Вплив ципрофібрату на ліпідний обмін у хворих на стабільну стенокардію

ВПЛИВ ЦИПРОФІБРАТУ НА ЛІПІДНИЙ ОБМІН У ХВОРИХ НА СТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ

П.Г. Кравчун*, д-р мед. наук, проф.;

О.М. Шелест*, д-р мед. наук, доц.;

І.Д. Рачинський**, д-р мед. наук, проф.

* Харківський державний медичний університет

** Сумський державний університет

ВСТУП

Проведене дослідження у 64 хворих стенокардією показало, що в групі хворих, які вживали ципрофібрат разом з пролонгованими нітратами, відбувається більш виражене зниження загального холестерину і холестерину ліпопротеїдів низької щільності, а коли вживалися нітрати і антагоністи кальцію - підвищення холестерину ліпопротеїдів високої щільності. Поєднане вживання ципрофібрату з антиангінальними ліками справляє помірний сприятливий вплив на клінічний перебіг захворювання, особливо у хворих з більш тяжкою стадією. Гіпотригліцеридемічний вплив ципрофібрату і вплив на вміст апопротеїнів були більш виражені в підгрупах з гіперліпопротеїнеміями ІІБ і 1V типів.

Дестабілізація перебігу стенокардії охоплює багато процесів в судинній стінці, в яких надходження і місцеве накопичення холестерину є одним з провідних механізмів прогресування атеросклерозу і залучення до нього імунозапальних реакцій, порушення коагуляції і появи дисфункції ендотеліальних структур, а згодом і тромбоутворення. Ступінь поєднання цих механізмів визначає значущість судинних змін, тромбоутворення і морфологічних наслідків порушення кровотоку в серцевому м'язі [1,2].

Дія на обмін ліпідів може мати як етіологічне, так і патогенетичне значення в лікуванні ІХС і дестабілізації перебігу. Основними напрямками лікування порушень ліпідного обміну можна вважати дієту і дієтичні добавки, знижене надходження холестерину в організм людини і речовини, що активно зменшують синтез холестерину: статини, фібрати і нікотинову кислоту. У ряді клінічних досліджень показане зниження серцево-судинної і загальної смертності під впливом гіполіпідемічної терапії, за допомогою якої вдається понизити рівень холестерину ліпопротеїдов низької густини (ХС ЛПНГ) щонайменше на 20% [3].

Фібрати є гіполіпідемічні засоби, які підвищують закислення жирних кислот в печінці і в м'язах [4]. Збільшення закислення жирних кислот в печінці поєднується із збільшенням утворення кетонових тіл і підвищенням надходження ліпопротеїдів, багатих тригліцеридами (ТГ), а також супроводжується збільшенням активності ліпопротеїдліпази і захопленням жирних кислот. Переважні ефекти фібратів полягають в зниженні концентрації тригліцеридів плазми крові і менш вираженій дії на вміст загального холестерину (ЗХС) плазми крові і ХС ЛПНГ. Крім того, наголошується помірна позитивна дія на рівень холестерину високої густини (ХС ЛПВГ). Фібрати, і зокрема ципрофібрат, володіють іншими, щонайменше трьома ефектами: уповільнення атерогенеза за рахунок інгібування естерифікації холестерину, пригнічення агрегації тромбоцитів і тромбоцитарного чинника росту [5].

Метою дослідження було розроблення раціональних підходів до корекції гіперліпопротеїдемій (ГЛП), дослідження ефективності і безпеки фібратів і механізмів їх дії з урахуванням впливу на метаболічні, гіполіпідемічні і клінічні аспекти.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ

Гіполіпідемічна ефективність ципрофібрату в дозі 100 мг на добу вивчена у 64 хворих ІХС із стабільною стенокардією (у 42 хворих була супутня помірна артеріальна гіпертонія) з порушеннями ліпідного обміну: 23 хворих з ГЛП IIА, 29 хворих - з ГЛП IIБ і 12 - з ГЛП 1V типу. При рівні холестерину нижче 5,2 ммоль/л хворий одержував ципрофібрат в мінімально ефективній дозі. Названі підгрупи були порівнянні за основними демографічними, анамнестичними і клінічними характеристиками. Загальна тривалість лікування складала 12 тижнів. Щомісячно на фоні приймання ципрофібрату проводився огляд хворих і бралися аналізи крові для оцінки ефективності і безпеки лікування. Всі хворі приймали антиангінальні або антигіпертензивні препарати (-адреноблокатори, нітрати, еналаприл і аспірин). У дослідження включали хворих з рівнем загального холестерину > 6,5 ммоль/л, ХС ЛПНГ 4,1 ммоль/л, яким призначалася гіполіпідемічна дієта згідно з рекомендаціями Американської асоціації кардіологів (фаза 1). Критеріями виключення хворих з дослідження були: вік, молодший 35 років або старший 70 років, інфаркт міокарда в попередні 4 місяці, клінічно виражені захворювання печінки, жовчнокам'яна хвороба, підвищення (на 20% вище норми) печінкових функціональних тестів, зловживання алкоголем, важкі порушення ритму і провідності. Всі гіполіпідемічні препарати відміняли за 4 тижні до дослідження. З метою раннього виявлення можливих побічних ефектів визначали активність амінотрансфераз (аланінової і аспарагінової), лужної фосфатази, креатинфосфокінази, загального білірубіну, креатиніну і гематологічних показників (фібриногену та ін.).

Показники ліпідного обміну (ЗХС, ХС ЛПВГ, ТГ) визначали наборами фірми Boehringer Mannheim (Австрія) ферментативним методом на аналізаторі “Corona” (Швеція), ХС ЛПНГ розраховували за формулою W.Friedwald et al. (1972). Концентрацію в крові апопротеїнів (Апо-А1 і Апо-В) визначали твердофазним імуноферментним методом на приладі “Flow” (Англія). Хворим проводилася проба з дозованим фізичним навантаженням, Ro-телебачення органів грудної клітки і двовимірна ЕХО-кардіографія.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Зміна показників ліпідного обміну в процесі лікування ципрофібратом при різних типах ГЛП наведена в таблиці 1. Після 4 тижнів лікування рівень загального холестерину плазми крові при ГЛП ПА типу знизився з 7,300,30 ммоль/л до 6,900,43 ммоль/л, що склало в середньому 6,1% і через 8 і 12 тижнів - 11,8% і 17,0% (р < 0,05). Нормальні значення рівнів загального холестерину (менше 5,2 ммоль/л) і тригліцеридів плазми (менше 1,57 ммоль/л) крові були досягнуті у 29 (46,2%) хворих, що завершили випробування відповідно до протоколу, і граничні значення загального холестерину від 5,2 до 6,24 ммоль/л - у 30 (49,9%) хворих. Це може пояснюватися посиленням біосинтезу і конверсії ХС в жовчні кислоти [6]. Підвищений рівень загального холестерину сироватки крові залишився вище 6,24 ммоль/л у 3 (4,8%) хворих.

Таблиця 1 - Показники ліпідного обміну при лікуванні ципрофібратом з різними типами гіперліпопротеїдемій (Мm)

Під дією ципрофібрату ХС ЛПНГ знижувався після 4-тижневої терапії з 5,540,31 до 5,210,43 ммоль/л (на 4,4%) і після 8 і 12 тижнів лікування відбувалося зниження даного показника на 9,6 і 17,8% відповідно (р < 0,05). Відмічена позитивна кореляція між вираженістю коронарних уражень і рівнем ХС ЛПНГ. Найістотніше знизився рівень тригліцеридів плазми крові - з 1,530,27 до 1,370,23 ммоль/л (24,6%), до 1,090,19 ммоль/л (36,8%) після 8 тижнів і до 1,080,24 ммоль/л (38,2%) після 12 тижнів лікування. Особливо ефективний ципрофібрат при високих рівнях ТГ, у яких високий ризик рецидивуючого панкреатиту. З точки зору профілю ускладнень атеросклерозу сприятливим є зниження рівня такого чинника ризику серцево-судинних захворювань, як підвищений рівень фібриногену (ФГ). Нормалізація його рівня наставала вже до кінця 4-го тижня лікування.

Слід зазначити, що виражена гіполіпідемічна дія препарату спостерігалася вже через 4 тижні лікування. Рівень ХС ЛПВГ при лікуванні ципрофібратом протягом 4 тижнів практично не змінювався, а рівень Апо-В знизився на 22,8%, рівень Апо-А1 виріс на 2,1%, коефіцієнт Апо-А1/Апо-В збільшився на 35,0%, що пояснюється дією на структуру і склад основних ліпопротеїнів [7]. Препарат виявився більш ефективний у віковій групі 45-59 років як відносно гіпохолестеринемічного, так і гіпотригліцеридемічного ефекту.

Аналіз гіполіпідемічної ефективності ципрофібрату у хворих з різними типами ГЛП показав, що після 4 тижнів лікування рівень загального холестерину плазми крові у хворих з ГЛП IIА знизився в середньому на 5,0%, у хворих з ГЛП IIБ - на 6,8%, з ГЛП 1V типу - на 5,6%, що узгоджується з іншими дослідженнями [8-10]. Аналогічні показники через 8 і 12 тижнів лікування склали 8,6% і 15,8% для ГЛП IIА, 12,8% і 19,2% для ГЛП IIБ, 10,8% і 14,6% для ГЛП 1V типу (р < 0,05). Зниження ХС ЛПНГ через 12 тижнів лікування склало відносно початкового рівня даного показника 18,4% при ГЛП IIА, 20,2% при ГЛП IIБ, 16,8% при ГЛП 1V типу (р < 0,05). Аналогічні дані наводили інші автори [6]. Достовірно рівень ХС ЛПВГ збільшився після 12 тижнів лікування ципрофібратом у хворих з ГЛП 1V типу, склавши 12,6% (р < 0,05). При IIБ типі може постати питання про комбінацію ципрофібрату з іншими препаратами: невеликими дозами секвестрантів жовчних кислот, флувастатином і нікотиновою кислотою. Найбільш значуще, на 28,2%, знизився рівень тригліцеридів плазми крові після 12 тижнів лікування у хворих з ГЛП IIА типу, на 44,9% - у хворих з ГЛП IIБ типу і на 38,3% - у хворих з ГЛП 1V типу (р < 0,05).

Отже, гіполіпідемічна дія ципрофібрату виявилася найістотнішою у хворих з ГЛП IIБ і 1V типів, а зниження рівня тригліцеридів достатньо виражене при ГЛП IIБ і 1V типів після 4 тижнів лікування. Дослідження останніх років показали про безперечні переваги в лікуванні первинних гіперліпідемій статинів. Проте при лікуванні ГЛП IIА типу, у яких, окрім гіперхолестеринемії, є такі чинники ризику як підвищений фібриноген, сечова кислота, препаратом вибору може бути ципрофібрат. Він нормалізує також рівень фібриногену вже через 2-3 тижні, що супроводжується поліпшенням властивостей реологій крові і зниженням агрегаційних тромбоцитів [11]. При ГЛП IIБ типу ципрофібрат знижує не тільки ТГ натщесерце, але й ступінь підвищеного ТГ в крові після харчового навантаження на 40-60% [12].

Аналіз одержаних результатів дозволив встановити деякі відмінності в гіполіпідемічній ефективності ципрофібрату залежно від супутньої терапії. Менш значуще відносне зниження рівня тригліцеридів під впливом ципрофібрату на фоні супутнього приймання b-адреноблокаторів склало в середньому по підгрупі 38,6%, що трохи менше, ніж при супутній терапії антагоністами кальцію, пролонгованими нітратами або поєднанням антагоністів кальцію з нітратами 39,7 і 44,9% відповідно, хоча різниця ця неістотна. При зіставленні гіполіпідемічної ефективності ципрофібрату у хворих з різною вираженістю клінічних проявів стенокардії було встановлено, що лікування ним позитивно позначається на її перебігу.

Супутня медикаментозна терапія проводилася бета-адреноблокаторами і нітратами - 14 хворих, антагоністами кальцію і нітратами - 27 хворих і нітратами - 18 хворих. Сприятливий клінічний ефект лікування (із зникненням або істотним порідшанням нападів болів в грудній клітці) відмічений у 46,8% хворих. При цьому із стенокардією напруги частота нападів зменшилася в середньому по групі на 18,7% (з 11,65,6 до 9,72,3 за тиждень (р > 0,1), у хворих на стенокардію напруги III функціонального класу - на 27,8% (з 19,66,8 до 22,06,4 за тиждень, р < 0,05). У цій підгрупі хворих відмічене також зниження добової потреби в нітрогліцерині на 32,3% (р < 0,05).

При аналізі динаміки показників проби з фізичним навантаженням (велоергометрія) в середньому по групі виявили збільшення загального обсягу виконаної роботи, потужності порогового навантаження і подвійного множника, хоча й недостовірні (р > 0,1).

Ципрофібрат викликає урикозурію і зниження підвищеного рівня сечової кислоти на 10-30%, який є чинником ризику атеросклерозу. У зв'язку з цим ципрофібрат, показаний хворим при поєднанні гіперліпідемії і подагри, дозволяв відмовитися від лікування алопуринолом або зменшити дозу останнього. Ципрофібрат добре переносився. Частота побічних ефектів коливалася в межах 2-12%, частіше у вигляді шлунково-кишкових розладів, міалгії, астенії, головних болів, шкірних реакцій.

В цілому, за здатністю знижувати ЗХС і ХС ЛПНГ ципрофібрат наближається до статинів. Але він ще й знижує підвищений рівень фібриногену, що свідчить про ширший спектр антиатерогенних ефектів, і тому є препаратом для лікування змішаних ГЛП.

ВИСНОВКИ

1 Ципрофібрат у хворих, що приймали пролонговані нітрати, дає більш виражене зниження загального холестерину і ХС ЛПНГ, а у тих, хто приймав нітрати в поєднанні з антагоністами кальцію, - збільшення ХС ЛПВГ.

2 Поєднане застосування ципрофібрату з антиангінальними засобами дає помірно виражений сприятливий ефект на клінічний перебіг захворювання, особливо у хворих з важчим перебігом стенокардії.

3 Гіпотригліцеридемічна дія ципрофібрату і вплив препарату на вміст апопротеїнів більш виражені в підгрупах хворих з гіперліпопротеїдеміями IIБ і 1V типів.

SUMMARY

The researches of 64 patients with angina pectoris showed that in the group of patients that took ciprofibrat with nitrates retardes the decreasing of general cholesterol and cholesterol of lipoproteins of low density was strongly pronounced tendency. But in the group, which took nitrates with antagonists of calcium, there was а tendency of increasing of the cholesterol of lipoproteins of high density. The using of the ciprofibrate combined with the antianginal drugs showed sligthly monitored favourable effect on the clinic of the disease, especially in the patients with hard form of the angina pectoris. The hypotrigliceridemic effect of ciprofibrate and the influence of the groups of patients with hyperlipoproteinemia IIB and 1V types.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // Руководство для врачей. - Спб.: Питер Ком. - 1999. - 512 с.

2. Francheschini G., Sirtori C.R. Fibrates and the concept of fraudulent fatty acid. Atherosclrosis X.Proc. //10h int Symp. Atherosclerosis. Eds. Woodford F.P. et al. - Amsterdam. - 1995. - Vol. 325. - P. 329.

3. Scandinavian Simvastatin Survived Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with CHD: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) //Lancet. - 1994. - Vol.344. - P.1383-1389.

4. Shepherd J.Mechanism of action of fibrates //Postgrad.Med.J. - 1993. - Vol.69. - N1. - S.34-41.

5. Miller M. Is: Hypertriglyceridemia an independent risk factor for coronary heart disease? The epidemiological evidence // Eur.Heart J. - 1998. - Vol.19. Suppl. H. - P. 18-22.

6. Farnier M., Bohnefous F., Debbas N. et al. Comparative efficacy and safety on micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIA or IIB hyperlipidemia //Arch.Intern. Med. - 1994. - Vol.154. - P.441-449.

7. Barbir M., Wile D., Traker J. et al. High pravalence of hypertrigliceridaemia and apolipoprotein abnormalities in coronary artery disease // Br.Heart J. - 1998. - Vol.60. - N.3. - P. 397-403.

8. Козлов С.Г., Лякишев А.А., Титов В.Н. Оценка гиполипидемических эффектов и переносимости препарата Липантил 200М //Кардиология. - 1995. - № 8. - С. 15-17.

9. Беркович О.А., Баженова Е.А., Волкова Е.В. и др. Влияние терапии фенофибратом на эндотелиальную дисфункцию у больных с перенесенным инфарктом миокарда в молодом возрасте // Тер.архив. - 2002. - № 1. - С. 43-47.

10. Gotto A.M. Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease // Am.J.Cardiol. - 1998. - Vol. 82. - N. 9A. - P. 22-25.

11. Hernendez-Perera O., Parez-Sala D., Navarro-Antolin J. et al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CоA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the Expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells //J.Clin.Invest. -1998. -Vol.101. - P.2711-2719.

12. Foger B., Drexel H., Hopferwieser T. et al. Fenofibrate improves postprandial chylomicron clearance in IIB hyperlipoproteinemia // Clin. Investig. - 1994. - Vol.72. - P. 294 - 301.