Патофизиологическая природа и патогенетическая коррекция реперфузионного синдрома c реперфузионным повреждением

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРИРОДА И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ РЕПЕРФУЗИОННОГО СИНДРОМА C РЕПЕРФУЗИОННЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ

Л.Г. Кононенко*, канд. мед. наук;

А.В. Прохоров*;

М.А. Тучинская*, канд. мед. наук;\

Салех С.Х. Нажар*;

О.И. Шушляпин*, канд. мед. наук;

Л.Л. Мищенко*; А.А. Назарчук*;

И.Д Рачинский**, д-р мед. наук;

Н.В. Демихова**

*Харьковский государственный медицинский университет

**Сумский государственный университет

Реперфузионный синдром, протекающий с реперфузионным повреждением, - тяжелейшее расстройство терапии инфаркта миокарда, требующий своевременной диагностики и терапевтической коррекции. Рассмотрены новые подходы в диагностике реперфузионного синдрома и способы коррекции тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при реперфузионном повреждении на основе применения блокаторов кальциевых каналов (амлодипина, дилтиазема, верапамила), стабилизации гемодинамики и ритма сердца, а также охарактеризован неинвазивный контроль реокклюзии и прогноз тромболитической терапии острого инфаркта миокарда при развитии реперфузионного синдрома с реперфузионными повреждениями.

Реперфузионный синдром с реперфузионым повреждением - синдром, возникающий при восстановлении кровотока в ишемизированных участках миокарда, сосудов нижних конечностей и других участках сосудистой системы, который по своим проявлениям сходен с позиционной травмой и, отчасти, синдромом длительного сдавления [1].

Реперфузионная терапия - это стандартное лечение острого инфаркта миокарда (ИМ), сопровождающегося подъемом ST на ЭКГ. Ранняя реперфузия миокарда сохраняет жизнь большему числу больных, чем поздняя.

Целью исследования является определение новых подходов в диагностике реперфузионного синдрома и способов коррекции тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при реперфузионном повреждении на основе применения блокаторов кальциевых каналов (амлодипина, дилтиазема, верапамила), стабилизации гемодинамики и ритма сердца, а также охарактеризован неинвазивный контроль реокклюзии и прогноз тромболитической терапии острого инфаркта миокарда при развитии реперфузионного синдрома с реперфузионными повреждениями.

В ишемическом и реперфузионном периодах острого инфаркта миокарда лежат нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Нами исследована агрегационная способность тромбоцитов в ишемическом и реперфузионном периодах острого коронарного синдрома у 30 больных, поступивших в блок интенсивной терапии. В контрольную группу (20 чел.) вошли лица преимущественно мужского пола, среднего возраста, не имеющие, по данным эхокардиоскопии и ЭКГ, признаков ИБС. Ишемический период острой коронарной недостаточности сопровождался характерными изменениями ЭКГ, эхокардиоскопии, гиперферментемией: МВ-КФК, ЛДГ и АсАТ. Кроме того, нами установлено выраженное нарастание агрегационной активности тромбоцитов. Реперфузионный период достигался болюсным введением тромболитических препаратов: стрептазы, авелизина, целиазы. Клинические проявления реперфузии фиксировались на 30-60-й минутах проведения системного тромболизиса и характеризовались резким усилением на несколько минут ангинозных болей, появлением вегетативных и гемодинамических расстройств (артериальная гипотензия, гиперемия лица, тошнота, головная боль, гипергидроз), различными нарушениями сердечного ритма (экстрасистолия: суправентрикулярная, желудочковая групповая полиморфная, политопная; ускоренный идиовентрикулярный ритм, пароксизмальная желудочковая тахикардия) в 50% случаев.

Анализ последних исследований и публикаций показал, что польза ранней реперфузии превышает риск возможных побочных эффектов, что приводит к возникновению ряда серьезных проблем. Высокую раннюю летальность у больных, получавших реперфузионную терапию, часто связывают с феноменом реперфузионного повреждения. Например, быстрое восстановление кровотока после окклюзии коронарной артерии приводит к дополнительному повреждению миокарда. Более того, при ранней ангиографии у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) выявляется феномен «отсутствия тока», или сниженный дистальный кровоток, несмотря на проходимость коронарной артерии. Этот феномен связывают с микрососудистым поражением, когда поврежденные сосуды становятся проницаемыми для эритроцитов, что приводит к дополнительным геморрагическим «некрозам».

Клинические исследования также показывают, что успешная механическая реканализация инфарктсвязанной артерии необязательно сопровождается полной и успешной миокардиальной реперфузией, Считают, что это связано с феноменом «no-reflow». Экспериментальные и клинические исследования при профилактике или ограничении феномена феноменом «no-reflow» предполагают возможную пользу от применения агонистов калиевых каналов (аденозин, никорандил), а также при применении мощного антиагреганта - абсиксимаба при оценке последнего, судя по скорости кровотока в исследованиях при остром инфаркте миокарда с первичной ангиопластикой [2].

Центральной ролью свободных радикалов кислорода в развитии реперфузионного повреждения объясняется повышенный интерес к использованию антиоксидантной терапии в плане уменьшения реперфузионного повреждения, в частности, применения в течение длительного времени и в больших концентрациях витамина Е (альфа-токоферола), который оказывал защитное действие от реперфузионного повреждения.

Наблюдения реперфузируемых больных с ОИМ показывают, что воспалительные реакции в сердечной мышце опосредованы цитокинами интерлейкин-8 (ИЛ-8) и ИЛ-6, что открывает возможные новые перспективы в плане снижения реперфузионного повреждения путем фармакологического вмешательства против специфических цитокинов. При этом эффективность таких препаратов, как триметазидин и магний, снижает риск возникновения индуцируемых реперфузией аритмий. Применение таких препаратов, как простагландин Е, значительно уменьшает миокардиальное повреждение, если он назначается перед восстановлением коронарного кровотока [3].

Осложнения реперфузионной терапии, связанные с реперфузионным повреждением, обусловлены проявлениями «оглушенного миокарда» с временной систолической дисфункцией, которая может быть неустраняемой в течение нескольких недель. После восстановления кровотока развиваются реперфузионные аритмии сердца в виде ускоренного идиовентрикулярного ритма, но который, как правило, не переходит в фибрилляцию желудочков.

Ангиографическое подтверждённое открытие инфаркт-ассоциированной артерии вскоре после окончания введения тромболитика указывает на пользу данной терапии, хотя у некоторых больных эффект тромболизиса нивелируется при развитии повторной окклюзии (реокклюзии) ранее проходимой коронарной артерии, протекающей без коронарных болей или с ангинозными болями. При этом «немая» реокклюзия протекает тяжелее из-за того, что «оглушаются» болевые рецепторы также, как и сам миокард.

Основой принятия решений о проведении тромболитической терапии является оценка потенциальной пользы и риска лечения инфаркта миокарда. На этом основывается отбор пациентов для тромболитической терапии с учетом рисков летальных исходов (таблица 1).

Реперфузионный синдром (РС), развивающийся после системного тромболизиса (ТЛ) у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ), требует в настоящее время поиска новых путей его коррекции. РС стал поистине камнем преткновения на пути уже 30-летнего применения этой прогрессивной методики медикаментозной реканализации. Свойственные РС нарушения сердечного ритма, нестабильность гемодинамики, проявления эндогенной интоксикации омрачают и без того серьезный прогноз таких пациентов, а у больных в кардиогенном шоке (тотальная ишемия) по существу лишают возможности использовать тромболитик [4].

С целью предотвращения РС с реперфузионным повреждением применяют, по данным литературы, препарат супероксиддисмутазы - эрисод (4 мг внутривенно в 100 мл 0,9% раствора NaCl) и кварцетин. Анализ течения РС с реперфузионным повреждением у 43 больных ОИМ показывает отчетливую тенденцию к стабилизации гемодинамики и ритма сердца, снижению уровня ферментемии по сравнению с группой из 17 больных ОИМ, получавших стандартную терапию с использованием тромболитика (группа сравнения). Примечательно, что и внутрибольничная летальность в группе больных, получавших эрисод (10,3%), оказалась ниже, чем в группе сравнения (16%). Результаты проведенных исследований указывают на перспективность применения эрисода для коррекции проявлений реперфузионного синдрома после системного тромболизиса у больных ОИМ [5, 6].

Таблица 1 _ Риск летальных исходов инфаркта миокарда при выборе метода лечения тромболитиками

Современные исследования и собственные данные позволили нам сформулировать конкретные патофизиологические представления о клиническом синдроме острой коронарной недостаточности (острый инфаркт миокарда, быстро прогрессирующая стенокардия напряжения) как совокупности двух периодов: ишемического и реперфузионного.

В настоящее время не вызывает сомнения то, что ишемия и реперфузия представляют, прежде всего, метаболические синдромы. Кардиоцитопротекция - это перспективный подход к лечению острого инфаркта миокарда в сочетании с другими методами лечения. Однако полученные данные пока не позволяют представить себе механизмы действия кардиопротективных препаратов. В основном это происходит из-за трудностей в изучении сложных метаболических процессов, на которые могут повлиять эти препараты в условиях ишемии и реперфузии, из-за различных доз и способов применения препаратов и нестандартного ответа на препарат [7,8, 9,10].

Лечение острого коронарного синдрома остается наиболее важной проблемой неотложной кардиологии. Внедрение в клинику ферментативного тромболизиса позволило решать два вопроса: восстановление перфузии и ограничение размеров очага некроза миокарда. Стали более реальными выбор тактики проведения тромболитической терапии и защиты миокарда от реперфузионных повреждений.

Анализируя полученные нами результаты наблюдения, мы пришли к выводу, что причинами выраженного нарастания агрегационной активности тромбоцитов в постишемическом реперфузионном периоде являются: гипероксия миокарда с интенсификацией перекисного окисления липидов и повреждением мембран клеток, перегрузка клеток Са2+ ("кальциевый парадокс"). Учитывая ведущую роль Са2+ в реперфузионном повреждении клеточных структур, выбор пал на дилтиазем и верапамил для коррекции тромбоцитарного гемостаза.

Применение дилтиазема для оптимизации системного тромболизиса в первые часы реперфузионного периода приводило к быстрому снижению скорости и степени спонтанной и индуцированной АДФ и коллагеном агрегации тромбоцитов с последующей нормализацией этих показателей в течение 8 - 10 ч. Аналогичные данные получены нами при использовании верапамила в дозе 1,0 мкг/кг.

Нами проведена оценка возможности вторичной профилактики реперфузионного синдрома с помощью амлодипина у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда. В исследование были включены 46 больных ишемической болезнью сердца, в том числе 39 больных со стенокардией III--IV функциональных классов, перенесших инфаркт миокарда, и 7 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Больные были разделены на 2 группы в зависимости от назначенной терапии: 1-я группа -- 26 больных, получавших базисную терапию, 2-я группа -- 20 больных, которые, кроме базисной терапии, получали амлодипин в дозе 5--10 мг/сут. Проведен динамический контроль показателей эхокардиографии, теста 6-минутной ходьбы. Полученные данные свидетельствуют об эффективности и целесообразности вторичной профилактики амлодипином дисфункции миокарда.

Главным патогенетическим механизмом развития инфаркта миокарда является тромботическая окклюзия коронарной артерии. Одну из актуальных проблем неотложной кардиологии составляет контроль тромболитического лечения больных инфарктом миокарда неинвазивными методами. Как показывают современные исследования, одним из патогенетически обоснованных методов лечения инфаркта миокарда является системная тромболитическая терапия с восстановлением коронарного кровотока (реперфузия) в оптимальные сроки, позволяющая уменьшить зону инфаркта, улучшить сократительную способность сердечной мышцы, снизить частоту осложнений и летальность. Однако оценка ее эффективности представляет определенные трудности, т.к. базируется на косвенных клинико-инструментальных признаках реперфузии миокарда. Из существующих на сегодняшний день методов точную информацию можно получить только при проведении коронарографического исследования. Однако данная методика является дорогостоящей и далеко не всегда доступна для большинства клиник.

Данными наших исследований также показано, что увеличение выживаемости больных ИМ происходит у больных с высоким (максимальным) риском летального исхода. Это были больные с передним ИМ с подъемом ST или большим нижним (заднедиафрагмальным) ИМ. У больных с острым ИМ, сопровождающемся брадикардией, тошнотой, артериальной гипотонией, применение атропина и неогемодеза приводило к коррекции указанных проявлений наряду с ранней реперфузионной терапией. У больных с ИБС с нетрансмуральным инфарктом миокарда и изменением зубцов Т или депрессии сегмента ST на фоне ангинозных приступов требуется применение тромболизиса.

Оценка степени реперфузии и прогноза, по нашим данным, свидетельствовала о том, что, чем раньше происходит снижение сегмента ST, тем лучше прогноз течения заболевания после тромболизиса. Так, повторная регистрация ЭКГ через 1- 4 часа после начала тромболизиса позволяет прогнозировать течение заболевания, равно как и снижение МВ-КФК наряду с прекращением ангиозных болей и уменьшением выраженности подъема ST - наилучший неинвазивный признак реперфузии.

Выводы

Постишемический реперфузионный период острой коронарной недостаточности сопровождается выраженными нарушениями показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза по сравнению с ишемическим периодом.

Нарастание агрегационной способности тромбоцитов в реперфузионном периоде острой коронарной недостаточности является основой для формирования реперфузионных желудочковых аритмий, феноменов «микрососудистого оглушения» и «оглушенного миокарда», что приводит к рецидиву острой коронарной и миокардиальной недостаточности и аритмической смерти.

Антагонисты кальция _ амлодипин, дилтиазем и верапамил _ оказывают выраженное блокирующее влияние на агрегационную активность тромбоцитов в реперфузионном периоде острой коронарной недостаточности, предупреждая тем самым грубые нарушения в системе микроциркуляции миокарда и способствуя сохранению сократительной функции сердца в остром периоде инфаркта миокарда.

У больных с острым ИМ, сопровождающемся брадикардией, тошнотой, артериальной гипотонией, применение атропина и неогемодеза приводило к коррекции указанных проявлений наряду с ранней реперфузионной терапией.

Позитивный прогноз заболевания и положительная оценка реперфузии зависят от субъективных и объективных показателей восстановления проходимости коронарных артерий по данным неинвазивных методов исследования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Hearse D.J. Myocardial injury during myocardial ischemia end reperfusion: concepts and controversies. -- N.Y.: Raven Press, - 1992. - 288 p.

Huk I., Brovkovich V., Nanobashvili I. et al. Bioflavonoids quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischemic-reperfusion injury: an experimental study // Br. J. Surg. - 1998.-V.85, № 8. - P. 1080-1085.

Kubler W., Haas M. Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles // Heart. - 1996. -- No 75/ -- P. 330-333.

Land W., Zweker J.L. Prevention of reperfusion-induced, free radical-mediated acute endotelial injury by superoxide dismutase as an effective tool to delay/prevent chronic renal allograft failure: a revew // Transplantation Proc. - 1997. - № 29(6). - Р. 2567-2568.

Moibenko A. A., Maxyutina N. P., Parchomenko A. N. Lipoxygenaze and NO-sintase activities following acute myocardial infarction, new aspects of treatment//III International Congress of pathophysiology (June 15-16, 1998).- Lahti, Finland.- 1998._ P. 9-10.

Sana S., Kesteloot H., Kromhout D. On behalf of the Task Force of the European Society of Cardiology on Cardiovascular Mortality and Morbidity Statistics in Europe. The burden of cardiovascular diseases mortality in Europe // Eur. Heart. J.-1997. -No18.-P. 1231 - 1248.

Yochimoto T., Furukewe M., Yomamoto S. Flavonoids: potent inhibitors of arachidonate 5-lipoxigenase // Biochem. Biophysiol. Res. Comm. - 1983. -- V.116, No 2. -- P. 612-614.

Zarco P., Zarco M. N. Biochemical aspects of cardioprotection // Medicographia. -- 1996.-- V.18, No 2. -- P. 18-21.

Ильенков И.В., Волов Н.А. Возможные пути повышения эффективности реперфузионной терапии // Российский кардиологический журнал. - 2003. - № 5(43). - С. 83-87.

Тихазе А.К., Ланкин В.З., Жарова Е.К., Колычева С.В. Триметазидин как антиоксидант непрямого действия // Биохимия. Биофизика. - 2000. - Том 130, № 10. - С. 395-398.