние сроки (20-24-я неделя) беременности, как правило, не приводит к появлению аномалий развития.

Проявление алкогольного синдрома плода обусловлено особенностями кинетики этилового спирта в организме беременной женщины и эмбриона, его метаболическими эффектами и токсичностью. Так как этиловый спирт легко проникает через плаценту и через различные мембраны эмбриона и плода, концентрация его в органах и жидкостях внутриутробно развивающегося организма может достигать высокого уровня. По-видимому, не абсолютное количество ежедневно потребляемого этилового спирта, а концентрация его в крови беременной женщины (Abel) и продолжительность алкоголизма коррелируют с частотой рождения детей с алкогольной эмбриопатией, в том числе алкогольного синдрома плода, а также с тяжестью заболевания.

В экспериментах на животных установлено, что опасность рождения особей с теми или иными аномалиями развития будет выше в том случае, если самкам на ранней стадии эмбриогенеза вводить этиловый спирт в большой дозе 1 раз в сутки. Она резко снижается, если эту дозу в течение суток они получают малыми порциями несколько раз. Введение этилового спирта мышам линии с57/в1/6j внутрибрюшинно в дозе 2,4 или 5,8 г/кг массы тела приводит к нарушению эмбрионального развития на 7-й и 10-й дни беременности. При введении этого вещества с интервалом 4,5 ч концентрация в крови достигает 600 мг/ 100 мл, а с интервалом 6 ч - 400 мг/100 мл. В первом случае степень тератогенного действия выше, во втором - ниже. Если этиловый спирт в тех же дозах вводить внутрь, нарушения эмбрионального развития отмечаются реже, чем при введении внутрибрюшинно. Отсюда следует, что чем выше концентрация этилового спирта в крови, тем больше риск проявления его тератогенного действия, и наоборот (Webster и соавт.).

Тщательно изучался вопрос о значении количества ежедневно потребляемого этилового спирта и продолжительности предшествовавшего беременности злоупотребления алкогольными напитками. К сожалению, выводы различных исследователей оказались неоднозначными. Majewski и соавторы не установили коррелятивной связи между суточным количеством потребляемого этилового спирта беременной женщиной и тяжестью алкогольного синдрома плода у потомства. Hanson и соавторы считают, что риск рождения ребенка с признаками этого заболевания пропорционален количеству ежедневно потребляемого этилового спирта. Этот риск минимален при приеме этилового спирта в дозе меньше 28 г. в день; с увеличением дозы от 28 до 56 г. риск возрастает на 10%, до 60 г. - на 19%. Конечно, к этим данным следует относиться критически хотя бы потому, что получить более точные сведения у женщин, злоупотребляющих алкогольными напитками, тем более во время беременности, не так уж просто.

Plat и Vedrine считают, что поражение плода встречается лишь при систематическом приеме значительных количеств этилового спирта. Причем риск развития алкогольного синдрома плода повышается с увеличением дозы этилового спирта и продолжительности его приема. По мнению авторов, опасным уровнем этилового спирта в плазме крови беременной женщины следует считать концентрацию более 0,5 г/л. По данным Quellette и соавторов, врожденные аномалии у потомства женщин, употребляющих алкогольные напитки эпизодически, встречаются в 9% случаев, умеренно пьющих - в 14%, а у сильно пьющих - в 32%. «Пороговым» количеством опасности нарушения эмбрионального развития у людей эти авторы считают 45 г. этилового спирта в день, Majewski (1978) - 80-100 г.

Научный Совет Американской медицинской ассоциации обобщил результаты 65 тыс. наблюдений за беременными женщинами, проведенных в различных странах с момента первого сообщения об алкогольном синдроме плода в 1973 г. Считается доказанным, что беременная женщина, потребляющая более 90 мл этилового спирта в день, подвергает своего будущего ребенка значительному риску внутриутробного повреждения с последующим развитием у него умственной неполноценности.

За рубежом не прекращаются дискуссии по вопросу о безопасном для внутриутробного развития организма количестве ежедневно потребляемого беременной женщиной этилового спирта. Научный Совет Американской медицинской ассоциации утверждает, что до настоящего времени окончательно не установлены ни опасность для зародыша умеренного потребления беременными женщинами этилового спирта, ни безопасный уровень потребления его матерью. По данным Американского Совета по науке и здоровью, основанным на результатах экспериментальных и клинических исследований, в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства того, что потребление этилового спирта в количествах менее 28 г. в день представляет опасность для потомства. Поэтому этот Совет считает возможным употребление небольших, то есть менее 28 г., количеств этилового спирта во время беременности, полагая, что риск от приема алкогольных напитков в этом случае будет меньше, чем от других средств, используемых для снятия эмоционального напряжения во время беременности. Вопрос о возможности использования небольших количеств этилового спирта во время беременности в нашей стране решен окончательно. Признано, что трезвый образ жизни должен быть нормой, поскольку это гарантирует ограждение потомства от тератогенного эмбрио- и фетотоксического действия этилового спирта.

По данным П.Т. Лещинского, под влиянием алкогольной интоксикации возникают нарушения процессов транспорта, капилляротканевой диффузии и утилизации кислорода в мышечной ткани беременной женщины, плода и новорожденного. Такое ухудшение кислородного снабжения тканей может явиться одной из главных причин перинатальных повреждений плода и постнатального развития новорожденного. Это находит подтверждение в исследованиях В.И. Бодяжиной, А.П. Кирющенкова, Н.Л. Гармашовой и Н.Н. Константиновой и др.

Имеются весьма убедительные данные о повреждающем действии этилового спирта в антенатальный период развития эмбриона и плода (эмбриолетальный эффект). Значительно возросли пред- и постимплантационная смертность зародышей, общая эмбриональная гибель. Выявлены также аномалии развития: множественные кровоизлияния, отечность тканей туловища, конечностей, гипотрофия и др. (П.Т. Лещинский). Повреждающее действие этилового спирта на развитие эмбриона и плода наблюдали также А.М. Скосырева, В. Гунев и др. Таким образом, отрицательное влияние этилового спирта зависит как от прямого воздействия его и продуктов метаболизма на клеточные структуры эмбриона и плода в связи со способностью проникать через плаценту (А.М. Скосырева, так и опосредованного, связанного с воздействием на морфофункциональные структуры плаценты (П.Т. Лещинский). Следует также отметить и пролонгированное действие продуктов метаболизма этилового спирта на ткани плаценты. Как отмечают А.М. Скосырева и др., такие продукты задерживаются в организме до 3-4 нед. П.Т. Лещинским установлены сосудистые нарушения в плаценте под влиянием этилового спирта. Так, например, отмечены уменьшение массы плаценты, неравномерное кровенаполнение, развитие очагов белого инфаркта и образование межворсинчатых тромбов, появление бессосудистых ворсин, дистрофических и некротических изменений в хориальном эпителии, отек и склероз стромы ворсин и др. Как явствует из работ В.И. Бодяжиной, А.П. Кирющенкова и др., различные патологические факторы, среди которых этиловый спирт занимает одно из первых мест, способны нарушать процессы плацентации, системогенеза и органогенеза, а также нарушать закладку и формирование сосудистой системы в пуповине, плаценте (П.Т. Лещинский). Результаты изучения клинических и патоморфологических особенностей плацент женщин, потреблявших алкогольные напитки, свидетельствуют о пагубном действии этилового спирта на сосуды ворсинчатого хориона вследствие возникающих деструктивных и пролиферативных изменений, обусловливающих фетоплацентарную недостаточность (П.Т. Лещинский).

Многие исследователи считают, что существенное значение в проявлении тератогенных свойств этилового спирта имеет тяжесть алкоголизма, Л.С. Куниковская утверждает, что алкогольный синдром плода прямо коррелирует с тяжестью алкоголизма матери. Чем выраженнее тяжесть алкоголизма женщины, тем больше степень умственной отсталости ребенка и тем ярче выражен дизэмбриогенический симптомокомплекс. Majewski также отмечал корреляцию между степенью тяжести алкогольного синдрома плода и стадией алкоголизма женщины. Из 46 детей с алкогольным синдромом плода, родившихся от женщин, злоупотреблявших алкогольными напитками, только один ребенок родился в продромальной стадии алкоголизма, остальные 45 - в критической и хронической стадиях. Причем у детей, родившихся от женщин, находящихся в критической стадии алкоголизма, нарушения развития были менее выраженные по сравнению с теми, которые родились от женщин, находящихся в хронической стадии алкоголизма. Именно хронический алкоголизм наиболее опасен в плане возникновения тяжелой формы алкогольного синдрома плода.

Если зависимость возникновения алкогольного синдрома плода от употребления этилового спирта не вызывает сомнения, то многие стороны патогенеза этого заболевания все еще остаются неясными. Одни исследователи считают, что алкогольный синдром плода и аномалии развития у животных являются следствием прямого влияния этилового спирта на клеточные элементы внутриутробно развивающегося организма. Другие утверждают, что не этиловый спирт, а продукт его метаболизма ацетальдегид повреждает эмбрион. Третьи связывают возникновение алкогольного синдрома плода с действием на последний комплекса факторов - обычных спутников алкоголизма. Это калорийная и белковая неполноценность пищевого рациона, нарушение усвоения организмом необходимых веществ, возникающий при алкоголизме дефицит витаминов, микроэлементов и др.

Сторонники сугубо алкогольной гипотезы о причине возникновения алкогольного синдрома плода исходят из того, что этиловый спирт обладает многосторонним биологическим действием. Это вещество влияет на многие физиологические, биохимические и биофизические процессы, ингибирует ферменты, нарушает проницаемость и функцию клеточных и субклеточных мембран. Weathersbee и Lodge считают, что механизм повреждающего действия этилового спирта на эмбриогенез реализуется главным образом через нарушение проницаемости клеточных мембран и баланса циклических нуклеотидов.

Следует учитывать, что при употреблении даже незначительных количеств этилового спирта происходит образование ковалентных связей его с липидами мембран. Это приводит к нарушению функции содержащихся в них белков, ферментов, деятельности ионных каналов, рецепторов и других образований (Harris).

Этиловый спирт нарушает возбудимость и нервную проводимость, образование и секрецию гонадотропинов, пролактина, окситоцина, активирует гипофиз-адреналовую систему, подавляет секрецию соматотропного гормона и тироксина, задерживает половую дифференцировку (Taylor и соавт.). Все это, конечно, отрицательно сказывается на имплантации, овуляции, проницаемости плаценты, росте и развитии эмбриона, а в дальнейшем - на родовом акте и течении послеродового периода, росте и развитии новорожденных. Тем не менее все это не является абсолютным доказательством прямого повреждающего действия этилового спирта на эмбрион.

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что этиловый спирт, как и табачный дым, вызывает мутагенный эффект, что установлено в опытах на микроорганизмах, растениях, культурах клеток и организмах животных и человека. Под воздействием этилового спирта у крыс-самцов в 7 раз увеличивается число поздних сперматид с соматическими унивалентами и нарушенной стадией диакинезметафазы I, появляются ацентрические фрагменты и асимметричные транслокации. Достоверный рост постимплантационной смертности наблюдается у потомства самцов, употреблявших алкоголь за 2 нед. до спаривания со здоровыми самками (И.Р. Бариляк, С.Ю. Козачук). Оbе считает, что действие этилового спирта на эмбрион не является прямым, оно опосредовано через ацетальдегид, обладающий свойством вызывать мутации в половых клетках.

Verghelyi и соавторы убеждены, что этиловый спирт не обладает ни мутагенным, ни тератогенным действием. Авторы основывают свое утверждение на результатах опытов, поставленных in vitro на культуре кишечной палочки, лимфоцитов человека и клеток костного мозга китайского хомячка при наличии в среде культивирования этилового спирта в концентрации, дважды превышающей летальную. Авторы считают, что этиловому спирту присущи лишь эмбриотоксические и цитотоксические свойства.

Выше уже отмечалось, что длительное введение этилового спирта самкам приводит к торможению оплодотворения и имплантации яйцеклеток, резорбции зародышей (А.М. Скосырева; А.П. Кирющенков). У золотистых хомячков под воздействием этилового спирта уменьшается число оплодотворенных яйцеклеток, выражена полиспермия, ведущая к ранней гибели эмбрионов или рождению неполноценных детенышей (Б.П. Хватов). Благодаря высокой концентрации, которая создается в маточных трубах и матке, этиловый спирт может повреждать яйцеклетку еще до имплантации в эндометрий (Sandor и соавт.).

Этиловый спирт обладает свойством нарушать структуру и функцию эмбриональных клеток. Он тормозит митотическое деление их, что приводит к уменьшению клеточной массы органов. Даже однократное воздействие этилового спирта тормозит эмбриональное развитие. На ранних этапах через 24-42 ч после введения этилового спирта крысам непосредственно вслед за спариванием обнаружено зависимое от дозы уменьшение количества клеток в бластуле, значительное увеличение количества дегенеративных бластул (Pennington и соавт.). Кроме того, этиловому спирту свойственно индуцировать в эмбриональных клетках аномалии хромосом (Ballesta, Cruz), а именно аберрации хромосом в соматических и генеративных клетках экспериментальных животных, культуре лимфоцитов и эмбриональных фибробластов. И.Р. Бариляк и С.Ю. Козачук в опытах на взрослых белых крысах показали, что введение в желудок 40% раствора этилового спирта в количестве 2 мл уже через 1 ч приводит к увеличению числа аберрантных клеток. Через 24 ч количество их достигает 3,2%, а через 48 ч - 4%. Этот эффект сохраняется на высоком уровне длительное время, вплоть до 28-го дня. К этому времени поврежденные клетки элиминируются, а хромосомы подвергаются репарации. Количество полиплоидных элементов вырастает в 6 раз с последующим уменьшением до нормы. Значительная полиплоидизация клеток костного мозга и образование кольцевых хромосом весьма характерны для цитогенетического действия этилового спирта.

Основываясь на этих данных, И.Р. Бариляк и С.Ю. Козачук предполагают, что индуцирование этиловым спиртом хромосомных аберраций в эмбриональных клетках является ведущим или одним из ведущих звеньев патогенеза алкогольного синдрома плода.

Важным аргументом сторонников алкогольной теории возникновения алкогольного синдрома плода являются данные о метаболизирующей функции плаценты в отношении ацетальдегида. Считается маловероятным проникновение ацетальдегида через этот барьер, тем более в значительных концентрациях. По данным Kesaniemi и Sippel, в плаценте крыс, получавших этиловый спирт, концентрация ацетальдегида не превышает 25% от содержания в крови беременных самок. В крови плодов это вещество не обнаруживается вовсе. Поэтому вероятность проникновения ацетальдегида через плаценту, по крайней мере при нормальном течении беременности, даже в небольшом количестве представляется незначительной. Кроме того, на ранних стадиях беременности ацетальдегид не образуется в тканях эмбриона в связи с неактивностью АДГ. По-видимому, у здоровых беременных женщин плацента также непроницаема для ацетальдегида. Образование этого вещества в печени плода возможно лишь на поздних стадиях беременности, однако с невысокой интенсивностью из-за низкой активности АДГ. Тем не менее существует точка зрения о том, что эмбриогенез нарушает все же не этиловый спирт, а именно ацетальдегид. Подобно этиловому спирту, этот метаболит обладает многосторонним биологическим действием: нарушает обмен веществ, функцию клеточных мембран, нервную проводимость, баланс циклических нуклеотидов, образование и секрецию ряда гормонов - гонадотропинов, пролактина, окситоцина, глюкокортикоидов, тироксина (Chin и соавт.). Многие исследователи считают, что ацетальдегиду свойственны мутагенные и тератогенные свойства. Эмбриотоксические эффекты его проявляются намного сильнее, чем этилового спирта. Так, если этиловый спирт в концентрации 1200 мкМ еще не обладает токсичностью, то ацетальдегид в концентрации 880 мкМ вызывает гибель 31% кишечных палочек при 30-минутной экспозиции. При этом у выживших микроорганизмов частота спонтанных мутаций возрастает в 4,5 раза. Добавление ацетальдегида к культуре постимплантационных эмбрионов в количествах, создающих концентрацию его 0,01 - 0,05 мг/мл, приводит к быстрой гибели этих эмбрионов.

У беременных крыс ацетальдегид может вызывать не только резорбцию эмбриона, но и замедление развития скелета, гипотрофию плода. В опытах на крысах линии CF показано, что в случае введения его с 8-го по 15-й день беременности задерживаются оссификация поясов конечностей, более выраженная в дистальных отделах, и окостенение аксилярного скелета. Аномалии развития проявляются в виде искривления ребер и др. (Sreenathan и соавт.). Кроме того, даже небольшие количества ацетальдегида тормозят нейруляцию с развитием экзенцефалии, происходит деформация головного мозга, подавление роста аллантоиса и незавершение осевого вращения. Токсическое действие ацетальдегида в наибольшей мере проявляется на начальных стадиях онтогенеза, когда еще отсутствуют плацента, печень и другие структуры, осуществляющие детоксикацию (В.Б. Попов и соавт.; А.М. Скосырева).

Verghelyi и соавторы считают, что алкогольный синдром плода возникает вследствие прямого действия ацетальдегида на эмбрион в связи с наличием у этого вещества цитотоксических, эмбриотоксических и тератогенных свойств. По мнению авторов, это происходит при нарушении окисления ацетальдегида в ацетилкофермент А, что сопряжено с нарастанием концентрации ацетальдегида в крови выше 40 мкМ. Обычно такие уровни ацетальдегида наблюдаются у больных хроническим алкоголизмом (Когsten и соавт.), по-видимому, в связи с поражением митохондрий гепатоцитов (Cedefbaum и соавт.) и дефицитом активности АльДГ, вызванным ингибирующим действием на этот фермент самого ацетальдегида. Допускается также, что ацетальдегид в больших концентрациях может повреждать плаценту, вследствие чего увеличивается проницаемость ее для любых веществ, в том числе самого ацетальдегида.

Риск рождения детей с алкогольным синдромом плода резко возрастает при приеме алкогольных напитков, даже однократном и в минимальных количествах, беременными женщинами во время лечения тетурамом. В таких случаях концентрация ацетальдегида в крови может достигать 1000 мМ. Verghelyi и соавторы наблюдали семью, где женщина, страдавшая тяжелой формой алкоголизма, после 6 неудачных беременностей родила ребенка с алкогольным синдромом плода. Она лишь однажды в ранний срок беременности употребила небольшое количество алкоголя во время лечения тетурамом.

В опытах на крысах линии Wistar установлено, что при сочетанном воздействии этилового спирта и тетурама возрастает частота резорбции плодов, замедляется развитие скелета и резко снижается масса тела потомства.

Некоторые исследователи считают, что непосредственной причиной возникновения алкогольного синдрома плода, возможно, являются нарушения обмена веществ, особенно углеводов, витаминов, микроэлементов, которые возникают при алкоголизме (Bierich).

По-видимому, рождение детей с аномалиями развития и дефицитом массы тела в связи с внутриутробным действием этилового спирта не обусловлено гормональными нарушениями, пожалуй, за исключением нарушений функций коркового вещества надпочечников. У больных с алкогольным синдромом плода реакция передней доли гипофиза в связи с введением инсулина или аргинина не страдает. Мало того, у некоторых таких больных выявлена гиперсекреция гормона роста; гипосекреция не наблюдается. Саstells и соавторы у 5 из 7 больных обнаружили увеличение уровня гормона роста во время инсулиновой гипогликемии. Маловероятна роль изменений в щитовидной железе. Снижения массы тела новорожденных детей не встречается у женщин с гипофункцией этой железы, впрочем, как и у животных (крыс), которым во время беременности ее удаляли (Andersen). Гипофункция щитовидной железы не описана ни у одного больного с алкогольным синдромом плода (Castells и соавт.). Некоторые исследователи считают инсулин важным регулятором роста плода (Liggins). У женщин, больных сахарным диабетом и не лечившихся инсулином, масса плода непосредственно перед родами может достигать 6 кг. Напротив, при постоянном лечении сахарного диабета этим гормональным препаратом масса плода может быть сниженной в связи с постоянной гипогликемией. Это состояние встречается и у больных с алкогольным синдромом плода. Castells и соавторы у 3 из 7 таких больных выявили извращенную реакцию на нагрузку глюкозой, которая выражалась значительным увеличением показателей содержания глюкозы в крови и нарушением секреции инсулина.

Дефицит массы тела, аномалии развития и дисфункция центральной нервной системы встречаются у новорожденных от женщин, которых во время беременности лечили кортикостероидами. В связи с этим допускают, что нарушения внутриутробного развития, индуцированные этиловым спиртом, наряду с другими причинами, могут быть следствием дисфункции гипофизарно-надпочечниковой системы беременных женщин и плодов. Anderson подчеркивает, что активация этой системы этиловым спиртом происходит при каждом опьянении, отсюда и реальная возможность появления указанных нарушений. Следует учитывать, что при любой алкогольной интоксикации активность коркового вещества надпочечников возрастает вследствие стрессового воздействия этилового спирта на организм.

Непосредственной причиной уменьшения массы тела новорожденных от женщин, злоупотребляющих алкогольными напитками, как и нарушения эмбриогенеза, следует считать нарушение обмена белков. Переход аминокислот через плаценту - непременное условие внутриутробного развития организма. Торможение этого процесса отрицательно сказывается на синтезе белков, а значит, на росте и развитии эмбриона и плода. Доказано, что одни аминокислоты проникают через плаценту пассивно по градиенту материнско-плацентарной концентрации, другие - путем активного транспорта. Этиловый спирт нарушает эти процессы, например, путем редукции плацентарного кровообращения (Jones и соавт.; Fisher и соавт.). У алкоголизированных крыс активный транспорт альфа-аминоизобутиловой кислоты через плаценту может снижаться на 20-40% (Lin; Gordon и соавт.). На фоне острой интоксикации, вызванной введением крысам в желудок этилового спирта в дозе 4 г/кг массы тела на 16-й и 20-й дни беременности, плацентарное усвоение валина падало соответственно на 31 и 40%, а в случае алкоголизации в течение 30 дней до беременности и во время последней - в среднем на 44% (Henderson и соавт.). Обработка крыс этиловым спиртом путем введения его в дозе 4 г/кг массы тела в желудок дважды в день на 8-й и 10-й дни беременности не отражается на этом процессе, тогда как введение на 11-13-й и 14-16-й дни приводит к торможению плацентарного транспорта валина соответственно на 20-24 и 28%.

В результате нарушения перехода аминокислот через плаценту уменьшается содержание их в белках органов и тканей плода. По данным А.К. Rawat, длительная алкоголизация беременных крыс приводит к уменьшению содержания лейцина в белках головного мозга, миокарда и печени. Аналогичные результаты получены и в опытах на белых мышах (Fisher и соавт.). Возникающий дисбаланс аминокислот приводит к нарушению синтеза белков и ферментов, в том числе и в печени (Ledig и соавт.). Это касается также ферментов, участвующих в синтезе белка. Дисбаланс аминокислот в сыворотке крови выявлен и у больных с алкогольным синдромом плода, в частности, повышение содержания пролина и гидроксипролина (по-видимому, из-за аномалий скелета), а также лейцина, изолейцина, аланина, особенно тирозина, возможно, в связи с нарушениями в мозговой ткани (Ticha и соавт.).

Исследованиями А.М. Скосыревой, В.Б. Поповой и соавторов установлено ингибирующее действие этилового спирта на размножение клеток. Brown и соавторы помещали эмбрионы крыс в культуральную жидкость, содержавшую этиловый спирт в концентрации 32,6 и 65,1 ммоль/л. Через 2 сут размеры клеток этих эмбрионов, а также содержание ДНК и белка в них были меньше по сравнению с клетками эмбрионов, которые выращивались в аналогичных условиях, но без воздействия этилового спирта. Уменьшение ДНК и белка происходило не за счет снижения их уровня в клетках эмбрионов, а за счет уменьшения количества клеток. Уменьшение клеточной массы у больных с алкогольным синдромом плода остается и в постнатальный период. Попытки ускорить рост и прибавку массы тела у таких больных путем скармливания повышенного количества молока оказались безуспешными (Lee, Leichter).

Молекулярной основой повреждающего действия этилового спирта на эмбрион и плод служит также угнетение клеточного и бесклеточного синтеза РНК вследствие торможения реакций транскрипции. Длительная алкоголизация животных приводит к снижению содержания РНК и общего белка, например, в сердце эмбриона, а торможение пластических процессов может проявиться в виде врожденных аномалий развития (Rawat).

Следует также учитывать, что накопление лактата в результате окисления этилового спирта печенью беременной женщины может привести к развитию ацидоза у плода. Сдвиги рН крови в кислую сторону часто нарушают морфогенез и функцию головного мозга (Weathersbee, Lodge).

Методом абсорбционной спектроскопии установлено нарушение содержания в крови плодов с алкогольной эмбриопатией цинка, магния, железа, меди (Ade; Меп-delson и соавт.; Roe). По-видимому, особенно опасен дефицит цинка и магния, участвующих в синтезе ДНК белка и клеточном делении, поскольку может привести к задержке роста и аномалиям развития (Prasad).

Prasad установил, что некоторые проявления алкогольного синдрома плода у людей сходны с проявлениями тератогенеза у крыс; последний возникает в связи с дефицитом цинка. Злоупотребление алкогольными напитками во время беременности может привести к значительному уменьшению содержания цинка в организме (Feynn и соавт.), рождению детей с алкогольным синдромом плода в сочетании с лимфогранулематозом, резкому нарушению клеточного иммунитета (Cavdar). В опытах на крысах установлено, что длительная алкоголизация их приводит к дефициту цинка в плаценте и тканях плодов в связи с торможением плацентарного транспорта этого микроэлемента и избыточного выведения с мочой (Ghishan и соавт.). Развившийся дефицит цинка не компенсируется дополнительным введением его беременным животным даже в больших дозах (Leitch; Ghishan, Greene). Нагрузка цинком алкоголизированных беременных крыс не предотвращает микроцефалию потомства (Samson, Diar). Отсюда напрашивается предположение о роли дефицита цинка в возникновении алкогольной эмбриопатии, в том числе алкогольного синдрома плода.

Horrobin утверждает, что дефицит цинка является первопричиной не только торможения роста плода, но и некоторых других проявлений алкогольной эмбриопатии. По его гипотезе, дефицит этого микроэлемента, являющегося коферментом дельта-6-десатуразы, сопровождается падением активности ее, что сопряжено с торможением катализа линолевой кислоты в гамма-линолевую - промежуточный продукт на пути синтеза простагландина Е_1. Возникающий дефицит этого типа простагландинов, как и дефицит цинка, приводит к ряду нарушений, весьма сходных с картиной алкогольной эмбриопатии. Кстати, дифенин, препятствующий превращению линолевой кислоты в простагландин Е₁ у беременных женщин также может нарушить внутриутробное развитие организма с аналогичными проявлениями.

Роль других микроэлементов в нарушениях внутриутробного роста и развития организма остается неясной. Предполагается, что аномалии костной системы у больных с алкогольным синдромом плода обусловлены нарушениями обмена кальция. Об этом свидетельствует, например, встречающаяся у таких больных гипокальциемия (Van Biezvliet).

Следовательно, внутриутробный рост и развитие организма, как и послеродовая задержка роста детей, внутриутробно подвергшихся воздействию этилового спирта, обусловлены многими причинами. Тем не менее, на наш взгляд, ведущим следует считать внутриутробное торможение этиловым спиртом синтеза ДНК и белка, что приводит к уменьшению количества клеточной массы в органах и тканях плода и возникновению аномалий развития.

Факторами риска алкогольного синдрома плода являются возраст беременной женщины, состояние ее питания, интервалы между родами, перенесенные во время беременности инфекции, злоупотребление наркотиками и др.

Считают, что возраст беременной женщины не является критическим фактором алкогольного синдрома плода и даже легких проявлений алкогольной эмбриопатии. Нарушения эмбрионального развития организма, индуцированные этиловым спиртом, встречаются как у 15-летних, так и 53-летних женщин (Abel). Однако с возрастом, по-видимому, в связи со «стажем» пьянства и алкоголизма, частота рождения детей с алкогольным синдромом плода возрастает. Причем у каждого последующего ребенка это заболевание обычно протекает в более тяжелой форме (Manzke, Grosse). Fitze и соавторы опубликовали результаты обследования 5 детей, мать которых страдала алкоголизмом. Первый ребенок, родившийся до появления пристрастия его матери к алкогольным напиткам, был здоровым. У второго ребенка выявлены дефицит массы тела при рождении и послеродовая задержка роста. У третьего, кроме того, выявлены микроцефалия и другие аномалии лица. У четвертого - множественные проявления алкогольного синдрома плода. Последний, пятый ребенок, умер сразу же после рождения из-за тяжелых нарушений внутриутробного развития.

На величину массы тела детей, родившихся с признаками алкогольного синдрома плода, влияет интервал между родами. Обычно у повторно родящих женщин, страдающих алкоголизмом, с уменьшением этого интервала дефицит массы тела новорожденных увеличивается (Finn и соавт.).

Само по себе недоедание и несбалансированное питание беременных женщин не вызывают нарушений развития, характерных для алкогольного синдрома плода. Доказательством этого может служить отсутствие учащения врожденных аномалий развития у детей в странах с эндемическим недоеданием, конечно, если беременные женщины не прибегают к употреблению алкогольных напитков. Другие социальные факторы, в частности, жилищные условия, тяжелый труд, постоянное психическое перенапряжение также не являются решающими в развитии серьезных нарушений внутриутробного развития организма.

Тем не менее эти факторы, особенно характер питания беременной женщины, могут отрицательно сказываться на состоянии женщины, способствовать возникновению алкогольного синдрома плода у потомства пьянствующих женщин, тем более больных алкоголизмом. В частности, нередко масса тела женщин, родивших детей с алкогольным синдромом плода, намного ниже, чем у женщин, не употребляющих алкогольных напитков, тем более во время беременности (Abel). Прибавка массы тела у таких женщин во время беременности также ниже и не превышает 6 кг против 9-11 кг у непьющих (Guyton). У женщин с дефицитом массы тела, как проявлением нерациональности и неполноценности их питания, чаще происходят преждевременные роды и отмечаются заниженные показатели состояния родившихся детей: обычно меньше 7 баллов на 5-й минуте по шкале Апгар. У потомства женщин, страдающих алкоголизмом, нередко встречается послеродовая задержка роста, даже в случае отсутствия признаков алкогольного синдрома плода. У таких женщин чаще рождаются дети с аномалиями развития, что объясняется особенностями кинетики этилового спирта. При неполноценном питании уровень этилового спирта в крови беременной женщины будет выше из-за уменьшения объема воды в организме и замедления метаболизма его в печени в связи с белковой недостаточностью.

Последнее утверждение доказано в опытах на животных. Если крыс одного и того же возраста и одинаковой массы тела содержать на диете, содержащей постоянное количество этилового спирта, но различное количество белка, то в случае значительного белкового дефицита уровень этилового спирта в крови таких животных будет повышен в среднем в 1,5-2,5 раза (Wiener и соавт.).

Плохие жилищные условия, тяжелый физический труд, постоянное физическое и психическое перенапряжение и др. также повышают риск рождения детей с алкогольным синдромом плода (Stott, Latchfor). На проявление алкогольного синдрома плода могут оказывать влияние промышленные химические вещества, а также средства, содержащиеся в продуктах бытовой химии. Sneek относит к таким агентам свинец, содержащийся во многих продуктах, в том числе в алкогольных напитках, приготовленных в домашних условиях. Полагают, что возникновение алкогольного синдрома плода могут провоцировать альдегиды, кетоны, ароматические соединения и др.

Многие заболевания, сопровождающиеся длительной гипотонией, гипоксией, различные токсемии, заболевания почек и других органов оказывают отрицательное влияние на рост и развитие эмбриона и плода. Поэтому эти заболевания, а также осложнение беременности следует рассматривать в качестве серьезных факторов риска развития алкогольного синдрома плода. Наиболее часто заболевания беременной женщины и осложнения беременности отражаются на массе тела новорожденных детей (Lechtig и соавт.).

Алкогольный синдром плода встречается у представителей всех рас и народов. В литературе отсутствуют данные о том, что к этому заболеванию больше предрасположена какая-либо из рас. Тем не менее это не исключает роли генетического фактора в возникновении алкогольного синдрома плода, как и менее тяжелых проявлений алкогольной эмбриопатии. На роль такого фактора указывают многие данные, в том числе результаты обследования близнецов. Они убедительно свидетельствуют о наличии генетической предрасположенности к развитию алкогольного синдрома плода. У 30-летней женщины, во время беременности ежедневно прибегавшей к употреблению алкогольных напитков, на 32-й неделе родились двуяйцовые близнецы, у одного из них отмечены серьезные отклонения в росте и массе тела, а также ряд аномалий развития лица, гиперактивность и другие проявления алкогольного синдрома плода. У второго близнеца никаких проявлений этого заболевания не было (Christoffel, Salaisky). Наличие различий в состоянии двуяйцовых близнецов женщины, страдающей хроническим алкоголизмом, описаны и другими авторами (Santolaya и соавт.).

В последние годы накоплен большой материал, свидетельствующий о важной роли наследственных факторов в индивидуальной чувствительности людей и животных к этиловому спирту. Для близнецов характерен генетически предопределенный исходный тип реагирования на это вещество. Из 34 пар однояйцовых близнецов 28 (82%) оказались конкордантными по «первичной толерантности к алкоголю» со сходной эмоциональной реакцией на его прием. Среди двуяйцовых близнецов конкордантными были 48 из 74 пар (65%). Изменения пульса, артериального давления и температуры тела очень близки были у 85% однояйцовых и только у 33,3% разнояйцовых близнецов (А.Ю. Демидов и соавт.). Аналогичная закономерность обнаружена при изучении ЭЭГ близнецов, получавших алкогольные напитки (Propping). В обычных условиях клиренс этилового спирта из крови после приема его внутрь по 1 мл/кг массы тела колеблется в пределах от 0,11 до 0,24 мг/мл-ч. У однояйцовых близнецов скорость элиминации этилового спирта приблизительно одинакова независимо от привычек, особенностей труда и быта. Очевидно, этот показатель находится под генетическим контролем с высоким коэффициентом корреляции между однояйцовыми близнецами (Vesell). Имеются основания считать, что генетический контроль кинетики и действия этилового спирта обусловлен вариациями структуры АДГ. В частности, у человека выделено 3 типа этого фермента (а, b, у), кодируемые локусами соответственно АДГ_1, АДГ₂ и АДГ₃. Существует несколько изоферментов этого энзима с неодинаковой каталитической активностью. Кроме гетерогенности для него характерен полиморфизм (А.А. Портнов; Smith и соавт.). Индивидуальные различия кинетики этилового спирта обусловлены также гетерогенностью превращения других ферментов и факторов, осуществляющих метаболические превращения его. Отсюда следует, что вероятность развития алкогольного синдрома плода будет максимальной в том случае, когда концентрация алкоголя в крови достигает высоких уровней, и наоборот.

Из наркоманий наиболее опасным в плане развития алкогольного синдрома плода является пристрастие к табаку. Само по себе курение во время беременности отрицательно сказывается на потомстве. Считают, что табачный дым является «антиэстрогенным» фактором. Поэтому у курящих женщин имеется постоянный риск возникновения заболеваний, обусловленных нарушениями обмена эстрогенных гормонов (Baron). В опытах на белых крысах показано, что воздействие табачного дыма приводит к уменьшению потребления пищи беременными животными в среднем с 20 до 15 г. в сутки. У их потомства при рождении снижена масса тела, в том числе масса печени и особенно легких. Однако резорбция плодов не происходит, не возникают и аномалии развития (Bassi и соавт.). У курящих беременных женщин выявлена прямая зависимость между дефицитом массы тела новорожденных, особенно при патологической беременности, и нарушениями строения плаценты. В плацентах курящих женщин встречаются признаки гипертрофии, при патологической беременности - множественные инфарктные зоны (Toussaint и соавт.). У новорожденных от женщин, злоупотребляющих курением, дефицит массы тела достигает в среднем 300 г., а длина - на 2 см меньше по сравнению с новорожденными от некурящих женщин (Meberg и соавт.). У курящих женщин также значительно повышен риск самопроизвольных абортов и преждевременных родов (Runs, Kass; Meyer и соавт.), а также пренатальной смертности в связи с постоянным наличием в организме карбоксигемоглобина (Comstock и соавт.; Meyer и соавт.).

У детей курящих матерей часто нарушено физическое и интеллектуальное развитие (Dunn и соавт.). Однако характерный для алкогольного синдрома плода дисморфизм у курящих, но непьющих женщин, не встречается.

С целью привлечения внимания врачей к высокому риску для детей курения во время беременности, более точную оценку результатов эпидемиологических исследований и эффективности программ, направленных на борьбу с курением, некоторые авторы предлагают, по аналогии с алкогольным синдромом плода, ввести диагноз «табачный синдром плода» (Nieburg и соавт.). Диагноз такого синдрома следует ставить в том случае, если у женщины, выкуривающей в период беременности не менее 5 сигарет в день и не страдающей гипертонией, рождается ребенок с массой тела меньше 2500 г., а также если не имеется других причин, которые могли привести к замедлению внутриутробного развития.

Курение табака в сочетании со злоупотреблением алкогольных напитков во время беременности приносит больший вред потомству, чем раздельное курение или алкоголизм. У курящих и пьющих женщин чаще встречается мертворождаемость, у новорожденных детей имеется более значительный дефицит массы тела и роста (Kaminski и соавт.). Sokol и соавторы считают, что сочетание пьянства и курения увеличивает риск внутриутробной задержки роста в 3,9 раза, тогда как одно пьянство - в 2,4 раза, а курение-в 1,8 раза. Little и соавторы сообщают, что дефицит тела новорожденных детей будет больше в том случае, если их матери во время беременности в умеренном количестве употребляли алкогольные напитки и курили, чем в случае злоупотребления алкогольными напитками без курения.

Наряду с этим имеются основания считать, что курение способствует проявлению алкогольной эмбриопатии и даже алкогольного синдрома плода. Мало того, некоторые исследователи утверждают, что важное, даже решающее значение в проявлении тератогенных свойств этилового спирта имеет курение (Knorr), а также другие наркомании, бесконтрольный прием таких лекарственных средств, как кофеин, диазепам, барбитураты, противосудорожные, особенно противоэпилептические препараты и др.

Клиника и диагностика алкогольного синдрома плода

Клиника. Алкогольный синдром плода характеризуется большим полиморфизмом клинических проявлений, степень выраженности которых колеблется в значительных пределах. Для этого заболевания ни один из многочисленных признаков не является строго специфичным.

Ведущими клиническими проявлениями алкогольного синдрома плода являются несоответствие роста, развития и массы тела новорожденных их внутриутробному возрасту, а также микроцефалия, соматомоторная и психическая недостаточность, мышечная гипотония и гиперактивность. Эти проявления обычно сочетаются с черепно-мозговыми аномалиями, нередко аномалиями других частей тела и органов - конечностей, сердца, сосудов, почек, половых органов. Наиболее чувствительными к этиловому спирту являются нервные структуры эмбриона, нарушение развития которых приводит к гидроцефалии, микроцефалии, мышечной гипотонии, дискоординации движений, снижению интеллекта. Для большинства новорожденных, матери которых страдают алкоголизмом, характерна повышенная раздражительность, гиперреактивность, в последующем - низкий индекс умственного развития (В. Гунев).

Verghelyi и соавторы выделяют 4 группы проявлений алкогольного синдрома плода: анормальные рост и развитие (недостаточность пре- и постнатального роста, микроцефалия, умственная отсталость, моторная дисфункция); краниофациальные нарушения (гипоплазия средней части лица, тонкая красная полоска губ, эпикантус, короткие глазные щели, птоз, расщепление нёба, косоглазие); аномалии конечностей (аномальные складки на ладонях, дефекты суставов и др.); другие нарушения (аномалии наружных половых органов, сердца, наружного уха, флексия пальцев, бочкообразная грудная клетка и др.).

Замедление внутриутробного роста - одна из наиболее характерных особенностей пренатального действия этилового спирта. Ретроспективный анализ 300 детей, родившихся в США с признаками алкогольного синдрома плода, показал, что масса тела их при рождении составляет в среднем 2179 г. (Abel), тогда как у здоровых новорожденных она обычно значительно выше - 3320 г. Причем масса тела при рождении ниже 2500 г. встречается у 66% детей с алкогольным синдромом плода и лишь у 7% здоровых (Querec). По данным Nestler и соавторов, масса тела доношенных новорожденных с алкогольным синдромом плода составляет в среднем 2400 г. У недоношенных новорожденных масса тела соответственно меньше (около 1800 г.).

Дефицит массы тела новорожденных детей, вызванный воздействием этилового спирта во время их внутриутробного развития, может оказаться не очень важным в сравнении с некоторыми другими проявлениями алкогольного синдрома плода. Тем не менее, столь значительное отклонение этого показателя от нормы рассматривают в качестве серьезного фактора риска последующего увеличения перинатальной смертности (Lee и соавт.; Рсеасоск, Hirata), задержки послеродового роста ребенка, его соматического и психического развития (Bjerre), умственной неполноценности (Fitzhardinge, Streven), высокой заболеваемости и др.

Следует отметить, что дети со значительным дефицитом массы тела рождаются не только у женщин, больных алкоголизмом, но и у так называемых умеренно пьющих. Quellette и соавторы отметили тесную зависимость между потреблением алкогольных напитков беременными женщинами и дефицитом массы тела новорожденных. Авторы отмечают, что масса тела ниже 2500 г. у детей без признаков алкогольного синдрома плода встречается у 27% беременных женщин, страдающих алкоголизмом, и лишь у 7-8% умеренно пьющих.

Rosett и соавторы утверждают, что в случае воздержания или значительного уменьшения приема алкогольных напитков в последнем триместре беременности дефицит массы тела новорожденных уменьшается.

Средний рост новорожденных с алкогольным синдромом плода также снижен. Он не превышает 44-46 см, что на 5-6 см меньше, чем у здоровых новорожденных.

Гипотрофия и уменьшенный рост у новорожденных с алкогольным синдромом плода остаются в течение длительного времени. В возрасте 1 года такие больные имеют рост 6-месячных, в 5 лет - 3-летних, а массу тела - 2-летних. Значительный дефицит этих показателей нередко обнаруживается в возрасте 5-6 и даже 9 лет и старше. По данным Clarren, рост взрослых мужчин, подвергнутых действию этилового спирта в антенатальный период, не превышает 158-160 см. Отставание массы тела больных детей выражено в большей мере по сравнению с дефицитом роста. Соотношение показателей роста и массы тела у них в соответствии с возрастом представлено на рис. 11.

Микроцефалия у детей с алкогольным синдромом плода обычно проявляется в постнатальный период.

При рождении у многих из них размеры головы могут быть нормальными, у остальных окружность ее не превышает 32-33 см (Loser и соавт.). С возрастом микроцефалия становится все более выраженной (рис. 12). В возрасте 1 года величина головы не превышает величину головы 6-месячных детей, 5 лет - 9-месячных. Микроцефалия у детей, обусловленная хроническим алкоголизмом беременных женщин, встречается в 6 и более раз чаще, чем от других.

У больных с алкогольным синдромом плода типичными являются нарушения строения лица - асимметрия, удлинение его, узкий лоб, недоразвитый подбородок. Увеличено расстояние между носом и верхней губой, середина лица уплощена. Уже при рождении или на 1-2-м году жизни часто обнаруживают аномалии развития глаз (микрофтальм, эпикантус, птоз, блефарофимоз, страбизм, миопия, истончение верхних век), носа, рта и др. Диаметр глазных яблок нередко не превышает 1 см. Характерно уплощение их, неправильная форма, часто наличие полупрозрачной роговицы. Степень птоза может быть различной: от едва заметного до полного закрытия глаз. При полном двустороннем птозе больным приходится напрягать лобную мышцу и наклонять голову назад, чтобы создать благоприятные условия для зрения. Птоз у таких больных может сочетаться с эпикантом. Последний представляет собой вертикальную складку кожи у внутреннего угла глаза полулунной формы, которая спускается с верхнего на нижнее веко. Она закрывает внутренний угол глаза, иногда - всю глазную щель.

Возможно наличие эзотропии - сходящегося косоглазия. У некоторых больных эта патология проявляется только в случае, когда они смотрят вниз. Для алкогольного синдрома плода характерна также близорукость (Gonzalez).

Обращает внимание короткий нос с направленными вперед ноздрями, укороченной запавшей спинкой, мощной носогубной складкой. Верхняя губа нередко сильно выдается вперед, рот широкий. Может встречаться микрогнатия - малые размеры верхней челюсти, высокое нёбо, расщелина его, короткая трахея, тонкий надгортанник. Уши часто большие, низко посаженные, растопыренные (Colins, Turner).

Примерно у каждого 2-го ребенка, страдающего алкогольным синдромом плода, имеются пороки сердца. Наиболее часто встречаются дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, реже - стеноз легочной артерии, незаращение боталлова протока. Описан и такой комбинированный порок, как дефицит межпредсердной перегородки с дополнительной рудиментарной дугой аорты и аномальными ветвями легочной артерии. Встречаются случаи наличия сердечных шумов без морфологических дефектов. Такие этиологические неясные шумы в области сердца исчезают обычно в возрасте до 6 мес.

В большинстве случаев дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок небольшие, поэтому они не представляют угрозы для жизни. С возрастом они закрываются. Лишь в случае значительных дефектов межжелудочковой перегородки, а тем более межпредсердной, коррекция кровообращения возможна лишь путем хирургического вмешательства. Весьма тяжелыми аномалиями являются тетрада Фалло, стеноз легочной артерии и незаращение боталлова протока. Если не имеется других дефектов, например незарашения предсердной перегородки, то стеноз легочной артерии является постоянной угрозой для жизни (DeBakey, Gotto). Незаращение боталлова протока также часто приводит к гибели больных.

Внешние, как правило, легкие аномалии половых органов у больных с алкогольным синдромом плода обнаруживаются относительно часто, примерно у каждого 2-го. Это в первую очередь относится к мальчикам. У них нередко встречается гипоспадия 1-й и 2-й степени, односторонний или двусторонний крипторхизм, скрытые аномалии крайней плоти, псевдогермафродитизм. У девочек на первый план выступают гормонально не обусловленная гиперплазия клитора, удвоение влагалища, гипоплазия больших и малых половых губ. Описан случай отсутствия клитора (Lindor и соавт.). У девочек может задерживаться появление менструации.

Аномалии почек и мочевыводящих путей обычно отмечаются только у больных с тяжелой формой алкогольного синдрома плода, примерно в 12% случаев (Abel). Наиболее типичными аномалиями являются отсутствие или гипоплазия правой почки, сращение нижних полюсов почек, двойной мочеиспускательный канал, мегало- и гидроуретра, гидронефроз, дивертикулы мочевого пузыря, удвоение урогенитального синуса, везиковагинальная фистула, киста почечной лоханки и др. Эти нарушения часто сочетаются между собой. Так, умеренно гипопластические почки могут сочетаться с удвоением одной из них и с дополнительным мочеиспускательным каналом; нарушения дифференциации почечной лоханки - с удвоением мочеиспускательного канала и пиелонефритическими изменениями в обеих почках; гидронефроз - с мегауретрами с обеих сторон и др. Очень часто при аномалиях почек и мочевыводящих путей, особенно в первые 2 года жизни, возникает рецидивирующая инфекция (Havers и соавт.).