Ранние липидные и плеотропные эффекты аторвастатина у больных стабильной стенокардией с гиперхолестеринемией

Харьковская медицинская академия последипломного образованияс

РАННИЕ ЛИПИДНЫЕ И ПЛЕОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

С.В. Краснокутский, канд. мед. наук, доц.;

Г.И. Кочуев, ассистент;

И.В. Дяченко;

Е.Б. Волос;

И.С. Литвиненко

В работе представлены результаты влияния месячного приёма аторвастатина на липидный спектр крови, состояние функции эндотелия и уровень С-реактивного белка (СРБ) у больных стабильной стенокардией с атерогенными дислипопротеидемиями (ДЛП) 2а, 2б типов. После лечения зафиксировано достоверное снижение общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП), при этом целевой уровень ХЛПНП был достигнут у 23,3% больных. Отмечено статистически значимое снижение уровня СРБ (на 49%) уже через 2 недели, которое через 1 месяц достигло 63,6%. Указанная динамика сопровождалась нормализацией содержания в крови вазоактивных эндотелиальных факторов (ЭТ-1, 6-кето PG F₁). Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности аторвастатина для коррекции атерогенных дислипопротеидемий, эндотелиальной дисфункции и воспалительных реакций у больных стабильной стенокардией.

ВВЕДЕНИЕ

Основной причиной смерти населения в европейских странах является ИБС [1]. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что повышение уровней общего холестерина (ОХС) плазмы крови и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) - один из важных факторов риска, ведущих к развитию и прогрессированию атеросклероза и, как следствие, - ИБС [2, 3].

Ингибиторы 3-гидроксиметил-глютарил-коэнзим-А-редуктазы (статины) занимают ведущее место при лечении больных ИБС с гиперхолестеринемией [4, 5]. Многочисленные многоцентровые рандомизированные клинические исследования _ 4S, WOSCOPS, LIPID, CARE, AF/TexCAPS, HPS, ASCOT _ показали высокую эффективность статинов в качестве средств первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС [6, 7, 8]. Имеются сообщения об улучшении на фоне приема статинов функции эндотелия [9], уменьшении концентрации провоспалительных цитокинов [10] и С-реактивного белка (СРБ) [11].

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния месячного приема аторвастатина в дозе 20 мг/сутки на показатели липидного спектра крови, функциональное состояние эндотелия и уровень СРБ у больных ишемической болезнью сердца с атерогенными дислипопротеидемиями (ДЛП).

Материал и методы исследования

Обследовано 30 больных ишемической болезнью сердца, имеющих клинику стабильной стенокардии напряжения III-IV функциональных классов, перенесших в прошлом инфаркт миокарда, документированный электрокардиографически, все мужчины. Возраст обследованных больных составил от 46 до 74 лет. У 23 пациентов имелась сопутствующая хроническая сердечная недостаточность II-III функциональных классов по классификации NYHA, у 26 - артериальная гипертензия III ст.

Для всех больных критерием включения в иcследование являлось наличие атерогенных дислипопротеидемий (ДЛП) IIа, IIb типов по классификации Fredrikson. В основную группу обследованных вошло 14 пациентов со IIа и 16 - со IIb типом ДЛП.

Больные с сахарным диабетом, гипотиреозом, нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью, патологией печени, острыми воспалительными заболеваниями в настоящее исследование не включались. Наличие гипоальфахолестеринемии также являлось критерием исключения из исследования.

Обследованные больные получали стандартную антиангинальную терапию (нитраты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, в-адреноблокаторы, антитромбоцитарные средства), на фоне которой назначался аторвастатин («Сторвас» фирмы Ranbaxy, Индия) в дозе 20 мг/сутки в один приём вечером.

Всем обследуемым больным изучали липидный спектр крови. Кровь для исследования забирали натощак после 12-часового голодания в пробирки с ЭДТА. Уровень общего холестерина (ОХС), общих триглицеридов (ОТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме определяли ферментативным методом с помощью стандартных диагностикумов производства фирмы «Dia System Int.» (Германия) с использованием фотоэлектроколориметра КФК-2, при этом измерение содержания ХС ЛПВП осуществляли после предварительной гепаринмарганцевой преципитации из плазмы липопротеидов низких плотностей.

Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности рассчитывали по формуле Фридвалда:

ХС ЛПНП (мг/дл) = общий ХС - _ (ХС ЛПВП + общие ТГ/5).

Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле

КА = = (Общий ХС - ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.

Определение концентрации стабильного метаболита простациклина - 6-кето ПГФ1 и уровня эндотелина-1 проводили иммуноферментным методом с использованием наборов реактивов Центра медицинской биотехнологии «Аспид» (Россия) (для определения 6-кето PG F₁) и наборов BiotrakTM endothelin-1 ELISA system производства «Pharmacia Biotech» (для определения ЭТ-1). Все исследования осуществляли до начала лечения, через 2 недели и 1 месяц от начала терапии аторвастатином. Группу сравнения составили 15 больных стабильной стенокардией, сопоставимых по полу, возрасту, параметрам липидного обмена и клиническому статусу с основной группой обследованных, получавших стандартную антиангинальную терапию без аторвастатина. В контрольную группу вошли 15 практически здоровых, нормолипидемичных лиц.

Статистическая обработка данных проводилась на ПЭВМ IBM непараметрическими методами с использованием программного пакета «S-PLUS 2000». Распределения всех анализируемых количественных показателей достоверно отличались от нормального (критерий Колмогорова-Смирнова), поэтому в тексте дальнейшего изложения для их характеристики использовались медиана (50-й процентиль) (Ме) и 25-й и 75-й процентили (верхний (HQ) и нижний квартили (LQ).

Результаты и их обсуждение

Динамика показателей липидного спектра крови больных основной группы, получавших аторвастатин, представлена в таблице 1.

Гиполипидемическая эффективность аторвастатина через 2 недели была незначительной, а снижение атерогенных фракций липопротеидов - статистически незначимым (р>0,05). Через 1 месяц от начала терапии медиана содержания ОХС уменьшилась с 296,0 мг/дл до 222,4 мг/дл (р<0,01), при этом содержание ОТГ по сравнению с исходным снизилось на 17,6% (р<0,05), а ХС ЛПНП - на 32,7% (р<0,01). Показательно, что к этому времени целевой уровень ХС ЛПНП, рекомендованный NCEP (National Cholesterol Education Program, USA, 2001 г. [12]) - 100 мг/дл, был достигнут у 7 пациентов (23,3%) ( рис.1). Медиана содержания ХС ЛПВП через 1 месяц лечения аторвастатином увеличилась с 41,2 мг/дл до 43,5 мг/дл, что носило характер тенденции (р<0,05). Динамика показателя КА после 1 месяца терапии оказалась статистически значимой - его медиана уменьшилась с 6,2 до 4,1 (р<0,05). Таким образом, уже месячный приём аторвастатина в суточной дозе 20 мг/сутки больными ХИБС оказал отчетливый гипохолестеринемический и гипотриглицеридемический эффекты.

Таблица 1

Динамика показателей липидного спектра крови у больных стабильной стенокардией (n=30), получавших аторвастатин

Рисунок 1 - Динамика уровня ХС ЛПНП (в скобках указан % больных, достигших целевого уровня ЛПНП)

В группе сравнения (15 больных ИБС, не получавших аторвастатин) исходные параметры липидного спектра крови не отличались от пациентов основной группы, при этом в процессе месячного наблюдения динамики основных липидных показателей у них не отмечено (рис. 1).

Анализ содержания вазоактивных веществ, продуцируемых эндотелием, у обследованных больных до лечения показал, что уровень ЭТ-1 в плазме крови был значительно повышенным и его медиана составила 15,7 пг/мл, против 8,16 пг/мл у здоровых лиц контрольной группы. Концентрация стабильного метаболита простациклина _ 6-кето PG F₁ оказалась ниже, чем в группе контроля, и составила 65,3 пг/мл против 105,4 пг/мл. Указанные различия были статистически значимыми (р<0,01).

Медиана уровня СРБ до лечения составила 5468 нг/мл, что достоверно (р<0,05) превышало этот показатель у здоровых лиц (Ме=1683 нг/мл) и свидетельствовало о выраженной воспалительной активации у больных стабильной стенокардией с гиперхолестеринемией.

Корреляционный анализ исходных показателей выявил положительную взаимосвязь между уровнем ОХС и ЭТ-1 (r= +0,57, р<0,05), уровнем ХС ЛПНП и ЭТ-1 (r= +0,49, р<0,05), а также между уровнем ХС ЛПНП и СРБ (r= +0,47, р<0,05). Обнаружена отрицательная корреляционная зависимость между концентрацией 6-кето PG F₁ и содержанием ОХС (r= -0,45, р<0,05) и ХС ЛПНП (r= -0,53, р<0,05). Также зафиксирована отрицательная взаимосвязь между содержанием в крови ЭТ-1 и 6-кето PG F₁ (r= -0,43, р<0,05), что свидетельствует об истощении компенсаторных реакций у больных ИБС с ГХС и преобладании вазоконстрикторной нейрогуморальной детерминанты над сосудорасширяющими факторами. Динамика содержания эндотелиальных вазоактивных веществ в плазме крови, уровня СРБ и суточного количества приступов стенокардии в динамике лечения аторвастатином представлена в табл 2.

Таблица 2

Динамика вазоактивных эндотелиальных факторов, уровня СРБ в плазме крови и среднесуточной частоты приступов стенокардии в группе больных, получавших аторвастатин

Через 2 недели терапии аторвастатином отмечено уменьшение эндогенной продукции вазоконстриктора ЭТ-1 на 23,6% (р<0,05) и повышение концентрации 6-кето PG F₁ на 28,8% (р<0,05), что сопровождалось исчезновением отрицательной корреляционной связи между этими показателями. Уровень СРБ снизился на 49% (р<0,01), что свидетельствует о выраженном и быстром противовоспалительном действии аторвастатина. Эти положительные сдвиги не могли быть опосредованы гиполипидемическим действием аторвастатина, т.к. к этому времени липидный спектр крови у пациентов существенно не изменился, а обусловлены его плеотропными (нелипидными) эффектами.

Через 1 месяц от начала терапии в группе пациентов, получавших аторвастатин, отмечалось дальнейшее уменьшение уровня ЭТ-1, медиана которого снизилась до 9,5 пг/мл против 15,7 пг/мл до лечения ( - 39,5%) (р<0,01) и рост содержания 6-кето PG F_1б _ на 42,7% (р<0,01). Динамика снижения концентрации СРБ замедлилась и составила 27,1% по сравнению с его уровнем после 2 недель терапии (рис. 2). Зафиксировано появление положительной корреляционной взаимосвязи средней силы между уровнями ЭТ-1 и 6-кето PG F₁ (r= +0,42, р<0,05).

Таким образом, наряду с благоприятным влиянием терапии аторвастатином на функциональное состояние системы регуляции сосудистого тонуса отмечается значительная перестройка архитектоники связей корреляционной структуры. При этом отмечается замена отрицательной связи между эндотелином-I и 6-кето-ПГФ₁ на положительную. Последнее означает, что патогенетические взаимоотношения между указанными параметрами превращаются под влиянием аторвастатина в компенсаторные. Так, если до лечения высокому уровню эндотелина-I соответствовал низкий уровень 6-кето-ПГФ₁, то уже после месячного курса терапии более высокому содержанию эндотелина-I соответствовал более высокий уровень вазодилататора 6-кето-PGF₁.

В группе сравнения (у пациентов с ИБС, не получавших аторвастатин) снижение уровней ЭТ-1, СРБ и рост содержания 6-кето PG F₁ в процессе лечения носили характер тенденции и во всех контрольных точках статистически значимо отличались от основной группы пациентов.

Рисунок 2 _ Динамика медианы уровня СРБ у больных ИБС (n=30), получавших аторвастатин

Влияние аторвастатина на липидный спектр крови, функцию эндотелия и воспалительную активацию привело к отчетливой, статистически значимой положительной динамике клинического статуса больных: уже, начиная со 2-й недели терапии, произошло достоверное по сравнению с группой сравнения уменьшение суточного количества приступов стенокардии в 2 раза (с 8 до 4), которое к концу наблюдения снизилось до 2, причем у 7 пациентов приступы стенокардии прекратились полностью, что позволяет предполагать наличие у аторвастатина собственной антиангинальной активности в основе которой лежит нормализация функционального состояния эндотелия и другие плеотропные эффекты (нормализация тромбоцитарного гемостаза).

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность аторвастатина в суточной дозе 20 мг/сутки для коррекции атерогенных дислипопротеидемий, эндотелиальной дисфункции и воспалительных реакций у больных ИБС. Аторвастатин отличался хорошей переносимостью - за время лечения побочных эффектов нами не отмечено. Ни в одном случае не зафиксировано повышения уровня трансаминаз более чем на 25% от исходных величин.

Возможными механизмами действия аторвастатина является ингибирование синтеза апобелка В-100, являющегося субстратом для посттрансляционной сборки ЛПНП [13,14], стимуляция образования высокоспецифических рецепторов ЛПНП с улучшением рецептор-опосредованного захвата ЛПНП и ЛПОНП, усиление обратного транспорта ХС посредством ЛПВП. Выраженный противовоспалительный эффект аторвастатина может быть обусловлен снижением продукции СРБ в печени или уменьшением образования медиаторов синтеза СРБ, таких, как фактор некроза опухоли-б или интерлейкин-6. Всё это позволяет рассматривать аторвастатин как препарат выбора для коррекции атерогенных дислипопротеидемий, эндотелиальной дисфункции и воспалительных реакций при ИБС.

ВЫВОДЫ

Месячный курс лечения аторвастатином в дозе 20 мг/сутки оказывает отчётливое гипохолестеринемическое и гипотриглицеридемическое действие у больных ХИБС с атерогенными дислипопротеидемиями, при этом целевой уровень ХС ЛПНП достигается у 23% пациентов.

Аторвастатин обладает выраженным противовоспалительным действием и уменьшает воспалительную активацию у больных ИБС с ДЛП, снижая уровень СРБ на 49% уже после 2 недель терапии.

Терапия аторвастатином нормализует функциональное состояние эндотелия у больных ИБС с ДЛП, значимо снижая уровень вазоконстриктора эндотелина-1 и повышая уровень 6-кето PG F₁ через 2 недели, а через 1 месяц приводит к нормализации патогенетических взаимоотношений между указанными параметрами и их трансформирует в компенсаторные, что сопровождается отчетливой положительной клинической динамикой.

SUMMARY

The results of influence of month use of atorvastatine on lipid spectrum of blood, condition of endothelium function and C-reactive proteine (CRP) level in patients with Angina Pectoris with atherogenetic dislipoproteidemias (DLP) 2a, 2b types presents in the after treatment indexes of cholesterol, tryglicerides, cholesterol of lipoproteides low density was reduced reliably and target level of lipoproteides low density was reached at 23,3% patients. Statistic important decrease of CRP level (on 49%) was noted from 2 weeks, which was reached 63,6% from month. This dynamic was accompanied by normalization of indexes of vascularactive endothelial factors in blood (ET-1, 6 ceto PGF 1б). Data, which we received, presents high efficacy of atorvastatine for correction of atherogenetic dislipoproteidemias, endothelial dysfunction and inflammative reaction in patients with Angina Pectoris.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: возможности практического здравоохранения // Кардиология, терапия и профилактика.-2002.- № 1.- С. 5-9.

2. Вихерт А.М., Жданов В.С., Стернби Н.Г. и др. Эволюция атеросклероза коронарных артерий в пяти городах Европы за последние 20 - 25 лет // Кардиология.-1995.-№4.- С. 4-11

3. Константинов В.В., Жуковский Г.С., Оганов Р.Г. и др. Частота новых случаев ишемической болезни сердца в связи с основными факторами риска у мужчин 40-54 лет в некоторых городах России, стран СНГ и прибалтийских государств (кооперативное исследование) // Кардиология.-1994.-№4.-С. 84-89.

4. Зимин Ю.В. Липиснижающая терапия при ишемической болезни сердца // Кардиология.-2003.- №4.- C. 74-82.

5. Eichstadt H., Eskotter H., Hoffmann I. Impovement of myocardial perfusion by short-term fluvastatin therapy in coronary artery disease //Am. J. Cardiol. _ 1995. _ Vol. 76. _Р. 122A _ 125A.

6. Downs J.R., Clarfield M., Weis S. et. al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in man and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPs// JAMA.- 1998.- Vol. 279.- P. 1615-1622.

7. Randomised trail of cholesterol lowering in 4,4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival study (45): Scandinavian Simvastatin Survival study Group // Lancet.- 1994.- Vol. 344.- P. 1383-1389.

8. Shepherd J., Coobe S.M., Ford I. et. al. West of Scotland Coronary Prevention study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in man with hypercholesterolaemia // Ntw Engl. J. Med.- 1995.- Vol. 333.- P. 1301-1307.

9. Cohen J.D., Drury J.H., Ostdiek J. et al. Benefits of Lipid Lowering on Vascular Reactivity in Patients with Coronary Artery Disease and Average Cholesterol Levels: A Mechanism for Reducing Clinical Events? // Am. Heart J. - 2000. -Vol.139. - P. 734-738.

10. Rosensen R.S., Tangney C.C., Casey L.C. Inhibition of pro-inflammatory cytokine production by pravastatin // Lancet. - 1999. -Vol. 353. _ P. 983-984.

11. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // Circulation. - 1998. - Vol.98. - P.839-44.

12. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - Р. 2486-2497.

13. Творогова М.Г., Сусеков А.В., Семенова О.А. и др. Вариабельность гиполипидемического действия симвастатина и флювастатина у больных с первичной гиперлипопротеидемией// Терапевтический архив.- 1998.- №12.- С. 8-13.

14. Assman Y., Schulte H., Funke H., Eskardstein A. The emergence of triglycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease // Europ. Heart J.-1998.- Vol.19 (Suppl.M).- P. 8-14.