Влияние этилового спирта на плод

Влияние этилового спирта на плод

Изучение влияния этилового алкоголя (этанола) на развитие эмбриона, плода и новорожденного имеет не только медицинское, но и огромное социальное значение.

Среди различных аспектов влияния алкоголя на организм человека особое место занимает проблема, связанная с последствиями употребления спиртных напитков для организма женщины, ее репродуктивной функции и развития потомства. Всасывание этилового спирта происходит путем прямой диффузии во всех отделах желудочно-кишечного тракта, но наиболее активно в желудке, двенадцатиперстной и тощей кишках. Как отмечает Н.П. Скакун, всасывание этанола в желудочно-кишечном тракте беременных происходит менее интенсивно. Его концентрация в крови беременных не столь высока, как у небеременных, однако удлиняется период нахождения этанола в тканях организма и тем самым замедляется его элиминация. Распределение этанола в организме происходит по законам диффузионного равновесия и зависит от содержания воды в органах и тканях. С увеличением срока беременности повышается объем клеточной жидкости, что сопровождается относительным снижением концентрации этанола в крови и уменьшением его фетопатического эффекта.

Основное количество (до 90%) введенного в организм этанола метаболизируется в печени путем гидроксилирования до ацетальдегида. Этот процесс обеспечивается ферментом алкогольдегидрогеназой. Затем происходит окисление ацетальдегида. Этанол и ацетальдегид обладают выраженными липотропными свойствами и поэтому легко проникают через различные биологические мембраны. Метаболизм этанола в организме беременных происходит приблизительно с такой же скоростью, как и вне беременности.

Известно, что развитие эмбриона, плода и новорожденного во многом определяется состоянием половых клеток родителей (генетического аппарата) в момент зачатия, течением беременности и родов, а также влиянием различных повреждающих факторов на плаценту и плод. Именно с этих точек зрения и необходимо рассмотреть влияние алкоголя на развитие плода.

Действие этанола на половые клетки представляет собой особую проблему. Касаясь этого вопроса, следует отметить, что, согласно данным В.И. Бодяжиной, обобщившей целый ряд исследований, проведенных в этом направлении, алкоголь обладает выраженной способностью вызывать повреждения яйцеклеток, для которых характерна повышенная чувствительность к этому химическому агенту. Данный эффект этанола особенно выражен в период созревания яйцеклеток и их редукционного деления. Алкогольная интоксикация женщины оказывает отрицательное влияние на генетический аппарат половых клеток, что в свою очередь обусловливает риск возникновения наследственной патологии плода. Повреждение половых клеток обусловлено не только их высокой чувствительностью к действию алкоголя, но и тем, что этанол легко проникает через так называемый гематоовулярный барьер, представленный клеточными образованиями, окружающими яйцеклетку в фолликуле. Гематоовулярный барьер предохраняет наследственный аппарат яйцеклетки от действия мутагенов. Проницаемость гематоовулярного барьера для этанола, по-видимому, связана с тем, что он функционирует по законам липидного барьера; это значительно облегчает проникновение в яйцеклетку веществ с высокой способностью растворяться в жирах. Таким образом, можно предположить, что в организме женщины, злоупотребляющей алкоголем, еще до наступления беременности создаются определенные условия для неблагоприятного развития будущего потомства.

Большой клинический интерес представляет изучение особенностей течения беременности при хронической алкогольной интоксикации. Большинство авторов, занимавшихся этой проблемой, полагают, что у большинства таких женщин беременность протекает осложненно. [Лещинский П.Т.]. При этом значительно чаще наблюдаются ранние и поздние токсикозы беременных, самопроизвольные аборты, преждевременные роды и другие формы акушерской патологии. У данного контингента женщин повышается процент несвоевременного излития околоплодных вод, слабости родовой деятельности, кровотечений, что увеличивает у них частоту оперативных вмешательств в родах. Так, по данным П.Т. Лещинского, наблюдавшего за течением беременности и родов у 475 пациенток, систематически употреблявших спиртные напитки во время беременности, токсикозы первой и второй половины беременности у них встречались в 5 раз чаще, чем в контрольной группе, преждевременные роды - в 11 раз чаще, запоздалые роды - в 16 раз, несвоевременное излитие околоплодных вод - в 3 раза, слабость родовой деятельности - в 1,6 раза, родоразрешающие операции - в 5 раз чаще, чем в контроле. Необходимо отметить, что осложненное течение беременности и родов наблюдалось не только у женщин, систематически употреблявших спиртные напитки на протяжении всей беременности, но и при их однократном приеме в день предполагаемого зачатия.

Причины осложненного течения беременности и родов у пациенток с алкогольной интоксикацией сложны и недостаточно изучены. Не исключено, что в данной ситуации большое значение имеют химические свойства этанола, которые определяют его способность быстро проникать через физиологические барьеры и клеточные мембраны. Это вызывает повреждение важнейших морфологических структур с нарушением функций отдельных органов и систем организма. К органам и системам, наиболее чувствительным к воздействию алкогольной интоксикации, прежде всего относятся нервная, сердечно-сосудистая и эндокринная системы, а также печень и почки. Нарушения, происходящие в центральной нервной системе, отрицательно сказываются на доминанте беременности, которая определяет физиологическое течение процессов возбуждения и торможения и оптимальные условия взаимодействия коры головного мозга и подкорковых структур. В результате этого происходит срыв адаптации системы и более частое возникновение ранних токсикозов беременных. Изменения в сердечнососудистой системе наиболее опасны в отношении возникновения поздних токсикозов беременных и недостаточности маточно-плацентарного кровообращения. Нарушения со стороны печени и почек также отрицательно сказываются на течении беременности. Возникающие под влиянием этанола патологические изменения в эндокринной системе, особенно в яичниках, сопровождаются сниженной продукцией прогестерона и в меньшей степени эстрогенов желтым телом, что ведет к самопроизвольным абортам в ранние сроки.

В настоящее время установлено, что этанол независимо от сроков беременности быстро переходит через плацентарный барьер. При том его концентрация в крови плода соответствует таковой в крови матери. Кроме того, этанол был обнаружен в амниотической жидкости.

Особого внимания заслуживает изучение трансплацентарного перехода такого метаболита этанола, как ацетальдегид. Именно ему, по-видимому, принадлежит ведущая роль в возникновении тератогенного эффекта этанола и развитии алкогольного синдрома плода (АСП). Согласно наблюдениям, в плаценте подопытных крыс находилось только 25% от концентрации ацетальдегида в крови беременных самок. При этом обнаружить данное вещество в тканях не удалось. Исследователи предположили, что плацента практически полностью метаболизирует ацетальдегид, в результате чего исключается воздействие этого соединения на плод. В более поздних исследованиях проведенных на беременных мышах, было обнаружено наличие ацетальдегида в тканях плода. В связи с этим вновь возник вопрос о возможности прямого влияния ацетальдегида на эмбрион и плод. При этом у плода не происходит разрушения этанола в печени, что обусловлено отсутствием фермента алкогольдегидрогеназы. Продукция печенью плода алкогольдегидрогеназы начинается только со второй половины беременности и заканчивается лишь к 5- 6 годам жизни. Следует также учитывать, что не только печень, но и эмбриональные ткани не имеют достаточно зрелых ферментных систем, способных метаболизировать алкоголь [Pikkarainen P., Raiha N.]. В результате этого эмбрион и плод оказываются практически незащищенными от воздействия этанола при систематическом его употреблении беременной. В свете сказанного заслуживает внимания концепция J. Obe, F. Majewski о том, что алкогольные эмбрио- и фетопатии являются результатом подавления синтеза ДНК и, следовательно, синтеза белка в эмбриональных клетках.

Этиловый спирт не только легко проникает через плаценту, но и вызывает в ней различные патологические изменения. В исследованиях Л.А. Баркова, П.Т. Лещинского было установлено, что в условиях хронической алкогольной интоксикации происходит снижение массы плаценты и плодово-плацентарного коэффициента, наблюдается неравномерное кровенаполнение котиледонов, возникают белые инфаркты плаценты и межворсинчатые тромбы. При гистологическом исследовании плаценты были выявлены ангиоматозные и бессосудистые ворсины (нарушения васкуляризации), дистрофические и некротические изменения хориального эпителия и его пролиферация. Патологические изменения были обнаружены как в межворсинчатом пространстве, так и в базальной пластинке плаценты. Таким образом, основными проявлениями хронической алкогольной интоксикации являются деструктивно-пролиферативные изменения плаценты в сосудах. Можно предположить, что эти изменения обусловлены влиянием как этанола, так и его метаболита (ацетальдегид). Структурные изменения плаценты, вызываемые этиловым алкоголем, приводят к нарушению основных ее функций, что часто проявляется хронической гипоксией и гипотрофией плода (фетопатический эффект).

В конце 60-х годов настоящего столетия ученые обратили внимание на возникновение специфических уродств и нарушений развития у детей, матери которых во время беременности злоупотребляли алкогольными напитками. Характерное сочетание врожденных уродств с нарушениями умственного и физического развития детей описано в литературе под различными названиями: алкогольный синдром плода (АСП), алкогольная эмбриофетопатия, фетальный (плодный) алкоголизм. Данный синдром развивается только тогда, когда женщина, страдающая алкоголизмом, не прекращает употребления спиртных напитков во время беременности.

Точные данные о частоте возникновения АСП практически отсутствуют. По данным С. Samaille-Vilette, P.P. Samaille и P. Dehaene с соавт., частота этого синдрома колеблется от 1 до 3%. К 1978 г. в литературе было опубликовано свыше 500 наблюдений выраженного АСП. Отсутствие точных данных по этому вопросу связано с тем, что в статистику включают только выраженные формы АСП.

Попытки классифицировать АСП были предприняты различными исследователями. F. Majewski на основании анализа 25 важнейших симптомов алкогольной эмбриофетопатии и их выраженности предложил разделить данный симптомокомплекс на 3 степени: тяжелую, средней тяжести и легкую. В свою очередь S. К. Clarren и соавт. разделил все важнейшие симптомы АСП на 4 группы: 1) нарушения со стороны центральной нервной системы; 2) отставание роста; 3) наличие характерных изменений (дисморфоз) со стороны лицевого черепа; 4) другие врожденные уродства.

Дефекты развития центральной нервной системы наблюдаются приблизительно у 80% детей, родившихся с признаками АСП. Они выражаются в церебральных параличах, судорогах, нарушении координации, состоянии возбуждения и в других нарушениях центрального генеза. Обычно эти симптомы, отмечающиеся с периода новорожденности, сохраняются затем в течение многих лет жизни ребенка. Характерно, что деменция, присущая АСП, почти всегда имеет прогрессирующий характер. Клинические наблюдения, свидетельствующие о глубоких поражениях центральной нервной системы при АСП, подтверждаются результатами вскрытия. Наиболее часто у этих детей обнаруживают аномалии больших полушарий в виде недоразвития свода черепа, окклюзионную гидроцефалию, недоразвитие сосудистых сплетений желудочков мозга. При гистологическом исследовании препаратов мозга находят гетеротопию клеток глии и атипичное расположение клеточных слоев, свидетельствующее о нарушениях миграции нейронов в процессе внутриутробного формирования корковых структур. Достаточно типичным проявлением АСП является задержка роста (95%). Она начинается еще в период внутриутробной жизни и становится особенно выраженной в ближайшие месяцы и годы постнатального развития. Обычно задержка роста сочетается с отставанием общего развития ребенка. Аномалии развития плода - типичное проявление тератогенного действия алкоголя. Среди многочисленных уродств для АСП наиболее характерны такие как низкий лоб, дисплазия ушных раковин, микрофтальмия, укорочение глазных щелей, косоглазие, маленький седловидный нос, большой рот с тонкими губами, выпуклой верхней губой и узкой красной каймой («рот рыбы»), уплощение затылка. Среди других пороков развития, часто сопутствующих АСП, необходимо отметить врожденные пороки сердца, уродства верхних и нижних конечностей; аномалии развития диафрагмы, гидронефроз, нарушения развития наружных и внутренних половых органов, множественные гемангиомы. Следовательно, при развитии АСП почти всегда идет речь о возникновении множественных аномалий развития. Это типично для действия любого сильного тератогена на плод в период эмбрионального развития (органогенез и плацентация). Данные о тератогенном эффекте этанола были подтверждены на различных видах лабораторных животных: мышах [Randall С. L. et al.], крысах [Martin I. С. et al.], морских свинках [Schwetz В. A. et ah,], собаках [Ellis F.W., Pick I.R.]. Возникновение уродств плода у различных видов экспериментальных животных является важным доказательством выраженных тератогенных свойств этанола.

Представления о патогенезе АСП значительно расширились в результате проведенных in vitro экспериментальных исследований на эмбрионах млекопитающих. Данное исследование позволило изучить прямое действие этанола и его метаболита ацетальдегида на формирование первичных органов эмбриона. Для оценки прямого эмбриотоксического эффекта этанола и ацетальдегида была использована морфофункциональная модель культивирования эмбрионов крыс вне материнского организма [Скосырева A.M.], ранее применявшаяся нами для изучения эмбриотоксических свойств ряда лекарственных веществ [Кирющенков А.П., Скосырева А.М.]. Использование данной модели позволило наблюдать за развитием эмбрионов, находящихся на стадии раннего органогенеза, при наличии в среде культивирования различных концентраций алкоголя и ацетальдегида.

В результате проведенного исследования было установлено, что эмбриотоксический эффект этанола проявлялся при относительно высоких его концентрациях (от 0,5 мг/мл) в среде культивирования. При этом наблюдалось уменьшение числа сформированных сомитов, недоразвитие мозговых пузырей, нервной трубки, сердца и аллантоиса. Па мере увеличения концентрации этанола в среде культивирования возрастала и выраженность его эмбриотоксического эффекта, а при концентрации 5 мг/мл отмечалась гибель всех эмбрионов. Повреждающее действие ацетальдегида отмечалось при более низких по сравнению с этанолом концентрациях данного вещества в среде культивирования (0,01 мг/мл) и проявлялось формированием сомитов неправильной формы, патологическим развитием нервной трубки, недоразвитием мозговых пузырей. По мере увеличения концентрации ацетальдегида в среде культивирования (до 0,05 мг/мл и более) наряду с дефектами развития эмбрионов проявлялся и выраженный эмбриональный эффект данного вещества.

Таким образом, в результате экспериментального исследования было установлено, что тератогенное и эмбриологическое действие ацетальдегида выражено более значительно (в 10-15 раз), чем этанола.

Экспериментальные данные о ведущей роли ацетальдегида в возникновении АСП находят свое подтверждение и в клинике. Так, установлено, что лечение страдающих алкоголизмом беременных тетурамом (антабус) увеличивает риск возникновения АСП. Это, по-видимому, связано с тем, что тетурам, блокируя ферментную биотрансформацию этанола, приводит к возрастанию концентрации ацетальдегида в крови после приема алкоголя. В связи с этим некоторые исследователи [Vighelyi Р. V., Osztovics М.] рекомендуют воздерживаться от подобной терапии, у беременных, страдающих хроническим алкоголизмом. К числу лекарственных препаратов, способствующих инактивации алкогольдегидрогеназы, относятся метронидазол, левомицетин и некоторые другие [Dunn P.M. et al.].

Наряду с непосредственным влиянием этанола и ацетальдегида на эмбрион и плод существенная роль в возникновении АСП принадлежит многочисленным нарушениям обмена веществ (углеводов, витаминов и других веществ), которые возникают при алкоголизме матери [Вегхейн П.В., Лейстнер Л.]. Проявлениям тератогенного действия этанола способствуют такие факторы, как несбалансированное питание матери, заболевания беременной, интоксикация ксенобиотиками и др. [Mulvihill J.J. et al.]. В механизме тератогенного эффекта этилового алкоголя существенное значение может иметь и его свойство индуцировать аномалии хромосом в соматических клетках.

Помимо тератогенного действия, этанол обладает и фетотоксическим эффектом, который проявляется в отставании развития плода и новорожденного, частом возникновении асфиксии при рождении, нарушении процессов адаптации новорожденных в раннем неонатальном периоде и их высокой заболеваемости [Лещинский П.Т.].

П.Т. Лещинский исследовал состояние плода и новорожденного у трех групп пациенток: I группу составили 475 женщин, систематически употреблявших спиртные напитки во время беременности; II - 132 беременные, находившиеся в предполагаемый день зачатия в состоянии алкогольного опьянения; в III группу (контрольную) вошли 250 женщин, не употреблявших спиртные напитки. В результате проведенного наблюдения было установлено, что среди пациенток I и II групп асфиксия новорожденного наблюдалась соответственно у 13,4 и 14,3%, что значительно превышало аналогичный показатель в контрольной группе (1,2%). Рождение детей с гипотрофией составило в I и II группах пациенток соответственно 21,9 и 29,5% (в контроле -2,4%). Кроме того, в I и II группах частота аномалий развития плода была более высокой и составила соответственно 8,4 и 6,8%. Среди обследованных женщин I и II групп отмечалась также повышенная мертворождаемость (соответственно 9,05 и 10,6%) и высокая ранняя неонатальная смертность, новорожденных (соответственно 3,47 и 2,27%). В контрольной группе эти показатели составили соответственно 0,4 и 0,8%.

Важно подчеркнуть, что не только систематическое применение спиртных напитков во время беременности, но и однократный их прием в день предполагаемого зачатия приводили к рождению детей с более низкой оценкой по шкале Апгар. В крайне тяжелом состоянии (оценка по шкале Апгар 0-3 балла) в I и II группах родилось соответственно 28 (5,9%) и 8 (4,5, %) детей.

Наряду с клиническими наблюдениями [Лещинский П.Т., Тараховский М.Л., Цыпкун А.Г.; Сольский Я.П., Тараховский М.Л., Лещинский П.Т., Барков Л.А.] было проведено экспериментальное изучение влияния этилового алкоголя на организм плода и новорожденного. Опыты были проведены на беспородных крысах. Животные были разделены на 6 групп: I группа - контроль; животные находились на стандартном рационе вивария; II группа - самки и самцы, которым в день спаривания внутрижелудочно вводили 20% раствор этилового алкоголя из расчета 1 мл на 100 г. массы тела; III группа - самки, которым в день спаривания с инактными самцами вводили этиловый алкоголь в той же дозе; IV группа. - самцы, которым в день спаривания с инактными самками вводили этиловый алкоголь в той же дозе; V группа - самки, получавшие внутрижелудочно этиловый алкоголь в аналогичной дозе с 1-го по 21-й день беременности: VI группа - самки, которые получали этиловый алкоголь в аналогичной дозе на протяжении 4 нед и через месяц после отмены алкоголя были спарены с инактными самцами. О влиянии этилового спирта на плод судили по показателям пред- и постимплантационной смертности эмбрионов, общей эмбриолетальности, массы тела и длины плодов. Влияние на постнатальное развитие крысят определяли по изменениям их массы тела и длины на 1-10 - 20-30-й дни развития. Кроме того, регистрировали дни открытия глаз и появления волосяного покрова.

У беременных самок II и V групп существенно повышалась пре- и постимплантационная гибель эмбрионов; у самок III группы - предымплантационная гибель эмбрионов и общая эмбриолетальность, которая была в 5 раз выше, чем в контроле. У новорожденных крысят II и V групп отмечались выраженные нарушения физического развития, что проявлялось в более позднем появлении волосяного покрова и открытии глаз по сравнению с контрольной группой.

Полученные данные свидетельствуют о том, что не только систематическое введение этилового спирта в период беременности, но и однократный его прием родителями в день спаривания сопровождается эмбриолетальным действием. В механизме данного эффекта этанола существенная роль, по-видимому, принадлежит гипоксии.

Полученные нами данные согласуются с результатами А.М. Скосыревой, Ю.Д. Балики, В.Е. Карташевой, которые в эксперименте провели дифференцированное изучение тератогенного эмбрио- и фетотоксического действия этанола в различные периоды беременности. Было установлено, что эмбрио- и фетотоксическое действие этанола имеет характерные особенности и зависит как от длительности введения, так и от сроков беременности. При этом отрицательное действие этанола наиболее выражено в период органогенеза, что проявляется высокой частотой внутриутробной гибели зародышей и частым возникновением аномалий развития (мозга, сердца, лицевого черепа и др.). Введение этанола самке в период беременности, соответствующий фетальному, не сопровождалось увеличением внутриутробной гибели плодов, но приводило к отставанию развития плодов и плаценты. При введении этанола самке в течение всей беременности возникали иные нарушения развития плода, которые проявлялись увеличением внутриутробной гибели и менее выраженными нарушениями физического развития потомства. И.Р. Бариляк, С.Ю. Козачук, В.В. Андрашко выявили дозозависимый эмбриолетальный эффект этилового алкоголя при ежедневном его введении крысам линии Wistar на протяжении всей беременности. При дозе алкоголя 3,3 г/кг погибло (63±3,8)% плодов, при дозе 2,47 г./кг - (57,1±3,9)% плодов, при дозе 1,65 г./кг - (33,3±3,5)% плодов, 0,825 г./кг - (21,6+3,6)% плодов. У части плодов выявлены пороки развития мочеполовой системы и скелета. Таким образом, экспериментальные данные свидетельствуют о значительной опасности для потомства употребления матерью алкоголя как в ранние, так и поздние сроки беременности.

Многочисленные клинические и экспериментальные данные доказывают, что употребление алкоголя во время беременности следует считать фактором высокого риска перинатальной патологии. По данным К. L. Jones, D.W. Smith, перинатальная смертность при систематическом употреблении алкогольных напитков во время беременности может достигать 17%. Перинатальная смертность при АСП в основном обусловлена высокой мертворождаемостью (гипоксия плода, гипотрофия и функциональная незрелость, наличие врожденных уродств, несовместимых с жизнью), а также высокой частотой гибели новорожденного в неонатальном периоде (асфиксия, функциональная незрелость, аномалии развития).

Прогноз для потомства при развитии АСП также неблагоприятный. Если такие дети переживают неонатальный период и период раннего детства, то в дальнейшем у них нередко отмечаются различные заболевания и психические нарушения [Шурыгин Г.И.; Скакун Н.П. и соавт.; Сольский Я.П., Тараховский М.Л., Лещинский П.Т., Барков Л.А.,]. Риск развития АСП зависит от количества и регулярности приема спиртных напитков беременной.

Согласно данным М. Kaminski, выраженный АСП развивается при систематическом употреблении во время беременности от 40 до 60 мл этилового алкоголя в день (в пересчете на чистый этанол), при этом вид алкогольных напитков не имеет значения. Кроме того, в литературе имеются сообщения, что гипотрофия плода - один из важнейших симптомов АСП - может возникать при ежедневном употреблении 20 мл этилового алкоголя [Davies P. Т.]. Особенно большую опасность для плода представляет употребление алкогольных напитков в первые 3-7 нед беременности [Berkowitz J.S.].

Необходимо отметить, что не все исследователи придерживаются точки зрения относительно зависимости частоты возникновения АСП от количества и времени (триместров беременности) употребления этилового алкоголя. Так, М. Plant на основании многофакторного анализа исходов беременности у 1008 женщин установил, что влияние этанола на плод нельзя выразить прямой линейной зависимостью от количества и времени его потребления, при этом в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход.

Наиболее эффективной мерой профилактики АСП является полный отказ от спиртных напитков в период беременности. Большую опасность представляет прием алкоголя в период зачатия.