Определение фактора некроза опухолей и клинико-функциональные особенности хронической сердечной недостаточности при метаболическом синдроме

Определение фактора некроза опухолей и клинико-функциональные особенности хронической сердечной недостаточности при метаболическом синдроме

Комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, механизмов регуляции артериального давления и функции эндотелия, развитие которых обусловлено снижением чувствительности тканей к инсулину, называют метаболическим синдромом (МС), причем главными компонентами его являются инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия (АГ). Вместе с тем компоненты МС сами по себе служат факторами риска заболеваний, обусловленных атеросклерозом [1]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и АГ, осложненные развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) в сочетании с метаболическими нарушениями, ускоряют развитие атеросклероза коронарных сосудов, создавая тем самым повышенный риск развития осложнений [2].

ХСН в настоящее время рассматривается как синдром, развивающийся в результате патологических изменений в сердце, нарушений нейроэндокринной регуляции и представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической или диастолической кардиальной дисфункции [3]. Закономерными следствиями нейрогуморальной активации являются увеличение расхода миокардом энергии и повышение потребности его в кислороде, стимуляция ремоделирования левого и правого желудочков и сосудов, развитие эндотелиальной дисфункции [4].

Важнейшими источниками провоспалительных цитокинов при СН являются периферические ткани и скелетная мускулатура. Экстрамиокардиальная продукция цитокинов стимулируется тканевой гипоксией и избытком свободных радикалов, возникающими вслед за повреждениями миокарда и падением сердечного выброса [8]. Наиболее важным для развития ХСН цитокином, а также наиболее изученным является фактор некроза опухолей-? (ФНО-?) [5].

Провоспалительные цитокины могут модулировать функции сердечнососудистой системы различными механизмами. Такой цитокин, как ФНО-?, подавляет сократимость миокарда. Это может быть обусловлено блокированием адренергических сигналов, увеличением содержания оксида азота в сердце или изменениями гомеостаза внутриклеточного кальция [6, 7]. ФНО-? может также вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз [8]. ФНО-? способствует апоптозу кардиомиоцитов, а также активирует металлопротеиназы и нарушает экспрессию их ингибиторов, возможно, способствуя ремоделированию сердца [9, 10].

Гипоксия и ишемия являются мощными индукторами воспалительных цитокинов (ФНО-?) в миокарде. Это может происходить через продукцию реактивных видов кислорода с вторичной активацией транскрипционного ядерного фактора [11]. Окисленные липопротеины низкой плотности могут повышать экспрессию цитокинов (ФНО-, интерлейкины - ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8) в эндотелиальных клетках и моноцитах, и такие механизмы могут быть особенно важны при ХСН, возникающей на фоне ишемической болезни сердца. Относительная важность стимулов продукции цитокинов при различных формах ХСН не определена.

Таким образом, активация системы цитокинов у пациентов с ХСН является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез новых составляющих, включая нейрогуморальную и иммунную системы.

Изучить особенности течения ХСН, морфофункциональные параметры сердца в зависимости от активности системы цитокинов, а именно: концентрации ФНО- в сыворотке крови у больных с ХСН при метаболическом синдроме.

Наблюдали 40 больных с ХСН I-IV функциональных классов (ФК) согласно классификации NYHA (I ФК - 8, II ФК - 15, III ФК - 10, IV - 7 человек) и фракцией выброса (ФВ) менее 45% (мужчин - 34, женщин - 6, средний возраст - 59,08 ± 10,20 года). Все больные страдали ИБС, у 34 пациентов в анамнезе - острый инфаркт миокарда, у 21 - АГ давностью более 5 лет. У всех больных выявлено не менее трех клинических симптомов, характеризующих ХСН. В большинстве случаев ими были диспноэ, повышенная утомляемость, ограничение физической активности, отеки на нижних конечностях. Для определения ФК ХСН и изучения уровня толерантности к физической нагрузке использовали тест 6-минутной ходьбы. До начала ходьбы по коридору определяли частоту артериального пульса и артериального давления (АД). Темп ходьбы был средний. Оценивали пройденное расстояние и объективный статус пациентов.

Были исключены онкологические, инфекционные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания желудочно-кишечного тракта, при которых повышается уровень цитокинов в плазме крови.

У всех пациентов отмечался кластер МС, состоящий из нарушения толерантности к глюкозе или инсулиннезависимого сахарного диабета (СД ІІ типа); абдоминального ожирения (АО); дислипопротеинемии (гипертриглицеридемии и / или гиперхолестеринемии).

В ходе исследования проводили антропометрическое обследование; определение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) утром, натощак и в покое; электрокардиографию (ЭКГ); определение содержания глюкозы в капиллярной крови глюкозооксидазным методом; определяли уровни общего холестерина (методом Златикс-Зака с использованием наборов фирмы «Simko», Львов) и триглицеридов (по методу Флетчера с помощью наборов «Філіст-Діагностика», Днепропетровск).

Определяли следующие антропометрические показатели: массу тела (М, кг), рост (Р, м), ИМТ (кг/м², по формуле М/Р²), окружность талии (ОТ, см), окружность бедер (ОБ, см). При ИМТ 30 кг/м² отмечали ожирение; АО устанавливали, когда отношение ОТ/ОБ было больше 0,9.

Состояние внутрисердечной гемодинамики оценивали при проведении эхокардиоскопии (эхоКС) по общепринятой методике на аппарате Envisor HD фирмы Phillips. Измеряли следующие параметры ЛЖ: диаметр левого предсердия (ЛП), конечный диастолический и систолический размеры ЛЖ (КДР, КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ). По методике Simpson вычисляли конечный систолический объем (КСО=7?КСР³/(2,4+КСР)) ЛЖ, конечный диастолический объем (КДО=7?КДР³/(2,4+КДР)) ЛЖ, ударный объем (УО=КДО-КСО), фракцию выброса (ФВ=УО/КДО?100%).

Концентрацию ФНО-? в плазме крови оценивали методом иммуноферментного анализа с помощью диагностического набора «Укрмедсервис» (Донецк). В норме в сыворотке крови здорового человека ФНО не должен отсутствовать.

Оценивали и сравнивали уровень ФНО-? в плазме крови, индекс массы тела (ИМТ), толерантность к физической нагрузке, показатели гемодинамики, морфофункциональные параметры сердца.

Результаты проведенных исследований обрабатывались методами вариационной статистики. Для оценки достоверности разности использовали показатель достоверности р, парную взаимосвязь между двумя и более признаками определяли методом корреляционного анализа Пирсона. Различия считали статистически достоверными при р < 0,05.

У большинства больных с ХСН и МС ФНО-? не определялся. У 37,5% больных с ХСН в плазме крови ФНО-? присутствовал в концентрации от 0,78 до 46,6 пг/мл. У 1 (2,5%) пациента отмечалась парадоксальная динамика концентрации ФНО-? в плазме крови в ходе наблюдения. Сравнительная характеристика больных с ХСН с ФНО-? в плазме крови и без него представлена в табл. 1.

Среди больных с ХСН и МС, у которых ФНО-? в плазме крови не определялся, было 6 пациентов с I ФК, 14 - со II ФК, 4 - с III ФК, IV ФК не зарегистрирован. Среди больных с ФНО-? в плазме крови был 1 пациент с І ФК, 1 - со II ФК, 6 - с III ФК, 7-с IV ФК.

Таблица 1 - Сравнительная характеристика больных с ХСН и МС с ФНО-? в плазме крови и без него (М ± т)

Между больными с ХСН с ФНО-? в плазме крови и без него выявлено достоверное различие по ИМТ: 21,60+1,38 м² и 26,53 ± 2,91 м² соответственно (р < 0,005). Обнаружена обратная зависимость между уровнем ФНО-? в плазме крови и ИМТ (г = -0,68, р< 0,01).

Обращали на себя внимание более частые эпизоды декомпенсации ХСН у больных с ФНО-? в плазме крови, что свидетельствует о более тяжелом клиническом течении ХСН у больных с признаками активации системы цитокинов. Отмечено, что при наличии ФНО-? в плазме крови имел место более длительный анамнез ХСН - 28,87 ± 8,71 месяцев; у пациентов без ФНО-? в плазме - 19,6 ± 8,89 месяцев (р < 0,05).

КСО у больных с ФНО-? в плазме крови и при его отсутствии составил 151,87 ± 27,67 и 141,72 ± 24,07 мл соответственно (р < 0,05), а КДО - 232,87 ± 37,58 и 232,56 ± 39,60 мл соответственно (р > 0,05). ФВ составила 34,6 ± 3,70 и 38,88 ± 4,32% соответственно у больных с ФНО-? в плазме крови и без него соответственно (р < 0,005). Была обнаружена обратная зависимость между ФВ и уровнем ФНО-? в плазме крови (г = -0,45, р < 0,05). У больных с ХСН и МС с ФНО-? отмечено более выраженное снижение толерантности к физической нагрузке при проведении теста 6-минутной ходьбы.

Изучая особенности течения ХСН у больных с цитокиновой агрессией, мы обнаружили зависимость степени выраженности снижения массы тела, толерантности к физической нагрузке, ФВ ЛЖ от уровня ФНО-? в плазме крови. ИМТ составил ± 2,13 кг/м² у больных с ХСН и МС с уровнем ФНО-? в плазме крови 10 пг/мл и более и 22,41 ± 1,27 кг/м² при его концентрации менее 10 пг/мл (р <0,05). У больных с ХСН и МС с уровнем ФНО-? в плазме крови 10 пг/мл и более ФВ ЛЖ равнялась 32,0±3,87%, у больных с более низкой его концентрацией - 35,94±3,42% (р < 0,05).

У больных с ХСН и МС с ФНО-? в плазме крови отмечают тяжелое течение заболевания, снижение ИМТ, значительное нарушение сократительной функции миокарда и снижение толерантности к физической нагрузке. Выраженность снижения массы тела, толерантности к физической нагрузке, ФВ ЛЖ зависит от степени увеличения концентрации ФНО-? в плазме крови.

ФНО-? дает широкий спектр эффектов благодаря ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов, он вовлечен в индукцию кахексии [12].

Более выраженное снижение сократительной функции миокарда и толерантности к физической нагрузке у больных с ХСН с ФНО-? в плазме крови можно объяснить прямым повреждающим действием ФНО-? на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, модулированием активности нейрогуморальной системы, функции эндотелия и ряда других факторов. Результаты нескольких исследований показали, что цитокины воспаления стимулируют синтез оксида азота NO в кардиомиоцитах. Известно, что цитокининдуцированная форма NO оказывает прямое токсическое действие на миокард, активирует процессы интерстициального роста и фиброза, что усиливает отрицательное инотропное действие NO на миокард и вызывает геометрическое ремоделирование сердца [13].

Более низкую толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН с ФНО-? в плазме крови можно объяснить тем, что на фоне повышения его в результате активации нейрогуморальной системы происходят патоморфологические изменения в скелетной мускулатуре, развиваются мышечные эргорефлекторные эффекты и патологические кардиореспираторные рефлексы [14]. В свою очередь, между скелетной мускулатурой, сосудодвигательным и дыхательным центрами существуют нейрогенные связи, которые реализуются при участии эргорецепторов, расположенных в скелетных мышцах. В ответ на патологические изменения в скелетной мускулатуре нарушается функция эргорецепторов, проявляющаяся их сверхстимуляцией. Это, в свою очередь, ведет к гиперактивации симпатоадреналовой системы, что замыкает порочный круг. Развитие мышечных эргорефлекторных эффектов является причиной патологических кардиореспираторных рефлексов, барорефлекторной дисфункции. Такой дисбаланс обусловливает генерализованное повреждение интегративного рефлекторного взаимодействия между сердечнососудистой и дыхательной системами, что клинически проявляется снижением толерантности к физической нагрузке.

Выводы

У больных с ХСН и МС при увеличении содержания ФНО- в плазме крови наблюдается тяжелое течение заболевания, отмечены признаки прогрессирования ХСН, снижение толерантности к физической нагрузке.

У больных с ХСН и МС при увеличении содержания ФНО- в плазме крови наблюдается значительное нарушение сократительной функции миокарда ЛЖ.

У больных с ХСН и МС установлена прямая корреляционная зависимость снижения ИМТ, толерантности к физической нагрузке и ФВ ЛЖ от степени увеличения концентрации ФНО- в плазме крови.

Выявление изменений функционального состояния ЛЖ у больных ХСН и МС позволит своевременно включить в комплексную терапию препараты, коррегирующие уровень ФНО-, что снизит риск дальнейшего прогрессирования ХСН.

Список литературы

1. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. - 2001. - №3. - С. 4-8.

2. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б., Маркин С.С. Фактор некроза опухолей в плазме крови и морфофункциональные параметры сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. Динамика под влиянием лечения // Терапевтический архив. - 2003. - №2. - С. 54-58.

3. Амосова Е.Н. Сердечная недостаточность: от новых аспектов патогенеза к совершенствованию диагностики и новым целям лечения // Лікування і діагностика. - 2000. - №2. - С. 7-12.

4. Воронков Л.Г. Хроническая сердечная недостаточность как иммунопатологический и дисметаболический синдром // Український терапевтичний журнал. - 2001. - №1. - С. 17-20.