Вплив рабепразолу на симптоми бронхіальної астми при поєднанні її з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою

ВПЛИВ РАБЕПРАЗОЛУ НА СИМПТОМИ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ ПРИ ПОЄДНАННІ ЇЇ З ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЮ РЕФЛЮКСНОЮ ХВОРОБОЮ

Л.Б. Винниченко, канд. мед. наук; О.І. Винниченко

Сумський державний університет

Досліджували поширеність патологічного гастроезофагеального рефлексу (ГЕР) у хворих на бронхіальну астму (БА) та вплив рабепразолу на симптоми БА й основні показники функції зовнішнього дихання.

За даними епідеміологічних досліджень, на бронхіальну астму (БА) хворіють від 3 до 15% населення у світі [1]. Ще більш поширеною є гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), на яку страждають від 20 до 40% дорослого населення [2]. Обидва захворювання мають високу поширеність, стійкий та швидко рецидивний після припинення лікування перебіг, погіршують якість життя пацієнтів [3,4].

Несприятлива епідеміологічна ситуація, тяжкий перебіг БА пов'язані як із значним впливом відомих шкідливих чинників, таких, як велика кількість алергенів, професійна шкідливість, ксенобіотики, нераціональне харчування, використання ферментних хімічних засобів у побуті, безсистемне вживання великої кількості медикаментів, активне і пасивне паління, підвищений темп життя та стреси, обтяжена спадковість щодо алергії та атопії [2], так і з впливом патологічного гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР) [5-7]. За даними літератури, патологічний ГЕР спостерігається у 32-80% хворих на БА [8,9], маскує перебіг останньої і досить часто є причиною діагностичних помилок. Хоча ймовірність взаємозв'язку між обома захворюваннями не залишає сумнівів, все ж таки доведення першопричини іноді викликає певні труднощі. Адже, з одного боку, симптоми БА сприяють розвитку ГЕР внаслідок підвищення градієнта тиску між черевною порожниною та грудною кліткою [10], з іншого - ГЕР викликає симптоми БА або ж погіршує її перебіг. Запропоновані такі механізми розвитку бронхоспазму внаслідок ГЕР:

розвиток запалення в дихальних шляхах внаслідок безпосереднього контакту слизової бронхів із рефлюксованим кислим шлунковим вмістом під час високого ГЕР [11];

рефлекторний бронхоспазм, викликаний у відповідь на подразнення ваго-вагальних рецепторів стравоходу під час ГЕР [12].

Останній механізм передбачає наявність рефлекторного шляху, який включає сигнали від кислотних рецепторів у стравоході, що передаються через аферентні волокна n.vagys до ядер у стовбурі мозку з подальшою стимуляцією бронхоспазму через еферентний вагусний зв'язок з легенями. Зазначений механізм бронхоспазму має і захисну роль: попереджує аспірацію у дихальні шляхи. Згідно з теорією Павлова - це, скоріше, класична умовна відповідь на ГЕР. У такому разі постійна мікроаспірація є стимулом для розвитку останнього механізму і її кінцевим результатом буде виникнення кашлю у відповідь на будь-яке неприємне відчуття, пов'язане із ГЕР. То ж бо у даному випадку ГЕР є компонентом основного захворювання.

Висунута гіпотеза про те, що патологічний рефлюкс може бути пусковим механізмом розвитку БА, підтверджується низкою клінічних досліджень, які показали покращання симптомів після проведення антирефлюксної терапії [13]. Але не всі клінічні дослідження змогли підтвердити ці результати [14]. У деяких працях показано, що покращання симптомів БА відбувається лише через 2-3 місяці після лікування антисекреторними препаратами і більше 27% таких пацієнтів потребують більше 20 мг омепразолу за 1 добу [15].

Метою нашого дослідження є вивчення поширеності патологічного ГЕР у хворих на БА та вплив рабепразолу на симптоми асоційованих захворювань (БА та ГЕРХ) та легеневу вентиляцію.

Для вирішення поставлених задач було проведено клініко-лабораторне та інструментальне обстеження 107 хворих на БА 2-3-го ступенів тяжкості _ 35 (33%) чоловіків та 72 (68%) жінок, діагноз яким був установлений згідно з вимогами американської групи Thoracis і підтверджений документально _ збільшенням ОФВ1 більше ніж на 15% після інгаляції в2-агоністів. Діагноз ГЕРХ встановлювався шляхом анкетного опитування пацієнтів щодо провідного клінічного симптому - печії та проведення тривалого рН моніторингу стравоходу [2,16]. Наявність патологічного ГЕР констатувався за відхиленням від норми хоча б одного із показників цього дослідження. На початку та в кінці дослідження усім хворим проводили спірометрію. Протягом усього періоду всі пацієнти вели щоденники, в яких щоденно фіксувалися пікова об'ємна швидкість (ПОШ- за допомогою пікфлоуметра) та симптоми захворювання. Система реєстрації симптомів була спрощена шляхом використання шкали активності від 0 (симптоми відсутні) до 3 (сильно виражені). Потім щотижня пульмонологічні (кашель, задишка, хрипи), гастроентерологічні (печія, регургітація, біль у грудній клітці) симптоми (загальна кількість протягом тижня у кожній із груп симптомів від 0 до 63) та напади ядухи вночі (від 0 до 21) складали.

Патологічний ГЕР було виявлено у 57 осіб шляхом проведення тривалого рН-моніторингу. Хворих з асоціацією БА та ГЕРХ поділили на дві порівнянні підгрупи (І пг-25 осіб, ІІ пг- 27 осіб). Спостереження за хворими проводилося протягом 18 тижнів. Лікування усіх хворих складалося із лікування БА (протягом усього періоду спостереження) та лікування ГЕРХ (протягом одного із періодів). Пацієнти з патологічним ГЕР, за даними амбулаторного рН-моніторингу, були поділені на дві підгрупи. У першій підгрупі отримували рабепразол 40 мг на добу протягом 8 тижнів, друга підгрупа в цей час була контрольною. Після 2 тижневої перерви пацієнти другої підгрупи приймали рабепразол протягом наступних 8 тижнів (з 11 по18), першої - були контрольними.

Пацієнтів вважали здоровими, якщо кожний із вищенаведених симптомів спостерігався менше одного разу на тиждень. Антирефлюксну терапію вважали успішною, якщо легеневі симптоми зникали і це підтверджувалося збільшенням ОФВ1 та ПОШ 20% порівняно із групою контролю.

Статистичну обробку проводили із застосуванням t-критерію достовірності Стьюдента та ступеня достовірності (p) на персональному комп'ютері з використанням програми Microsoft Excel 98. Достовірними вважали зміни при р<0,05[17].

Серед обстежених 107 хворих на БА 57(53%) мали патологічний ГЕР за результатами тривалого рН-моніторингу. Серед 57 пацієнтів із супутньою ГЕРХ 20(35%) не мали типових симптомів рефлюксної хвороби (печії, регургітації, болю за грудниною). 20 (35%) із досліджуваних були чоловіки, 37(65%) - жінки; їх середній вік - 50 років (від 21 до 75); 10 (18%) пацієнтів палили; 89% пацієнтів користувалися інгаляційними кортикостероїдами та 52 (91%) - інгаляційними 2-агоністами.

В таблиці 1 відображена порівняльна характеристика пацієнтів з і без патологічного ГЕР.

Таблиця 1 _ Порівняльна характеристика хворих на БА з та без патологічного ГЕР за даними тривалого рН-моніторингу

Як ми бачимо з таблиці 1, хворі на БА з та без ГЕРХ мають подібні характеристики. Пацієнти із супутньою ГЕРХ частіше використовують інгаляції стероїдів, в2-агоністів, але ця різниця не є статистично значущою. Останні хворі мають більш часті нічні симптоми астми, проте і ця різниця не є вірогідною.

Згідно з літературними даними теофілін хоч і може зменшувати тиск на НСС і тим самим сприяти симптомам ГЕРХ поряд з іншими протиастматичними препаратами [18-20], проте, за даними наших досліджень, цей вплив мінімальний. Ми не знайшли різниці в частоті використання теофіліну у пацієнтів з та без ГЕРХ.

Пікова об'ємна швидкість (ПОШ) хворих на БА із супутньою ГЕРХ в середньому склала 455 л/хв. (від 250 до 700), об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) склав у середньому 81% від належного (від 32 до 114).

Усі показники, які змінювалися протягом лікування, відображені у табл. 2 та 3.

Дані табл.2 свідчать про значне покращання гастроентерологічних симптомів після лікування рабепразолом в порівнянні з тим періодом коли хворі не отримували препарат (p=0,001). Також покращувалися на тлі лікування і пульмонологічні симптоми, але не значною мірою (p=0,14). Статистично вірогідно зменшилася кількість нападів ядухи вночі під дією антисекреторної терапії. Частота користування симпатоміметиками теж зменшилася під час лікування, але статистично не значущою.

Таблиця 2 _ Динаміка основних симптомів захворювання у досліджуваних підгрупах

Динаміка пульмонологічних та гастроентерологічних симптомів протягом досліджуваного періоду відображена на рисунках 1,2.

Як ми бачимо, на рисунках 1 та 2 динаміка гастроентерологічних симптомів була більш швидкою у порівнянні з динамікою пульмонологічних симптомів.

Рисунок 1 _ Динаміка пульмонологічних та гастроентерологічних симптомів у першій підгрупі пацієнтів, n=25 (по горизонталі - тижні, по вертикалі -загальна кількість симптомів)

Рисунок 2 Динаміка пульмонологічних та гастроентерологічних симптомів у другій підгрупі пацієнтів, n=27 (по горизонталі - тижні, по вертикалі -загальна кількість симптомів)

Функція зовнішнього дихання покращилася на період приймання антисекреторних препаратів за рахунок збільшення ОФВ1 (у першій підгрупі протягом 1-8 тижнів, у другій _ протягом 11-18) (табл.3)

У 20 (35%) пацієнтів покращилися легеневі симптоми захворювання разом із збільшенням ОФВ1 та ПОШ більше ніж на 20%. Саме ці хворі склали групу пацієнтів, які успішно відповіли на антирефлюксну терапію. Порівняльна характеристика пульмонологічних симптомів у тих, хто відповів і не відповів на антирефлюксну терапію, відображена на рис.3.

Таблиця 3 _ Динаміка основних показників спірограми протягом досліджуваного періоду

Рисунок 3 _ Порівняльна характеристика середніх значень пульмонологічних симптомів у групах пацієнтів, які відповіли (А) та не відповіли (Б) на терапію рабепразолом (по горизонталі - тижні, по вертикалі - середні значення загальної кількості, причому перші 8 тижнів - без приймання рабепразолу, наступні 8 - на тлі приймання рабепразолу)

Важливо зазначити, що вираженість патологічного ГЕР була більш серйозною у тих, хто відповів на терапію рабепразолом, у порівнянні з тими, які не відповіли (p=0,002) (рис.4). Про це свідчить підвищення загального часу з рН<4 у стравоході під час тривалого рН-моніторингу cаме у групі хворих, які мали позитивну відповідь на рабепразол.

Отже, наші дослідження показали, що 53% хворих на БА мають ознаки ГЕРХ за даними тривалого рН-моніторингу стравоходу. Разом з цим серед останніх 35% не мають типових симптомів захворювання ГЕРХ. Наші результати порівнянні з попередніми результатами дослідження. У дослідженнях Irwin та співавторів показано відсутність симптомів рефлюксної хвороби у 24% астматичних пацієнтів із патологічним ГЕР [21].

Рисунок 4 _ Вираженість патологічного ГЕР у пацієнтів, які відповіли (синій колір) та не відповіли (червоний колір) на терапію рабепразолом

Результати наших досліджень показали деяке покращання симптомів БА після 8-тижневого лікування рабепразолом, проте воно не є статистично значущим. Аналогічні результати були отримані при вивченні впливу Н2 _ блокаторів гістамінових рецепторів та інгібіторів протонної помпи іншими дослідниками [13,14]. Проте в дослідженнях Levin та співавт. показано статистично значуще покращання ПОШ у хворих на БА в поєднанні із ГЕРХ на тлі приймання омепразолу (20 мг) в порівнянні із лікуванням плацебо [22]. Такі суперечливі дані, можливо, пов'язані із тяжкістю перебігу супутнього рефлюкс-езофагіту, що потребує подальшого вивчення цієї проблеми. Адже нами показано, що більш ефективно підлягають лікуванню ті хворі, які мають більш виражений патологічний ГЕР за даними тривалого рН-моніторингу.

Висновки

За даними тривалого рН-моніторингу патологічний ГЕР спостерігається у 57% хворих на БА, причому 35% із них не мають типових симптомів ГЕРХ.

Хворі на БА з та без патологічного ГЕР не мають статистичної різниці у використанні протиастматичних препаратів (теофіліну, інгаляції стероїдів та в2-агоністів), проте відмічається статистично значуще підвищення основних показників тривалого рН-моніторингу в групі хворих з патологічним ГЕР.

Через 8 тижнів лікування рабепразолом статистично значущо зменшуються напади кашлю вночі та гастроентерологічні симптоми; пульмонологічні симптоми мають тенденцію до зменшення.

Динаміка пульмонологічних симптомів через 8 тижнів лікування рабепразолом значно відстає від гастроентерологічних.

У результаті лікування рабепразолом основні показники функції зовнішнього дихання - ОФВ1 та ПОШ _ збільшуються на 20% і більші від початкових лише у 20% хворих, саме у цих хворих спостерігаються більш виражені основні показники тривалого рН-моніторингу.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

Boeree M.J., Peters F.T.M., Postma D.S., et al. (1998). No effects of high-dose omeprazole in patients with severe airway hyperresponsiveness and (a)symptomatic gastrooesaphageal reflux //Eur. Respir. J. - No 11. - P.1070-1074. [Abstact/Free Full Text].

Crowel M.D., Zayat E.N., Lacy B.E. et al. The effects of an inhaled в2-adrenergic agonist on lower esophageal function. A dose-response study // Chest. - 2001. - Vol.120. - P. 1184-1189.

Fabio L.M. Mechanisms of Citric Acid-Induced bronchoconstrictioon // Am. J. Med. - 2001.- 111(8A): 18S-24S.

Harding S.M. Acid reflux and asthma // Cur.opinion Pulm.Med. - 2003. - Vol.9. - P.42-45.

Harding S.M. Gastroesophageal reflux and asthma:insight into the association // J.Allergy Clin. Immunol.- 1999. - 104. - P.251-259.

Harding S.M. Gastroesophageal reflux, Asthma and mechanisms of interaction //Am.J.Med. - 2001. - Vol.111 (8A). - S.8-12.

Irwin R.S., French C.T. Cough and gastroesophageal reflux: Identifying cough and assessing the effcacy of cough-modifying agents // Am. J. Med. - 2001. - Vol.111 (8A). - S. 45-50.

Lazenby J.P., M.R. Guzzo, S.M. Harding et al. Oral Corticosteroids increase Esophageal Acid contact Times in patients with stable asthma// Chest. - 2002. - No 121. - P. 625-634.

Levin T.R., Spering R.M., McGuaid K.R. Omeprasole improves peak expiratory flow rate and quality of life in asthmatics with gastroesophageal reflux // Am. J. Gastroenterol. _ 1998. _ No 93. - P.1060-1063.

Reese S., Owen P. Self-Reported Asthma Prevalence Among Adults - United States, 2000 // MMWR. - 2001. - Vol.50. - P.682-686.

Stein M.R., Towner T.G., Weber R.W. et al. The effect on thephylline on the lower esophageal sphincter pressure //Ann Allergy. _ 1998. - No 45._ P.238-341.

Teichtal H., Kronborg I.J., et al. (1996). Adult asthma and gastro-oesophageal reflux: the effects of omeprazole therapy on asthma //Aust. N. Z. J. Med. - No 26. - P.671-676 [ISI] [Medline].

Бабак О.Я. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни //Лікування та діагностика. - 1999. - № 1. - C.16-20.

Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. -Киев : Интерфарма, 2000. - 175 с.

Внутрішньопорожнинна рН-метрія шлунково-кишкового тракту: Практичне керівництво /І.Я. Будзак, В.І. Грищенко, І.І. Гриценко та ін. /За ред. В.М. Чернобрового. -Вінниця: Логос, 1999.-80 с.

Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология ХХI века // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т.78, № 17. - С. 697-703.

Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Еxcel. -К.: Морион, 2000. - 315с.

Линевский Ю.В., Линевская К.Ю. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Новости медицины и фармации. - 2002. - № 15-18. - С. 16-17.

Рощина Т.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных бронхиальной астмой: Автореф.дис … канд. мед. наук. - М.,2002.-21с.

Рощина Т.В. Супраэзофагеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - № 1.-С. 27-30.

Фещенко Ю.І. Сучасний підхід до фармакотерапії бронхіальної астми // Мистецтво лікування. - 2003. - №4 (4). - С.6-12.

Яшина Л.А. Методологический подход к диагностике и лечению трудной, терапиерезистентной бронхиальной астмы // Астма і алергія. - 2002. - №1. - С.71-76.