Главная Коллекция "Otherreferats" Медицина Цитокінова ланка патогенезу хронічної серцевої недостатності та медикаментозна корекція у хворих з метаболічним синдромом

Цитокінова ланка патогенезу хронічної серцевої недостатності та медикаментозна корекція у хворих з метаболічним синдромом

Компоненти метаболічного синдрому як фактори ризику захворювань, обумовлених атеросклерозом. Вазоконстрикторні цитокіни та інтерлейкіни. Неспецифічна активація макрофагів і моноцитів у плазмі та міжтканинній рідині. Вміст маркерів запалення у хворих.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык украинский
Дата добавления 21.10.2010
Размер файла 26,1 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Цитокінова ланка патогенезу хронічної серцевої недостатності та медикаментозна корекція у хворих з метаболічним синдромом

Н.В. Деміхова, асистент; В.Г. Псарьова

Сумський державний університет

Важливість активації систем нейрогуморальної регуляції у клініці та лікуванні хронічної серцевої недостатності (ХСН) описана в багатьох літературних джерелах. Ці основні положення необхідно враховувати при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) у лікуванні хворих на метаболічний синдром. Кожний з компонентів цього синдрому є фактором ризику ХСН, тому висока атерогенність їх поєднання обумовлена метаболічним зв`язком. Інгібітори АПФ, а саме еналаприл, позитивно впливають на нормалізацію концентрації цитокінів та проявляють метаболічну нейтральність у хворих на ХСН з метаболічним синдромом.

Вступ

Метаболічний синдром (МС) - комплекс взаємозв'язаних порушень вуглеводного і жирового обмінів, механізмів регуляції артеріального тиску (АТ), функції ендотелію, механізм розвитку яких обумовлений зниженням чутливості тканин до інсуліну, тобто інсулінорезистентністю. Компоненти МС самі по собі є факторами ризику захворювань, обумовлених атеросклерозом [1].

В. Levine [2] вперше у 1990р. виявив підвищення рівня фактора некрозу пухлин- (ФНП-) у сироватці крові хворих з тяжкою серцевою недостатністю і припустив участь цього цитокіну в розвитку синдрому кардіальної кахексії. Дотепер отримані досить переконливі дані про роль імунної активації і системного запалення у прогресуванні хронічної серцевої недостатності (ХСН) [3].

Згідно із сучасними уявленями, цитокіни, які мають патофізіологічне значення у розвитку ХСН, умовно поділяються на 2 основних класи: вазоконстрикторні цитокіни, до яких належать ендотелін-1 і великий ендотелін; вазодепресорні "прозапальні" цитокіни, такі, як ФНП-, інтерлейкіни (ІЛ) -1в, -6, -8, які мають певні прозапальні ефекти.

Показано [4, 5, 6], що неспецифічна активація макрофагів і моноцитів у плазмі та міжтканинній рідині, яка виникає при тяжких розладах мікроциркуляції, є індуктором синтезу прозапальних цитокінів, які обумовлюють виникнення дисфункції лівого шлуночка. У плазмі крові хворих з ХСН, незалежно від її етіології, збільшується вміст прозапальних цитокінів. Існує припущення, що прозапальні цитокіни визначають процеси патологічного ремоделювання міокарда і судин через регулювання ступеня апоптозу. ФНО- обумовлює активацію вільнорадикального окислення, що може бути причиною інтенсифікації та посилення процесів апоптозу ендотелію судин та інактивації окису азоту в ендотелії [7]. Продемонстрований негативний інотропний ефект ФНП- та ІЛ-1в [8]. Встановлено, що концентрація ФНП- у більшості хворих з ХСН І-П ФК значно перевищує таку у здорових осіб та збільшується з підсиленням тяжкості ХСН.

Хоча механізм реалізації гемодинамічного і клінічного впливів прозапальних цитокінів при ХСН до кінця не з'ясований, очевидно, що цей вплив має чотири ключові складові: 1) негативну інотропну дію; 2) ремоделювання серця (незворотна дилатація порожнин і гіпертрофія кардіоміоцитів; 3) порушення ендотелійзалежної дилатації артеріол; 4) посилення процесу апоптозу кардіоміоцитів і клітин периферичної мускулатури.

Участь цитокінів у патогенезі ХСН передбачає можливість ефективного впливу на перебіг захворювання за допомогою нових класів лікувальних препаратів - інгібіторів синтезу і активності ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8, а також впливу препаратів інших класів, які впливають на запальні процеси. Принципово важливо впливати на рівень прозапальних цитокінів не тільки завдяки гемодинамічному розвантаженню міокарда і зниженню діастолічного стресу, але й завдяки пригніченню синтезу прозапальних цитокінів як у міокарді, так і в інших органах-мішенях.

Згідно з основними ланками патогенезу одним з терапевтичних підходів, спрямованих на модуляцію активності нейрогуморальних систем, є застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).

Результати сучасних досліджень свідчать про ефективність інгібіторів АПФ щодо впливу на серцево-судинну летальність і захворюваність у порівнянні з іншими препаратами - діуретиками та бета-адреноблокаторами (САРРР, STOP-2). Результати досліджень HOPE, CAPPP показали, що тривале застосування інгібіторів АПФ призводить до достовірного зниження ризику розвитку цукрового діабету (ЦД) ІІ типу [9].

У хворих на ЦД ІІ типу та з нормальними показниками АТ, які входили до дослідження EUCLID, продемонстрована нефропротекторна дія лізиноприлу, який зменшував прояви мікроальбумінурії. Доведений ренопротекторний ефект інгібіторів АПФ, завдяки чому їх застосовують як препарати вибору у хворих з ураженням нирок. Особливо це стосується хворих з ЦД та МС.

Інгібітори АПФ проявляють позитивні метаболічні властивості, такі, як деяке покращання чутливості тканин до інсуліну, відсутність негативного впливу на вуглеводний та ліпідний обміни, що вигідно відрізняє ці препарати від інших антигіпертензивних засобів [10].

Мета роботи

Оцінити вміст цитокінів у хворих на ХСН з МС в динаміці лікування з використанням інгібітора АПФ еналаприлу малеату.

Матеріали та методи

Обстежено 136 хворих з ХСН і МС у віці від 62 до 88 років, середнього віку 73,54±0,56 року, серед них 81 чоловік (59,56%) і 55 жінок (40,44%). З них до основної групи ввійшло 104 хворих на метаболічний синдром. 32 хворих на ХСН без метаболічних порушень склали групу порівняння.

У обстежених виявлена хронічна серцева недостатність І ФК у 2 хворих (1,92%), ІІ ФК - у 81 хворого (77,89%), ІІІ ФК - у 21 хворого (20,19%) за класифікацією NYHA [11].

Таблиця 1 _ Основні характеристики хворих на ХСН з МС (Mm)

Характеристики хворих

з МС, n=104

без МС, n=32

Стать (чоловіків)

81 (59,56%)

28 (87,5%)

Вік, роки

73,54±0,56

74,31±0,61

Тривалість захворювання на АГ

6,1±2,4

7,8±3,1

ФК ХСН:

І

ІІ

ІІІ

2 (1,92%)

81 (77,89%)

21 (20,19%)

2 (6,25%)

16 (50,0%)

14 (43,75%)

ІМТ, г/м2

345,28 0,29*

239,2 1,11

Інсулін крові, мкОд/мл

24,1±1,5*

10,4±0,47

Глюкоза крові, ммоль/л

8,13 0,39*

5,37 0,53

Загальний холестерин, ммоль/л

6,35 0,13**

5,67 0,31

Тригліцериди, ммоль/л

2,12 0,05**

1,91 0,39

Примітка. * - р < 0,001, ** - р < 0,05 (достовірність різниць показників між групами)

Діагноз МС встановлювали при виявленні основних критеріїв синдрому [1]: гіперінсулінемія та інсулінорезистентність; артеріальна гіпертензія (АГ); абдомінальне ожиріння (якщо індекс маси тіла (ІМТ) 25 кг/м2 і відношення об'єму талії до об'єму стегон 0,9); дисліпопротеїнемія (рівень тригліцеридів (ТГ) 1,65 ммоль/л, загального холестерину (ХС) 5,2 ммоль/л); ЦД ІІ типу або порушена толерантність до глюкози.

Хворі на МС та ХСН (основної групи) були рандомізовані на 2 групи за ступенем порушення вуглеводного обміну: 1-ша - 49 пацієнтів з маніфестованим ЦД ІІ типу, 2-га - 55 пацієнтів з порушенням толерантності до глюкози.

Пацієнтам проводили антропометричне обстеження, визначення АТ. Визначали такі антропометричні показники: масу тіла (М, кг), зріст (Р, м), ІМТ (кг/м2), окружність талії (ОТ, см), окружність стегон (ОС,см). ІМТ визначали за формулою М/Р2. Визначення вмісту глюкози глюкозооксидазним методом, загального ХС і ТГ _ ферментативним методом у сироватці крові. Визначення інсуліну у сироватці крові проводили імунорадіометричним методом in vitro. Методом твердофазного імуноферментного аналізу визначали кількісний вміст ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ_8 у сироватці крові за допомогою наборів реагентів ТОВ “Укрмедсервіс” (Донецьк).

Всім пацієнтам призначали еналаприлу малеат у дозі 20 мг на добу протягом трьох місяців.

Результати опрацьовані методами варіаційної статистики і кореляційного аналізу. Для оцінки достовірності різниці використали критерій t Стьюдента і показник достовірності р.

Результати дослідження та їх обговорення

З точки зору того, що атеросклероз визнається запальним процесом, а ХСН є одним з його проявів, запропоновано для прогнозування прогресування ХСН у хворих на метаболічний синдром використовувати такі маркери запалення, як цитокіни (ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8).

Отримані результати свідчать про те, що концентрації прозапальних цитокінів, а саме: ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8, були підвищені і достовірно відрізнялися від результатів групи контролю (р<0,001). У хворих на ХСН з МС у плазмі крові ФНП-б був визначений у 86 пацієнтів у концентрації від 46,6 до 284,2 пг/мл. У 1 (8,6%) пацієнта відзначено парадоксальну динаміку концентрації ФНП-б у плазмі крові у ході спостереження (таблиця 2).

Таблиця 2 _ Вміст маркерів запалення у хворих на МС з ХСН (M m)

Досліджувані особи

ФНП-б, пг/мл (n=86)

ІЛ-1в, пг/мл (n=39)

ІЛ-8, пг/мл (n=42)

МС

169,524,6*

180,232,2*

129,824,5*

Контрольна група, n=32

25,34,6

24,34,0

32,88,4

Примітка. Різниця статистично достовірна при р < 0,001* у порівнянні з контролем

Зміни показників активності запалення у хворих на ХСН з метаболічним синдромом характеризувалися збільшенням вмісту ФНП-б в 6,6 разу (169,524,6, контрольна група - 25,34,6 пг/мл, р<0,001), ІЛ-1в _ в 7,4 разу (180,232,2, контрольна група - 24,34,0 пг/мл, р<0,001) і ІЛ-8 _ в 3,9 разу (129,824,5, контрольна група - 32,88,4 пг/мл, р<0,001). Це підвищення вмісту прозапальних цитокінів свідчить про активацію процесів запалення, у механізмі індукування якого, можливо, мають значення дисфункція ендотелію, а також гіпоксія периферичних тканин.

Аналізуючи зміни вмісту цитокінів залежно від ФК ХСН (таблиця 3), необхідно відмітити суттєве збільшення вмісту ФНП-, ІЛ-1в, ІЛ-8, починаючи з І ФК ХСН до ІІІ ФК. Підвищення вмісту в крові ФНП- є максимально вираженим у хворих з ХСН ІІІ ФК (252,131,4 пг/мл) і достовірно знижується (ІІ ФК - 172,628,2, І ФК - 133,821,4 пг/мл, р<0,01), залишаючись підвищеним від норми у порівнянні з контрольною групою (25,34,6 пг/мл, р<0,01). У пацієнтів з ІІІ ФК ХСН концентрація ФНП- була достовірно більш високою, ніж у хворих з ІІ ФК (252,131,4 пг/мл і 172,628,2 пг/мл, р<0,05), тобто перевищувала у 1,6 разу.

Таблиця 3 _ Вміст маркерів запалення у хворих на МС залежно від функціонального класу ХСН (M m)

ФК ХСН

ФНП-б, пг/мл (n=86)

ІЛ-1в, пг/мл (n=39)

ІЛ-8, пг/мл (n=42)

І

133,821,4*

134,033,1*

105,520,7*

ІІ

172,628,2*

144,732,5*

116,016,7*

ІІІ

252,131,4***

343,554,2*

138,062,2*

Контрольна група, n=32

25,34,6

24,34,0

32,88,4

Примітка. Різниця статистично достовірна при р < 0,01* у порівнянні з контролем, р < 0,05** у порівнянні з меншим ФК

Вміст ІЛ-1в і ІЛ-8 більш суттєво підвищено у хворих з тяжким ФК ХСН ІІІ, що свідчить про їх участь у патогенезі ХСН як з точки зору прогресування хронічного запального процесу, так і безпосереднього впливу цитокінів на міокард. У групі хворих з ІІІ ФК ХСН виявлено збільшення рівня ІЛ-1в і ІЛ-8 відповідно на 92,93% і 76,23% (343,5+54,2 і 138,0+62,2 пг/мл) у порівнянні з показником у контрольній групі (24,3+4,0 і 32,88,4 пг/мл), р<0,01.

Таким чином, аналізуючи зміни цитокінів ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8, слід звернути увагу на достатньо чіткий позитивний взаємозв'язок між їх вмістом і ступенем декомпенсації ХСН.

Аналізуючи зміни вмісту цитокінів залежно від ступеня порушення вуглеводного обміну, необхідно відмітити суттєве збільшення вмісту ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8 у пацієнтів з ЦД ІІ типу порівняно з групою з порушенням толерантності до глюкози. Підвищення вмісту в крові ФНП_б та ІЛ-1в є достовірним у хворих на ЦД ІІ типу (204,822,9 і 219,830,4 пг/мл) у порівнянні з групою з порушенням толерантності до глюкози (143,620,1 і 139,225,2 пг/мл), р<0,05. У пацієнтів на ЦД ІІ типу концентрація ІЛ-8 була більш високою, ніж у хворих з порушенням толерантності до глюкози (132,627,4 і 109,319,6 пг/мл, р>0,05), однак ця різниця не є достовірною (таблиця 4).

Таблиця 4 _ Вміст маркерів запалення у хворих на МС з ХСН залежно від ступеня порушення вуглеводного обміну (Mm)

Досліджувані особи

ФНП-б, пг/мл (n=86)

ІЛ-1в, пг/мл (n=39)

ІЛ-8, пг/мл (n=42)

ЦД ІІ типу

204,822,9***

n=41

219,830,4***

n=17

132,627,4**

n=18

Порушення толерантності до глюкози

143,620,1*

n=45

139,225,2*

n=22

109,319,6**

n=24

Контрольна група, n=32

25,34,6

24,34,0

32,88,4

Примітка. Різниця статистично достовірна при р < 0,001*, р < 0,01** (у порівнянні з показниками контрольної групи); при р < 0,05**(у порівнянні з групою з ПТГ)

Таким чином, аналізуючи зміни цитокінів ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8, слід звернути увагу на більш високу їх концентрацію у хворих на ЦД ІІ типу, ніж при порушенні толерантності до глюкози.

При терапії еналаприлом вихідний рівень ФНП-б був достовірно підвищений у всіх хворих і склав 220,235,6 пг/мл (р<0,001) у порівнянні з контролем (25,34,6 пг/мл, р<0,001). Через 3 місяці на фоні лікування спостерігали суттєве зниження до 34,710,2 пг/мл (р<0,01). Рівень ІЛ-8 до проведення лікування еналаприлом був збільшений у 89,2% хворих і складав 98,524,5 пг/мл, що достовірно відрізнялося від показників групи контролю (32,88,4 пг/мл, р<0,001). Після лікування еналаприлом зниження вмісту ІЛ-8 було відмічено у 91,3% хворих і складало в середньому 35,712,7 пг/мл, що у 2,75 разу менше від вихідного показника (р<0,01). Аналогічні зміни вмісту ІЛ-1в виявлені під впливом еналаприлу. Вихідний рівень ІЛ-1в був збільшений у всіх хворих і склав 355,857,6 пг/мл, достовірно відрізняючись від показника групи контролю (24,34,0 пг/мл, р<0,001). Під впливом лікування еналаприлом вміст ІЛ-1в зменшився у 4,8 разу порівняно з вихідним показником і склав 74,125,1 пг/мл, р<0,01 (таблиця 5).

Таблиця 5 _ Зміни вмісту прозапальних цитокінів у хворих на МС з ХСН під впливом лікування еналаприлом (M m)

Показник

ФНП-б, пг/мл

ІЛ-1в, пг/мл

ІЛ-8, пг/мл

До лікування

220,235,6

355,857,6

98,524,5

Після лікування

34,710,2*

74,125,1*

35,712,7*

Примітка. Різниця статистично достовірна при р < 0,01*

Таким чином, під впливом лікування еналаприлом суттєво зменшився вміст у крові прозапальних цитокінів, що підтверджує роль системи цитокінів у патогенезі прогресування ХСН у хворих на МС і свідчить про ефективність застосування інгібіторів АПФ як модулятора нейрогуморальної та імунної активностей.

Висновки

1 У хворих на ХСН з метаболічним синдромом підвищена концентрація прозапальних цитокінів, а саме: ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8.

2 Знайдений достовірний позитивний взаємозв'язок між вмістом ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8 і функціональним класом ХСН.

3 У хворих на ХСН з метаболічним синдромом виявлено більш високу концентрацію ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8 при цукровому діабеті ІІ типу, ніж при порушенні толерантності до глюкози.

4 Під впливом лікування еналаприлу малеатом достовірно зменшився вміст у крові прозапальних цитокінів ФНП-б, ІЛ-1в, ІЛ-8, що підтверджує роль системи цитокінів у патогенезі прогресування ХСН у хворих на метаболічний синдром і свідчить про ефективність застосування інгібіторів АПФ як модулятора імунної активності.

Summary

Significance of activation of neurohumonal regulation systems in clinics and treatment of chronic heart failure is in world literature data. We must remember basic positions about role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in treatment of chronic heart failure (CHF) patients. Each of components of the metabolic syndrome is well-known risk factor of CHF, and high atherogenicity of their clustering seems to be due to their metabolic interrelationships. We can see the positive effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors (enalapril) on concentration of cytokines and neutral effect on metabolism in patients with chronic heart failure and metabolic syndrome.

Список літератури

1. Erbas T. Metabolic syndrome // Acta Diabetol. - 2003. - № 40. - P.401-404.

2. Levine R., Kalman J., Mayer L. Elevated circulating levels of tumour necrosis factor in congestive heart failure // New Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323. - P. 236-241.

3. Jessup M., Brozena S. Heart failure // The New England Journal of Medicine.-2003.-Vol. 348.-P.2007-2018.

4. Kjaer A., Hesse B. Heart failure and neuroendocrine activation: diagnostic, prognostic and therapeutic perspectives // Clinical Physiology. - 2001. -Vol. 21 (6). - P. 661-672.

5. Lechat P. Prevention of heart failure progression: current approaches // European Heart Journal.-1998.-Vol.19 (Suppl. B).-P.B12-B18.

6. Kan H., Finkel M.S. Interactions between cytokines and neurohumoral system in the failing heart // Heart Fail. Rev. - 2001. - Vol. 6 (2). - P. 119-127.

7. Liu L., Zhao S.P. The changes of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy // Int. Journal of Cardiology.-1999.-Vol.69, №1.-P.77-82.

8. Meldrum D.R. Tumour necrosis factor in the heart // Amer. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - Р. 577 - 595.

9. Schneeweiss S., Walker A.M., Glynn R.J. et al. Outcomes of reference pricing for angiotensin-converting-enzyme inhibitors // New Engl. J. Med. -2002. - Vol. 346, № 11. - P. 822-829.

10. Воронков Л.Г. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: 25-летняя история с продолжением // Український кардіологічний журнал. - 2002. - № 2. - С. 5-9.

11. Bella J.N., Palmieri V., Kitzman D.W., Liu J.E. et al. Gender difference in diastolic function in hypertension // Amer. J. Cardiol. - 2002. - Vol. 89, №1. - P. 1052 - 1056.


Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены