Дослідження стану популяції кліщів-демодексів у хворих, що отримують протитуберкульозне лікування, як підтвердження способу пошуку антидемодексних препаратів системної дії

ДОСЛІДЖЕННЯ СТАНУ ПОПУЛЯЦІЇ КЛІЩІВ-ДЕМОДЕКСІВ У ХВОРИХ, ЩО ОТРИМУЮТЬ ПРОТИТУБЕРКУЛЬОЗНЕ ЛІКУВАННЯ, ЯК ПІДТВЕРДЖЕННЯ СПОСОБУ ПОШУКУ АНТИДЕМОДЕКСНИХ ПРЕПАРАТІВ СИСТЕМНОЇ ДІЇ

А.Г. Сулим, асистент

ПОСТАВЛЕННЯ ПРОБЛЕМИ, ЇЇ ЗВ'ЯЗОК ІЗ ВАЖЛИВИМИ НАУКОВИМИ ТА ПРАКТИЧНИМИ ЗАВДАННЯМИ

Необхідність у застосуванні антидемодексних препаратів системної дії виникає при лікуванні таких досить поширених захворювань шкіри, як рожеві вугри (розацеа), періоральний дерматит і демодекоз, до розвитку яких певною мірою причетні кліщі роду Demodex [1-3]. Протикліщова терапія у складі комплексного лікування зазначених дерматозів здійснюється, насамперед, за рахунок використання акарицидних засобів зовнішньої дії, кількість яких на сьогодні є достатньою, аби задовольнити потреби практичних лікарів-дерматовенерологів. Ефективність протипаразитарного лікування підвищується при одночасному призначенні зовнішніх препаратів і медикаментів, що мають здатність згубно впливати на кліщів-демодексів (демодицид) після приймання всередину.

Однак вибір протикліщових препаратів системної дії, на відміну від препаратів зовнішнього використання, обмежений - на сьогоднішній день чи не єдиними засобами системного впливу на демодицид є представники групи імідазолів (метронідазол, тинідазол, орнідазол). Вузькість арсеналу антидемодексних препаратів системної дії позбавляє лікаря можливості вибору у разі випадків непереносності або будь-яких інших протипоказань до застосування похідних імідазолу.

Отже, пошук засобів, що мали би вплив на демодицид при прийманні всередину, є актуальним.

АНАЛІЗ ОСТАННІХ ДОСЛІДЖЕНЬ І ПУБЛІКАЦІЙ, В ЯКИХ ЗАПОЧАТКОВАНО РОЗВ'ЯЗАННЯ ПРОБЛЕМИ

Абсолютна більшість пропозицій щодо вдосконалення лікування розацеа, демодекозу та періорального дерматиту спрямована на окремі патогенетичні ланки розвитку цих дерматозів та має на меті корекцію змін системи кініногенезу, лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, патології імунної та ендокринної систем, психовегетативних порушень, судинної патології , вплив на бактеріальну мікрофлору тощо [4-10]. Спроби пошуку можливостей впливу на демодицид препаратами системної дії обмежені поодинокими працями [11,12]. Запропонований авторами цих робіт препарат альбендазол (ворміл) є як засобом вибору, альтернативним орнідазолу (мератину), так і частиною сумісного лікування із призначенням одночасно обох препаратів.

НЕВИРІШЕНІ РАНІШЕ ЧАСТИНИ ПРОБЛЕМИ

Однак мала розчинність альбендазолу у воді та відповідно погане всмоктування зі шлунково-кишкового тракту стає на заваді ефективному впливу цього засобу на демодицид та не вирішує достатньою мірою проблеми розширення арсеналу препаратів системної антидемодексної дії.

МЕТА ТА ЗАВДАННЯ ДОСЛІДЖЕННЯ

Таким чином, для вирішення цієї проблеми слід визначити шлях (а отже, спосіб) пошуку потрібних ліків, який би забезпечив наявність більшої кількості засобів, що спроможні дієво вплинути на кліщів-демодексів після приймання всередину.

Визначення способу пошуку спирається на приклади, відомі з історії медицини, коли у тих чи інших препаратів, які вводилися у клінічну практику з однією метою, після застосування виявлялися інші корисні властивості, що не були передбачені розробниками (синтетичні протималярійні засоби, левамізол, метронідазол). Ці обставини дають підставу запідозрити, що серед тих медикаментів, які використовуються у сучасній медицині за загальновідомим призначенням, існують препарати з непередбаченою здатністю системно впливати на демодицид.

ОСНОВНИЙ МАТЕРІАЛ ДОСЛІДЖЕННЯ. ОБҐРУНТУВАННЯ ОТРИМАНИХ НАУКОВИХ РЕЗУЛЬТАТІВ

Обґрунтування можливостей пошуку антидемодексних препаратів системної дії було почате з вивчення особливостей хімічної будови відомих протикліщових засобів (переважно зовнішнього застосування), що дало змогу визначити характерні риси та передбачувані властивості. На цій підставі зроблено такі припущення:

1 Препарат антидемодексної системної дії, скоріше за все, повинен мати в складі своєї молекули гомо- чи гетероциклічну будову із шести або п'яти членів, гетероатомами можуть бути атоми нітрогена.

2 Засіб має добре всмоктуватися зі шлунково-кишкового тракту, аби згодом із кровотоку потрапляти до сальних залоз чи волосяних мішечків, не зазнаючи масованого розпаду під час метаболізму.

3 Препарат не повинен мати відчутної загальної токсичної або побічної дії на будь-які органи та системи.

4 Засіб повинен бути придатним для тривалого приймання протягом декількох тижнів, щоб забезпечити його накопичення у секреті сальних залоз до досягнення впливової на кліщів концентрації.

5 Добова доза має бути не меншою, ніж відповідна доза метронідазолу, виражена у молях (близько 0,005 моля).

Відбір ліків із припустимо протикліщовою дією з-поміж великої кількості груп препаратів, які мають циклічну структуру, здійснено з обмеженням з огляду на серйозний вплив засобів на ті чи інші процеси, функції, системи органів. Так, були виключені снотворні, засоби для наркозу, психотропні препарати, наркотичні анальгетики, блювотні засоби, гангліоблокатори, курареподібні препарати, антиадренергічні засоби, проносні, діуретики, цитостатики тощо.

Натомість привернули до себе увагу як можливі системні антидемодексні засоби препарати таких груп:

- парацетамол, антипірин (аналгетики-антипіретики);

- натрію саліцилат, саліциламід (нестероїдні протизапальні засоби - саліцилати);

- ібупрофен (нестероїдний протизапальний засіб - похідний фенілпропіонової кислоти);

- набуметон (нестероїдний протизапальний засіб - інгібітор циклооксигенази-2);

- натрію бензоат (відхаркувальний засіб);

- пармідин (ангіопротектор);

- етамід (засіб, що гальмує утворення сечових конкрементів);

- оксафенамід (жовчогінний засіб);

- катерген (гепатопротектор);

- метилурацил, калію оротат (препарати, що стимулюють метаболічні процеси);

- месалазин (сульфаніламідоподібний засіб);

- метисазон (противірусний препарат);

- празиквантел (антигельмінтний засіб);

- ізоніазид, фтивазид, етіонамід, протіонамід, піразинамід, натрію парааміносаліцилат (протитуберкульозні препарати різних груп).

Ідея експериментальної перевірки правильності запропонованого способу пошуку антидемодексних засобів системної дії полягала в тому, щоб дослідити стан популяції демодицид у пацієнтів, які, страждаючи на ту чи іншу хворобу, змушені тривалий час приймати препарати, стосовно яких висловлене припущення про їх протидемодексну дію, та порівняти отримані показники з відповідними результатами дослідження популяції кліщів роду Demodex у людей, що ніяких медикаментів не приймають.

Перевірку з огляду на найбільшу простоту та економність експерименту було вирішено провести стосовно протитуберкульозних препаратів у хворих, що перебували на лікуванні у Сумській обласній протитуберкульозній лікарні.

До контрольної групи ввійшли як здорові люди, так і пацієнти амбулаторного дерматологічного приймання. Серед них були хворі на деякі дерматози, до розвитку яких демодициди, за загальним визнанням, етіологічної причетності не мають. Головною умовою віднесення пацієнтів до контрольної групи була відсутність лікування з будь-якого приводу жодним із препаратів протягом останніх шести місяців.

Матеріалом для дослідження був секрет сальних залоз, взятий методом зскрібка з поверхні шкіри. Місцями для взяття матеріалу були обрані ділянки обличчя, яким властива висока ймовірність виявлення демодицид.

Секрет сальних залоз брався новим інструментом [13]. Препарати на предметних стеклах досліджувалися звичайним світловим мікроскопом під малим збільшенням. Підраховувалися виявлені особини кліщів (личинки, німфи, імагінальні форми) обох видів демодицид (Demodex folliculorum та Demodex brevis).

Обстеження хворих основної групи було проведене із 7 липня по 22 вересня 2004 року, пацієнтів контрольної групи - з 15 лютого по 10 червня 2005 року, тобто був охоплений увесь весняно-літній період, в якому біологічна активність кліщів-демодексів найбільша.

Фіксувалися дані про хворих основної групи: дата обстеження, стать, вік, діагноз, склад і тривалість протитуберкульозної терапії, кількість виявлених демодицид.

Пацієнти контрольної групи обстежувалися клінічно, їм установлювалися дерматологічні діагнози, дані обстеження (дата, стать, вік, діагноз, кількість виявлених демодицид) також фіксувалися.

Перед тим як порівнювати результати обстеження на кліщів-демодексів у хворих основної та пацієнтів контрольної груп, були взяті до уваги фактори, які взагалі можуть впливати на чисельність та склад популяції демодицид у людини.

Вік. Первинна інвазія демодицидами відбувається ще переважно в дитячому віці, у подальшому кількість інвазованих невпинно зростає, досягаючи максимальних значень у вікових періодах 21-40 та 41-50 років. Стать людини не впливає на поширеність демодексів [14].

Пора року. Її вплив на чисельність демодицид зумовлений, можливо, закономірностями біологічного циклу розвитку паразитів та (або) пов'язаний з чутливістю кліщів до середньодобової температури навколишнього середовища.

Дерматози - розацеа, періоральний дерматит, демодекоз. Наявність інших хвороб шкіри на загальну чисельність демодицид не впливає, визначаючи хіба що переважання того чи іншого виду кліщів - Demodex folliculorum або Demodex brevis [15-17].

Оцінюючи правомірність порівняння результатів обстеження на кліщів-демодексів у хворих основної та пацієнтів контрольної груп, слід зазначити наступне.

Кількісний склад обох груп (по 102 обстежених) забезпечує достатню репрезентативність вибірок.

Віковий склад груп дуже близький - середній вік пацієнтів контрольної групи 41,19 року, основної - 45,34. Доведено, що різниця в 4,15 року є несуттєвою та такою, що не могла вплинути на результати обстеження.

Час узяття матеріалу для мікроскопічного дослідження у хворих основної та пацієнтів контрольної груп охоплює весь весняно-літній період, і хоча точно не збігається, обидва часові інтервали є суміжними та симетрично розміщеними відносно дня літнього сонцестояння, тобто практично рівноцінними.

Отже, порівняння результатів обстеження на кліщів-демодексів у хворих основної та пацієнтів контрольної груп визнане правомірним.

Аналізом результатів експерименту встановлено, що:

- кількість демодицид в обстежених контрольної групи перевищує кількість кліщів в обстежених основної групи майже у три рази (p < 0,01);

- кількість демодексів у пацієнтів контрольної групи має статистично достовірну (p < 0,05) пряму лінійну залежність від віку обстежених в інтервалі від 14 до 50 років;

- в основній групі для вікового інтервалу 15-50 років статистично достовірного кореляційного зв'язку знайдено не було;

- наявність хвороб шкіри (крім розацеа, демодекозу й періорального дерматиту) на загальну чисельність демодицид не впливає;

- між кількістю демодицид і тривалістю протитуберкульозного лікування (в інтервалі від 0 до 37 днів терапії) виявлено зворотний лінійний кореляційний зв'язок;

- комплексне протитуберкульозне лікування із застосуванням ізоніазиду, етіонаміду, протіонаміду, піразинаміду та натрію пара-аміносаліцилату має вплив на демодицид, достовірно зменшуючи чисельність їхньої популяції у 2,76-2,98 разу; цей вплив є найвиразнішим у перші 37 днів лікування;

- лікування якими саме протитуберкульозними засобами спричинило зменшення кількості демодицид у хворих основної групи визначити достовірно не уявляється можливим, оскільки хворі на туберкульоз отримували стандартну комплексну терапію з одночасним застосуванням 3-5 протитуберкульозних препаратів.

ВИСНОВКИ. ПЕРСПЕКТИВИ ПОДАЛЬШИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Таким чином, отримані дані розцінені як підтвердження правильності запропонованого способу пошуку антидемодексних препаратів системної дії, використання якого може бути продовжене у подальших дослідженнях у цьому напрямку, а саме:

дослідження чутливості кліщів-демодексів in vitro до медикаментів (перелік яких із 22 назв наведений вище) та виявлення тих засобів, які найкраще впливають на демодицид, із визначенням оптимальних концентрацій препаратів;

клінічні випробування дієвості обраних засобів у хворих на демодекоз - призначення препаратів у вигляді монотерапії декільком групам хворих із порівнянням клінічної картини й стану популяції залозниць до та після лікування, що дасть змогу виявити найефективніші протикліщові засоби;

детальний аналіз хімічної будови цих сполук може стати підставою для створення нових антидемодексних препаратів шляхом синтезу.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Grosshans E., Dungler T., Kein T.T, Kremer M. Demodex folliculorum und Rosacea: experimentelle und immunologische Studien // Z. Hautkr. - 1980. - T. 55, N18. - S. 1211-1218.

2. Васильева М.С., Ланге А.Б. Популяция клещей-железниц при периоральном дерматите и розацеа / Тез. докл. VI Всерос. съезда дерматовенерологов. - 1989.- Ч. 2. - С. 375-377.

3. Коган Б.Г., Степаненко В.І. Порушення імунного статусу організму хворих на розацеа, демодекоз і періоральний дерматит з урахуванням патогенетичного значення інвазії шкіри кліщами демодицидами // Укр. журн. дерматології, венерології, косметології. - 2005. - №1. - С. 33-38.

4. Сницаренко О.В. Патогенетическое обоснование применения антипротеазных препаратов в комплексной терапии розацеа: Дис... канд. мед. наук. - Киев, 1987. - 166 с.

5. Черкасова М.В., Сергеев Ю.В. Эглонил в патогенетической терапии розацеа // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1995. - №4. - С. 40-43.

6. Петросян Э.С., Петросян В.А. Лечение розовых угрей, осложненных демодекозом, кровью, экстракорпорально модифицированной гипохлоритом натрия // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1996. - №2. - С. 42-44.

7. Абрагамович Л.Є. Аспекти етіопатогенезу і лікування хворих на акне розацеа на основі характеристики структурно-функціонального стану езофагогастродуоденальної системи: Автореф. дис... на здоб. наук. ступ. канд. мед. наук: 14.01.20 - Шкірні та венеричні хвороби / НМУ ім. О.О. Богомольця, - К., 1998. - 26 с.

8. Потекаев Н.Н. Розацеа. - М.; СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ»; - «Невский диалект», 2000. - 144 с.: ил.

9. Коган Б.Г. Рациональные подходы к диагностике и лечению розацеа и демодекоза с учетом некоторых общих механизмов этиопатогенеза дерматозов //Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология. - 2002. - №3-4(5). - С. 70-75.

10. Коган Б.Г., Степаненко В.І., Горголь В.Т. Обґрунтування раціональної системи алгоритмів обстеження та стандартів комплексного лікування хворих на розацеа, демодекоз і дерматит періоральний // Укр. журн. дерматології, венерології, косметології. - 2003. - №2(9). - С. 17-27.

11. UA, патент № 63648 А, 7 А 61 К 31/00, “Спосіб лікування демодекозу” /К.І. Бодня, М.В. Лавриненко, Г.О. Цапко, В.Б. Чирва, 2004.

12. Бодня К.І., Лавриненко М.В. Демодекоз. Методичні рекомендації. - Харків., 2004.

13. UA, патент № 70541 А, 7А61В10/00 “Інструмент для взяття секрету сальних залоз шкіри для мікроскопічного дослідження на кліщів роду Демодекс” / А.Г. Сулим, 2004.

14. Зацепина Н.Д., Семенова Г.Я., Евсеева В.Е. и др. Пораженность клещом демодекс фолликулорум кожи лица и век у жителей г. Москвы / В кн.: Вирусные заболевания глаз. _ М., 1977. - С. 92-96.

15. Акбулатова Л.Х. Морфология двух форм клеща демодекс фолликулорум гоминис и его роль в заболеваниях кожи человека: Автореферат дис... на соискание уч. степени канд. мед. наук (760). - Ташкент, 1968. - 27 с.

16. Федоровская Р.Ф. Демодекоз // Мед. сестра. - 1975. - №8. - С. 15-16.

17. Мухина Н.М., Евсеева В.В. Значение биологических особенностей угревой железницы в патогенезе и терапии розовых и вульгарных угрей / В кн.: Проблемы косметологической реабилитации. - М., 1980. - С. 59-60.