Особливості змін антикоагулятивних і фібринолітичних властивостей ендотелію в процесі шестимісячного лікування хворих гіпертонічною хворобою периндоприлом в поєднанні з триметазидином

128

“Вісник СумДУ”, №1 (85)' 2006

Запорізька медична академія післядипломної освіти

В.І. Кошля, д-р мед наук, проф.; О.В.Клочко

Особливості змін антикоагулятивних і фібринолітичних властивостей ендотелію в процесі шестимісячного лікування хворих гіпертонічною хворобою периндоприлом в поєднанні з триметазидином

Протягом шестимісячної поєднаної терапії периндоприлом та триметазидином хворим на гіпертонічну хворобу був вивчений вплив даних засобів на антикоагулянтні та фібринолітичні властивості ендотелію. Проведені дослідження показали, що під впливом лікування периндоприлом в поєднанні з триметазидином відмічається більш істотне порівняно з хворими контрольних груп, у яких до комплексу лікування триметазидин не входив, зниження активності фактора Віллебранда, плазміногена та інгібітора активатора плазміногена, а також більш істотне підвищення активності протеїну С, антитромбіну ІІІ та антигіпертензивної активності периндоприлу.

Поставлення проблеми у загальному вигляді та її зв'язок з важливими науковими І практичними завданнями

Ефективне лікування гіпертонічної хвороби (ГХ) та її первинна і вторинна профілактика не можливі без забезпечення контролю за ендотелійзалежними ланками антикоагулянтних і фібринолітичних факторів, що зумовлюють у великому ступені ураження органів-мішеней та виникнення тяжких ускладнень. У зв'язку з цим діагностика активності протеїну С, антитромбіну ІІІ, фактора Віллебранда, плазміногена і вмісту інгібітора активатора плазміногена та їх корекція під впливом довготривалої амбулаторної терапії є досить важливими. Наукова праця виконана відповідно до плану науково-дослідних праць Запорізької державної медичної академії післядипломної освіти та завдань Програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні.

Аналіз останніх досліджень і публікацій.

На сьогодні ефективне лікування гіпертонічної хвороби (ГХ) не можливе без забезпечення контролю за функцією ендотелію [1,2,3]. Порушення функції ендотелію займає одне з провідних місць у розвитку багатьох серцево-судинних захворювань і у тому числі ГХ [4-6]. Патогенетична роль ендотеліальної дисфункції при артеріальній гіпертензії може призводити до порушення регуляції тонусу артеріол, локального підвищення їх прокоагулянтного потенціалу зі схильністю до тромбоутворення та оклюзії судин [7-9]. Дослідженню вивчення ендотеліальних дисфункцій та корекції їх порушень при артеріальних гіпертензіях присвячено багато праць [4,10,11]. Разом з тим залишається недостатньо вивченим функціональний стан ендотелію у хворих на гіпертонічну хворобу залежно від її ступеня та на тлі проведення антигіпертензивної терапії периндоприлом в поєднанні з метаболічним препаратом триметазидином у порівнянні з показниками артеріального тиску.

Поставлення завдання.

Головною метою дослідження було вивчення впливу поєднаної терапії периндоприлом та триметазидином на активність ендотелійзалежних факторів антикоагулянтної та фібринолітичної систем у хворих на гіпертонічну хворобу.

Результати.

Вплив поєднаної терапії периндоприлом і триметазидином у процесі лікування був вивчений також у 62 хворих, з яких у 22 був І ступінь ГХ; у 21- ІІ ступінь і у 19 - ІІІ ступінь. З метою контролю були обстежені 54 хворих, у яких периндоприл до комплексу лікування входив без поєднання з триметазидином: 18 - з І ступенем ГХ; 21 - з ІІ і 15 _ з ІІІ ступенем, та 30 здорових осіб відповідної статі та віку. Периндоприл призначався один раз на добу в дозі 4 - 8 мг, а триметазидин - в дозі 35 мг два рази на добу. Дослідження впливу поєднаної терапії периндоприлом та триметазидином на стан ендотелійзалежних компонентів антикоагулянтної ланки системи гемостазу та фібринолізу у хворих на ГХ оцінювався за даними визначення протеїну С, антитромбіну ІІІ, інгібітора активатора плазміногена, плазміногена та фактора Віллебранда [2,7]. Дослідження проводили до початку лікування та через 6 місяців після проведення лікування.

Матеріал оброблений методами варіаційного та кореляційного аналізу на персональному компютері за стандартними програмами.

Проведені дослідження (табл. 1) показали, що вихідні дані в обох групах несуттєво відрізнялися між собою, а відносно контрольної групи здорових характеризувалися прогресуючим, з наростанням важкості захворювання, зниженням активності протеїну С і антитромбіну ІІІ та зростанням активності фактора Віллебранда, плазміногена та інгібітора тканинного активатора плазміногена. На тлі проведеного лікування динаміка показників свідчила, що активність протеїну С та антитромбіну ІІІ у всіх групах мала тенденцію до зростання. Так, у першій групі збільшення активності протеїну С, антитромбіну ІІІ складало 2,8% (контроль - 2,1%), а антитромбіну ІІІ - 1,4% (контроль - 0,7%); у другій групі (відповідно) - 7,0% і 11,0% (контроль - 2,6% і 6,8%) і у третій групі - 16,9% та 13,0% (контроль - 6,4% та 4,9%).

Визначення вмісту інгібітора тканинного активатора плазміногена та активності фактора Віллебранда свідчило, що на тлі поєднаної терапії периндоприлом та триметазидином у всіх групах відмічалось істотне зниження активності фактора Віллебранда (перша група - 14,0%, контроль - 8,4%; друга група - 21,5%, контроль - 14,5%; третя група - 24,8%, контроль - 18,1%) та зменшення вмісту інгібітора тканинного активатора плазміногена (перша група - 12,0 %, контроль - 8,9%; друга група - 23,6%, контроль - 15,1%; третя група - 29,2%, контроль - 14,0%). Водночас відмічалося і зниження активності плазміногена. Так, у пацієнтів з гіпертонічною хворобою І ступеня активність плазміногена відносно даних до лікування знижувалася на 3,2% (контроль - на 1,3%); у хворих з гіпертонічною хворобою ІІ ступеня - на 5,8% (контроль - на 2,4%) і у хворих з гіпертонічною хворобою ІІІ ступеня - на 5,1% (контроль - на 24,8%). На тлі нормалізації показників антикоагулянтної системи та системи фібринолізу відмічалося і більш істотне зниження “офісних” показників артеріального тиску (АТ) (табл.2).

Таблиця 1 _ Зміни показників ендотеліальних дисфункцій у процесі шестимісячного лікування хворих гіпертонічною хворобою периндоприлом в поєднанні з триметазидином

Таблиця 2 - Зміни «офісних» значень артеріального тиску в процесі лікування хворих гіпертонічною хворобою

Таким чином, проведені дослідження свідчать, що у хворих на ГХ відмічається ендотеліальна дисфункція, яка прогресує з наростанням важкості ГХ і проявляється істотним пригніченням активності антикоагулянтних та фібринолітичних факторів, що підтверджується, по-перше, прогресуючим зниженням активності протеїну С, який інактивує інгібітор тканинного активатора плазміногену [12-14] на тлі зростання його вмісту, та, як наслідок, призводить до зниження фібринолітичної активності плазміногену в зоні надлишку тромбіну; по-друге, зниженням активності антитромбіну ІІІ, який у вигляді комплексу АТ III-гепарин призводить до інгібіції тромбіну пропорційно від кількості АТ III в плазмі; по-третє, зниженням споживання плазміногену та підвищенням активності фактора Віллебранда, що є інтегральними показниками та одними з маркерів ендотеліальної дисфункції [1-7].

Застосування протягом шести місяців в умовах амбулаторної терапії поєднання периндоприлу та триметазидину дозволило підвищити не тільки ефективність антигіпертензивної терапії периндоприлу, а істотно зменшити активність ендотелійзалежних факторів, які гальмують систему фібринолізу та сприяють активації коагулянтних механізмів.

Про цікавість до даного препарату свідчить і багатоцентрове рандомізоване дослідження PROGRESS (Perindopril Protection against Recurent Stoke Stady) [14]. Як відомо [13,15], головною мішенню периндоприлу є стінка судин, на ендотеліальній мембрані клітин яких він індукує вивільнення трьох релаксуючих факторів: оксиду азоту, ендотелійзалежного гіперполяризувального фактора і простацикліну. Водночас триметазидин є метаболічним препаратом [16,17], який разом з покращанням енергетичного обміну в міокардіоциті сприяє і зменшенню ендотеліальних дисфункцій, пов'язаних, перш за все, з активацією факторів згортання крові та пригніченням фібринолізу, та, напевно, потенціює судинні ефекти периндоприлу [18-20].

Таким чином, поєднане застосування периндоприлу та триметазидину сприяє зменшенню факторів ризику судинних ускладнень та покращує прогноз довготривалої терапії.

Висновки

Розвиток та прогресування гіпертонічної хвороби супроводжуються пригніченням ендотелійзалежних компонентів антикоагулянтної ланки системи гемостазу та фібринолізу, що може призводити до виникнення тромбоутворення та тяжких ускладнень.

Додавання триметазидину до периндоприлу в комплексному лікуванні хворих на гіпертонічну хворобу потенціює антигіпертензивну та судинну активність периндоприлу і сприяє зменшенню ризику виникнення судинних ускладнень.

Подальші розвідки у даному напрямку, на нашу думку, повинні включати дослідження впливу поєднаної терапії периндоприлом та триметазидином на такі показники функціонального стану ендотелію, як венооклюзійний тест та проба з реактивною гіперемією, що дасть змогу більш істотно оцінити як стан ендотеліальних дисфункцій, так і можливості їх корекції.

SUMMARY

In six-monthly therapy perindopril and trimetazidine sick hypertonic illness had been studied their influence on change anticoagulants and fibrinolics properties endothelium. Carried out researches have shown, that under influence therapies perindopril and trimetazidine decrease in activity of fon Willebrand's factor, ingibitor of plasminogen activator, plasminogen and more essential increase of activity of a protein-C and antitrombin III was marked more essential in comparison with control groups of patients which the complex of treatment joined one perindopril. The specified changes testify, that addition of therapy perindopril inclusion trimetazidine is more effective as concerning preventive maintenance of defeat of bodies-targets and vascular complications, and concerning increase antihypertensive effect perindopril.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Гомазков О.А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты //Кардиология.-2001.-№2.-С.50-58.

2. Малая Л.Г., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. - Харьков: Торсинг, 2002. - 423 с.

3. Endothelin-conveiting enzyme in human tissues/ А.Р. Dnvenport, R.E. Кис, С. Plumpton et al.//Histochem J.- 1998.-V.30.-P.359 -- 374.

4. Поливода С.Н., Черепок А.А. Механизмы активации эндотелия сосудов у пациэнтов с гипертонической болезнью - фенотипические проявления изменения степени экспрессии генома//Украинский кардиологический журнал.-№3.-2002.-С.16-19.

5. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии / Под ред. проф. В.Н. Коваленко. - Киев: Либідь, 2002.-504с.

6. Уровень эндотелийзависимой вазодилатации и активность ангиотензинпревращающего фермента как критерий терапии больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией / О.Н. Якименко, О.А. Гомазков, Т.В. Эктова и др. //Кардиология.-2005.-№2.-С.15-19.

7. Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклюзивного теста // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1992. -№ 12. -С. 605-608.

8. Golden С.L., Nick H.S., Visner О.А. Thrombin regulation of endothelin-1 gene in isolated human pulmonary endothelial cells// Am. J. Physiol. Lung Cell.-1998.-V.l8.-P.L854 -- L863.

9. Relation of extent of nocturnal blood pressure decrease to cardivascular remodeling in nerev-treated patients with essential hypertension / А.М. Grandi, R. Broggi, А. Jessula et al. //Am. J. Cardiol.-2002.-V.10.-P.1193.

10. Relation between endothelium dependent relaxation and endothelin in elder hypertensives. / L. Xie, Y. Yang, Т. Lin et al. //J. Hypettens.-2003.-V.21.-Suppl. 4:164.

11. Zhang W.J., Bammer Т., Binder В.R., Wojta J. Effect of endothelin on the regulation of the fibrinolytic system оf cultured human vascular smoout muscle cells// Fibnnolysis, Proteolysis.-1997.-V.ll. _ P.245--250.

12. Клиническая эффективность комбинированного лечения эналаприлом и триметазидином больных артериальной гипертонией в сочетании с ишемической болезнью сердца и метаболическими нарушениями/ Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, Ю.А. Бахматова и др.//Терапевтический архив.-2005.-№8.-С.19-23.

13. Результаты многоцентровых исследований по изучению эффективности и безопасности гипотензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И. Мамаев и др. //Кардиология.-2000.-№3.-С.61-66.

14. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of а perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with privious stroke or transient ischaemic aI Lancet.-2001.-Vol. 358. -P. 1033-1041.

15. Кобалава Ж.Д., Ефремова М.А. Комбинированная антигипертензивная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии//Кардиология.-2005.-№8.-С.54-60.

16. Антиишемическая эффективность триметазидина в комбинации с эналаприлом у больных со стабильной стенокардией напряжения на фоне метаболического синдрома/ Т.И. Петелина, Л.И. Гапон, Ю.А. Бахматова и др.// Кардиология .-2005.-№8.-С.17-22.

17. Антиишемическая эффективность триметазидина у больных со стабильной стенокардией/ В.А. Алмазов, Е.В. Шляхта, E.М. Нифонтов и др. //Кардиология .-2000.-№6.-С.40-42.

18. Ланкин В. З., Тихазе А. K., Жарова E. А. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина // Кардиология.-2001.-№3.-С.21-28.

19. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия //Consilium medicum.-2002.-№4 (11).-С.572-575.

20. Триметазидин при стабильной стенокардии напряжения у больных старше 65 лет /А.Л. Сыркин, В.К. Лепахин, С.Б. Фитилев и др. // Кардиология.-2003.-№6.-С.24-31.