Фармакология для ВСО

Задание 10

Доза (от греч. dosis - порция, доза) - количество биологически активного вещества, введенного каким-либо образом в организм, выраженное в единицах массы, объема или условных (биологических) единицах. Доза таблетированных, капсулированных, порошкообразных ЛС, как правило, выражается в единицах массы - граммах, миллиграммах, микрограммах.

Терапевтическая доза - доза ЛС, вызывающая определенный терапевтический эффект. Терапевтическую дозу в свою очередь подразделяют на пороговую, среднюю и максимальную дозы. Пороговая терапевтическая доза (доза минимально действующая, - наименьшая доза, вызывающая определенный терапевтический эффект).

Средняя терапевтическая доза - доза ЛС, оказывающая желательный (оптимальный) терапевтический эффект у большинства больных.

Максимальная терапевтическая доза - доза ЛС, не достигающая минимальной токсической дозы, и условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешенную к применению в медицинской практике.

Высшие терапевтические дозы (разовая и суточная) для ядовитых и сильнодействующих ЛС, т.е. для препаратов, относящихся к списку А и Б, регламентированы уполномоченными на то государственными органами и приведены в Государственной фармакопее. Для некоторых ЛС списка А и Б в Государственной фармакопее приведены высшие терапевтические дозы как для энтерального (через ЖКТ), так и парентерального (минуя ЖКТ) способов введения.

Для регламентации дозировки ЛС в клинической практике терапевтические дозы подразделяют на разовые, высшие разовые, суточные, высшие суточные, курсовые, высшие курсовые, поддерживающие и профилактические.

Разовая доза - количество ЛС, назначаемое на один прием.

Высшая разовая доза - разовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Суточная доза - количество ЛС, назначаемое на прием в течение суток.

Высшая суточная доза - суточная доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Курсовая доза - количество ЛС, назначаемое на весь курс лечения. Курсовая доза определяется не для всех лекарств. Наиболее часто их учитывают для противомикробных препаратов (антибиотиков, сульфаниламидов и т.д.), цитостатиков (лекарственные средства для лечения онкологических заболеваний).

Высшая курсовая доза - курсовая доза ЛС, принятая за наибольшую допустимую.

Поддерживающая доза - количество ЛС, необходимое для поддержания какого-либо терапевтического эффекта. Поддерживающую дозу подбирают строго индивидуально в тех случаях, когда путем приема ЛС в средних и/или высших терапевтических дозах достигнут необходимый лечебный эффект, поддержание которого не требует применения препарата в ранее использовавшихся дозах.

Например, для лечения тяжелой формы бронхиальной астмы в стадии ее обострения принимают высокие дозы глюкокортикостероидов (в некоторых случаях - до 1000 - 3 000 мг/сут). По достижении терапевтического эффекта дозу постепенно понижают и переходят на длительный прием глюкокортикостероидов в поддерживающей дозе 5-15 мг/сут.

Диапазон доз от пороговой до максимальной терапевтической называется широтой специфического терапевтического действия, или терапевтической широтой. Естественно, что чем больше терапевтическая широта ЛС, тем более безопасным является его клиническое применение и тем проще подбирать индивидуальную дозу для каждого конкретного больного.

Например, если терапевтическая широта препарата А высокая и колеблется в пределах 1 -50 мг, то пациенту можно назначать препарат в дозе 5, 15, 25, 30 и 40 мг, не опасаясь его передозировки, т.е. реализации не терапевтического, а токсического действия. Напротив, в тех случаях, когда терапевтическая широта препарата незначительна, например для препарата Б 1,0-1,5 мг, его дозы сложно варьировать, а риск его передозировки достаточно велик.

Отношение максимальной терапевтической дозы к пороговой называют индексом специфического терапевтического действия. Чем больше терапевтический индекс препарата, тем удобнее и безопаснее его клиническое применение.

В специальной медицинской литературе используется термин «терапевтический индекс». Терапевтический индекс определяется в экспериментальных исследованиях и представляет собой отношение среднелетальной (вызывающей гибель 50 % экспериментальных животных) дозы препарата к среднетерапевтической (дающей 50%-й терапевтический эффект в экспериментах на животных) -

LD50/ED50. Терапевтический индекс определяет безопасность ЛС, и чем он выше, тем большую терапевтическую широту имеет препарат.

Например, терапевтический индекс для препарата из группы антибиотиков пенициллина - бензилпенициллина натриевой соли - близок к 100, а кардиотонического препарата дигитоксина - колеблется в пределах 1,5 - 2,0.

Токсическая доза (греч. - d. toxica) - доза ЛС, вызывающая в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу. Токсическая доза подразделяется на минимальную, среднюю и максимальную.

Смертельная доза (греч. - d. letalis - летальная доза) - доза ЛС, вызывающая смертельный исход.

Естественно, что интенсивность фармакологического эффекта ЛС зависит от его дозы. Для лекарств, реализующих свое действие путем взаимодействия со специфическими рецепторами, теоретически можно предположить, что чем с большим количеством рецепторов взаимодействует препарат, тем сильнее будет его фармакологический эффект. Максимальный терапевтический эффект ЛС реализуется в том случае, если оно вступает во взаимодействие со всеми доступными для него специфическими рецепторами. В этом случае дальнейшее увеличение дозы не приведет к усилению его фармакологического эффекта, а лишь будет способствовать проявлению токсического действия ЛС.

К сожалению, не существует единой зависимости между увеличением дозы ЛС и проявлением его специфической активности. Если попытаться графически выразить зависимость «доза - эффект», то она может носить форму S-образной кривой, гиперболы, иметь линейный или ступенеобразный характер.

В плановой практической медицине лечение больного, как правило, начинают с назначения ему ЛС в средней терапевтической дозе.

Следует понимать, что средняя терапевтическая доза ЛС - величина достаточно вариабельная и не является частным от деления величины максимальной дозы на пороговую терапевтическую. Как правило, она колеблется в пределах 1/2- 1/3 величины максимальной терапевтической дозы и рассчитана на пациентов мужского пола в возрасте 19 - 60 лет массой тела 60 - 70 кг.

Как правило, именно разовая среднетерапевтическая доза ЛС содержится в его готовой лекарственной форме (ампулы, капсулы, таблетки и т.д.) и указана в аннотации, приложенной к препарату или в справочной литературе.

Вместе с тем следует учитывать тот факт, что средняя терапевтическая доза, как правило, является усредненной величиной. Это связано с тем, что на чувствительность пациентов к ЛС могут влиять такие факторы, как пол, возраст, масса тела, функциональное состояние сердечнососудистой системы, печени, почек, что требует от медицинского работника дифференцированного подхода к выбору доз для каждого больного.

М-Холиноблокаторы

Антагонисты М-холинорецепторов, или М-холиноблокаторы, или М-холинолитики, препятствуют действию ацетилхолина на М-холинорецепторы, которые, напомним, находятся у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон вегетативной нервной системы. Таким образом, М-холиноблокаторы оказывают антипарасимпатическое, или парасипатолитическое, действие.

Принцип действия м-холтноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ним медиатора ацитилхолина. М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ).

По химическому строению м-холиноблокаторы подразделяются на третичные и четвертичные аммониевые соединения. Четвертичные амины (матацин, хлорозил, пропантелин бромид, фубромеган, ипратропиум бромид, тровентол) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и проявляют только периферическое холинолитическое действие.

Класификация М- холиноблокаторов

а) неселективные

атропин - скополамин

платифиллин - метацин

гоматропин

тропикамид

ипратропия бромид

тровентол

б) селективные (М-один - холиноблокаторы)

пирензипин (гастроцепин)

Основным представителем этой группы является алкалоид атропин, содержащийся в красавке, белене и дурмане. Атропин в очень малой дозе вызывает снижение функции желез внешней секреции - слюнных, слезных, бронхиальных, потовых, приводя к неприятной сухости кожи и рта. Желудочная секреция снижается ненамного. Число сердечных сокращений под действием атропина умеренно возрастает (80-90 уд./мин), на артериальное давление в терапевтических дозах он практически не влияет. При закапывании в глаз атропин вызывает расширение зрачка (мидриаз), паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку лучшего видения) и повышение внутриглазного давления. Последний эффект не имеет большого значения для здоровых людей, но является грозным действием у больных глаукомой. Двигательная активность ЖКТ под действием атропина существенно снижается, хотя для этого требуются большие дозы препарата, чем для достижения других описываемых эффектов. Аналогично, атропин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы бронхов, мочевых и желчных путей. На ЦНС атропин оказывает возбуждающее действие, что проявляется в малых дозах умеренным беспокойством, а в больших - вплоть до психозов. Интересно, что другой природный М-холиноблокатор - скополамин - в малых дозах оказывает мягкое угнетающее влияние на ЦНС и используется в связи с этим при морской и воздушной болезнях (аэрон, скоподерм).

Благодаря перечисленным эффектам, М-холиноблокаторы используются в клинике по следующим показаниям. Премедикация перед дачей наркоза - угнетение секреции бронхиальных и слюнных желез и расслабление бронхов являются благоприятными факторами для снижения риска обструкции бронхов при даче наркоза и развития пневмоний в послеоперационный период. Кроме того, М-холинолитики предупреждают брадикардию, вызываемую некоторыми средствами для наркоза. Для премедикации скополамин имеет преимущество перед атропином, так как вызывает психоседативный эффект. До недавнего времени атропин часто использовали для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. В настоящее время есть более эффективные и селективные противоязвенные средства из этой группы, в частности пирензепин, являющийся довольно селективным блокатором желудочных М-холинорецепторов. М-холиноблокаторы используются для лечения бронхиальной астмы - препараты атровент, ипратропиум бромид являются эффективными средствами предупреждения и снятия острых приступов бронхоспазма. Вызываемые атропином расширение зрачка и паралич аккомодации используются при ряде воспалительных и травматических поражениях глаза, а также для осмотра глазного дна. Следует отметить, однако, что действие атропина на глаз длится несколько дней, что создает много неудобств больному. Специально для глазной практики были созданы М-холиноблокаторы, обладающие более коротким действием, например гоматропин, действующий не более 20 часов.

Противопоказания - глаукома, гипертрофия предстательной железы, острая почечная и печеночная недостаточность.

Отравление М-холиноблокаторами часто происходит в детской практике, когда дети поедают плоды красавки или белены. Симптомы отравления очевидны из вышесказанного: сухость кожи и слизистых, трудность глотания (язык как наждак), повышение температуры, расширенные зрачки, тахикардия, запор, вздутие живота, задержка мочи и очень характерен психоз (*белены объелась - на стенку лезет*). Лечение заключается в удалении невсосавшегося яда промыванием желудка, дачей активированного угля и слабительных средств, ускоренное выведение всосавшегося яда из организма - форсированный диурез, а также симптоматическая терапия. Назначение холиномиметиков (в частности, антихолино-стеразных средств) не будет особенно эффективным для борьбы с периферическими эффектами атропина, однако для снятия психозов это бывает необходимо.

Рецепты:

1. Rp.: Sol. Аtropini sulfatis 0,1 % -1 ml D.t.d. №10 in ampull. S. По 0,5-1 мл п/к 1-2 р/д

2. Rp.: Tincturae BelladonnaeD.t.d.

S. по 5-10 кап. 2 раза в день

3. Rp.: Atropini sulfatis 0,0005

Olei Cacao g.s.

ut fiat bacillus longitudine 5 cm

et crassitudine 0,5 cmD.t.d. № 6S. вводить в мочеиспускательный канал по 1 палочке 1 раз в день

4. Rp.: Tabulettas “Gastrozepin” D.t.d. №20 S. по 1 таблетке за 0,5 ч до еды.

5. Rp.: Platyphyllini hydrotartras 0,1

D.t.d. №10 in ampull. S. По 0,5-1 мл п/к 1-2 р/д

6. Rp.: Platyphyllini hydrotartras 0,1

Aguae destillatae 10 ml

Misce

D.t.d.S. По 2 кап в глаз перед исследованием.

7. Rp.: Аtropini sufatis 0.002

Saccari 0.3

Misce ut fiat pulvis

D.t.d. №10S. по 1 пор. 2 р\д

2. Адреномиметические средства

Адреномиметические средства -- это лекарственные вещества, оказывающие влияние на адренергические синапсы, находящиеся в области окончания симпатических нервов. Так как адренорецепторы подразделяются на несколько типов (б- и в-) и б-адренорецепторы бывают постсинаптическими б1, пресинаптическими и постсинаптическими б 2, а среди в-адренорецепторов выделяются аналогичные в1- и в2-адренорецепторы, то все средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делят на группы:

Адреномиметические средства прямого действия, действующие непосредственно на адренорецепторы:

1. стимулирующие альфа- и бета-адренорецепторы: адреналина гидрохлорид (эпинефрин) (альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2), норадреналина гидротартрат (альфа-1, альфа-2, бета-1);

2. стимулирующие преимущественно альфа-адренорецепторы: мезатон (фенилэфрин) (альфа-1), нафтизин (нафазолин) (альфа-2), галазолин (ксилометазон) (альфа-2), клофелин (клонидин) (альфа-2), фетанол (альфа-1);

3. стимулирующие преимущественно бета-адренорецепторы: изадрин (изопреналин) (бета-1, бета-2), сальбутамол (бета-2), фенотерол (бета-2), тербуталин (бета-2), добутамин (бета-1), орципреналина сульфат (алупент) (бета-1, бета-2), кленбутерол (бета-2), гексопреналин (ипрадол, гинипрал) (бета-2).

Адреномиметические средства непрямого пресинаптического действия, усиливающие высвобождение норадреналина (симпатомиметики):

- эфедрина гидрохлорид

Адренергические средства, ослабляющие передачу возбуждения в адренергических синапсах (адренонегативные, адренолитики, адреноблокаторы).

Адреноблокирующие средства прямого действия, действующие непосредственно на адренорецепторы:

1. блокирующие альфа-адренорецепторы: фентоламин (альфа-1, альфа-2), тропафен (альфа-1, альфа-2), дигидроэрготоксин (альфа-1, альфа-2), празозин (альфа-1), пирроксан (альфа-1, альфа-2), бупироксан (альфа-1, альфа-2), доксазозин (альфа-1), ницерголин (сермион) (альфа-1, альфа-2);

2. блокирующие бета-адренорецепторы с элементами внутренней симпатомиметической активности - оксипренолол (тразикор) (бета-1, бета-2), пиндолол (вискен) (бета-1, бета-2), бопиндолол (сандонорм) (бета-1, бета-2).

Без внутренней симпатомиметической активности - анаприлин (бета-1, бета-2), атенолол (бета-1), метопролол (корвитол) (бета-1), таменолол (корданум) (бета-1), бетаксолол (бета-1), тимолол (бета-1, бета-2), надолол (бета-1, бета-2). II.

Блокирующие альфа- и бета-адренорецепторы: лобеталол (альфа-1, бета-1, бета-2), проксодолол (альфа-1, бета-1, бета-2).

Вышеперечисленные бета-блокаторы можно еще сгруппировать по следующему принципу:

1. некардиоселективные: анаприлин, оксипренолол, пиндолол, бопиндолол, надолол, тимолол;

2. кардиоселективные: атенолол, метопролол, таменолол, бетаксолол.

Средства пресинаптического действия, угнетающие передачу с адренергических нейронов (симпатолитики): октадин (гуанедин), резерпин и др.

Локализация и функции адренорецепторов

Локализация	Эффект
Альфа-адренорецепторы
Мыщцы бронхов	Слабый бронхоспазм
Крупные артерии	Спазм
Артериолы	Спазм (особенно сосуды кожи, почек, кишечника)
Венулы	Спазм
Миометрий	Сокращение
Радужка	Спазм радикальной мыщцы (мидриаз)
ЖКТ	Снижение моторики и тонуса
Мочевой пузырь	Сокращение сфиктеров
Селезенка	Сокращение капсулы
Тучные клетки	Высвобождение гистамина, МРС - А
Тромбоциты	Увеличение агрегации
Бета 1- адренорецепторы
Миокард	Положительный хроно-, ино-, батмо- и дромотропина эффекты
Жировая ткань	Липолиз
ЖКТ	Снижение моторики и тонуса
Почки	Выброс ренина
Бета 2- адренорецепторы
Мыщцы бронхов	Расслабление
Артериолы	Дилатация (особенно в скелетных мышцах, печени)
Скелетные мыщцы	Тремор, гликогенолиз
Печень	Гликогенолиз
Миометрий	Расслабление
Островковый аппарат поджелудочной железы	Выброс инсулина
Тучные клетки	Снижение высвобождения гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Активация адренорецепторов под влиянием адреномиметиков сопровождается повышением концентрации ионов кальция и цАМФ внутри клетки. Это проявляется сужением большинства кровеносных сосудов, повышением сократимости миокарда и частоты сердечных сокращений - положительные ино- и хронотропный эффекты, повышением автоматизма и улучшением проведения импульса по проводящей системе сердца, а также расширением бронхов. Вместе с тем клинические эффекты адреномиметиков зависят от наличия у ЛС свойств агонизма в отношении адренорецепторов того или иного типа. Так, селективная стимуляция б-адренорецепторов сопровождается сужением сосудов и повышением уровня артериального давления. Возбуждение в 1 -адренорецепторов приводит к повышению сократимости миокарда (увеличению минутного объема сердца) и продукции ренина. В то же время стимуляция в 2 -адренорецепторов характеризуется сужением периферических сосудов. Сердечнососудистые эффекты стимуляции различных адренергических рецепторов.

Эпинефрин (адреналин) - прямой адреномиметик, действующий на б -в- адренорецепторы. В физиологических концентрациях он расширяет артерии скелетной мускулатуры, головного мозга, незначительно - сердца, что способствует адаптации к усиленной физической и умственной деятельности. В более высоких концентрацях эпинефрин суживает артериолы и венулы кожи и органов брюшной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное повышение систолического и диастолического АД и увеличение венозного возврата. При длительном и частом применении эпинефрина возможно развитие толерантности к препарату, которая исчезает при его отмене. В отличие от эпинефрина - эфедрин и псевдоэфедрин (дэфедрин) - в основном, непрямые стимуляторы б- и в- адренорецепторов (симпатомиметики). Действие препаратов связано с вытеснением норэпинефрина из пресинаптических окончаний симпатических нервов, торможением его обратного захвата, повышением чувствительности адренорецепторов к норэпинефрину и эпинефрину, высвобождением последнего из коры надпочечников. Эфедрин слабее, но длительнее, чем адреналин, повышает систолическое АД. Псевдоэфедрин менее активен, чем эпинефрин, но при этом и реже вызывает побочные эффекты. Повторное введение эфедрина в больших дозах (40-60 мг/сут в течение 3-4 дней) приводит к истощению запасов норадреналина и к развитию тахифилаксии. В то же время, даже при длительном применении эфедрина в дозе 10-20 мг резистентность не возникает, так как запасы катехоламинов в синапсах успевают восстановиться.

Наряду с влиянием на б- адренорецепторы препараты этой группы обладают в-стимулирующим действием, за счет чего оказывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действие, понижают тонус и ослабляют перистальтику ЖКТ, увеличивают гликогенолиз в печени и других тканях, ингибируют высвобождение инсулина из в-клеток поджелудочной железы, усиливают обмен веществ, вызывают мидриаз, расслабляют мускулатуру матки, повышают тонус сфинктера мочевого пузыря и т.д. Установлено, что при внутривенном введении эпинефрина нормотоникам может отмечаться рефлекторное замедление ЧСС в связи с увеличением сердечного выброса. Эпинефрин и эфедрин оказывают слабое стимулирующее влияние на проведение импульсов в нервно-мышечном синапсе. Следствие их влияния на ретикулярную формацию - появление беспокойства, тревоги, тремора, а у больных паркинсонизмом - ригидности мышц. Кроме того, эпинефрин, эфедрин за счет преобладающего влияния на в-адренорецепторы тучных клеток способны тормозить высвобождение гистамина и медленнореагриующей субстанции анафилаксии, наблюдаемое при аллергических реакциях.

Эпинефрин при пероральном приёме полностью разрушается в ЖКТ, при парэнтеральном введении метаболизируется в окончаниях симпатических нервов, в печени и других тканях, под влиянием МАО переходя в неактивные субстанции (конъюгаты с серной кислотой и в меньшей степени с глюкуроновой). Эфедрин и псевдоэфедрин хорошо всасываются после перорального введения. Их абсорбция увеличивается при назначении после приема пищи. Препараты сравнительно устойчивы к действию МАО, медленно метаболизируются в печени и поэтому преимущественно выделяются почками в неизмененном виде. Выведение эфедрина зависит от рН мочи (при кислой рН до 90% и при щелочной до 30% за 24 ч); частично эфедрин выводится с грудным молоком. Период полувыведения эфедрина составляет 3-6 ч и зависит от дозы и рН мочи, так при рН мочи равной 5 он составляет 6 ч. При курсовом назначении эфедрина изменений в фармакокинетических параметрах не наблюдают. Частично эфедрин выводится с грудным молоком.

После подкожного или внутримышечного введения эпинефрина бронходилатация наступает через 3-10 мин с максимумом действия через 20 мин. При сублингвальном приеме действие наступает через 5-10 мин и продолжается до 2 ч. Мидриаз при введении эпинефрина в конъюктивальный мешок отмечают через несколько минут продолжительностью в несколько часов. При открытоугольной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение часа.

Время начала действия, развития максимального эффекта и длительность действия эфедрина зависят от дозировки и путей его введения. Бронхолитическое действие после внутримышечного введения эфедрина наступает через 10-15 мин и продолжается до 3 ч. При пероральном приеме эффект возникает через 45-60 мин и продолжается до 5-6 ч. Длительность кардиальных и сосудистых эффектов также не превышает 4 ч. При внутривенном введении длительность кардиальных и прессорных эффектов составляет 1 ч.

Эпинефрин показан при анафилактическом шоке, аллергическом отеке гортани и других аллергических реакциях, в том числе и медикаментозных; в случае недостаточного эффекта от терапии глюкозой при гипогликемической коме; для увеличения времени действия местноанестезирующих средств и уменьшения кровотечений (путем добавления в растворы местноанестезирующих веществ или применения тампонов, смоченных в растворе адреналина); при открытоугольной глаукоме.

Эпинефрин, эфедрин и псевдоэфедрин могут быть использованы для купирования и профилактики бронхообструкции преимущественно аллергического генеза, причем наибольшей эффективностью обладает эпинефрин.

А.с.с преобладающим влиянием на б-адренорецепторы -- норадреналин, мезатон, фетанол, нафтизин, галазолин.

норадреналина гидротартрат выпускается в виде 0,2% раствора в ампулах по 1 мл. Основное действие -- вазопрессорное, приводящее к снижению кровотока в периферических тканях, органах брюшной полости, почках с значительным ростом общего периферического сопротивления кровотоку. Наблюдаемые проявления этого действия -- бледность кожных покровов, повышение АД, (особенно диастолического) и центрального венозного давления, влияние на в1-адренорецепторы мало выражено. Оно может проявиться умеренным повышением ударного объема сердца, однако темп сердечных сокращений при этом рефлекторно (из-за повышения АД) чаще снижается. Работа сердца и, соответственно, его потребность в кислороде возрастают главным образом вследствие преодоления повышенного сопротивления кровотоку. При передозировке препарата в-адренергические эффекты становятся заметнее, но ведущим признаком является резкое повышение АД, обычно сопровождающееся появлением выраженной головной боли, иногда также тошнотой, рвотой.

Из-за быстрого разрушения норадреналина в организме гипертензивный эффект исчезает в первые минуты после прекращения введения препарата. Основное показание к применению -- острая артериальная гипотензия разной природы. Противопоказания те же, что для адреналина.

Мезатон -- синтетический адреномиметик, не является катехоламином и медленнее, чем норадреналин, разрушается в организме, поэтому его вазопрессорный эффект развивается более постепенно и длится дольше. При остром снижении АД мезатон применяют подкожно, внутримышечно (0,3--1 мл 1% раствора), внутривенно струйно (0,1--0,5 мл 1% раствора в 40 мл 5--20--40% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида) либо капельно (1 мл 1% раствора в 250--500 мл 5% раствора глюкозы). С целью сужения сосудов слизистых оболочек (при рините, конъюнктивите) местно применяют 0,5--1% раствор мезатона, для расширения зрачка -- капли 1--2% раствора; при местной анестезии к 10 мл анестетика добавляют 0,3--0,5 мл 1% раствора. Противопоказания те же, что для адреналина.

Фетанол, близкий по химическому строению к мезатону, оказывает более длительный вазопрессорный эффект. Выпускается в виде 1% раствора в ампулах по 1 мл, порошка (для приготовления растворов и мазей в офтальмологической практике), а также в форме таблеток по 0,005 г для приема внутрь, что позволяет применять препарат при хронических формах артериальной гипотензии разной природы (по 1 таблетке 1--3 раза в сутки). Используется также в лечении открытоугольной глаукомы. Противопоказания те же, что для адреналина.

Нафтизин -- нитрат либо гидрохлорид 2-(б-Нафтилметил)-имидазолина в виде 0,05% или 0,1% раствора (во флаконах) или 0,1%-й эмульсии (зарубежный препарат «Санорин») -- применяется главным образом в виде закапываний в нос при аллергических и острых инфекционных ринитах, синуитах (с целью местного противовоспалительного и противоотечного действия), а также для остановки носового кровотечения (используются тампоны, смоченные 0,05% раствором). При хронических ринитах не рекомендуется, т.к. многодневное применение быстро приводит к тахифилаксии с потребностью в повышении дозы и частоты применения препарата (для поддержания сосудосуживающего эффекта), что может обусловить резорбтивное действие с проявлением как б-, так и в-адренергических эффектов (повышение АД, расширение зрачков, возбуждение, тремор и др.).

Галазолин по химическому строению близок к нафтизину. Он имеет те же формы выпуска и применяется по тем же показаниям, теми же способами и с той же осторожностью, что и нафтизин.

А.с.с преобладающим влиянием на в-адренорецепторы представлены препаратами с разной степенью избирательности действия. К ним относят неселективные (влияющие на в1+в2-рецепторы) изадрин и орципреналин, сравнительно избирательный в1-адреномиметик добутамин и селективные в2-адреномиметики.

Изадрин (изопротеренол, эуспиран) -- гидрохлорид либо сульфат N-изопропилнорадреналина -- выпускается для ингаляций как 0,5% и 1% растворы (во флаконах), в аэрозольных баллонах с дозированным распылением (одна доза аэрозоля содержит 0,075 мг препарата), а также в форме таблеток по 0,005 г, принимаемых под язык. В малых дозах вызывает главным образом в2-адренергические эффекты -- расширение бронхов, снижение тонуса мелких артерий, снижение АД, торможение сокращений матки (токолитическое действие). По мере повышения дозы возрастает влияние на в1-адренорецепторы (облегчается синоатриальная и атриовентрикулярная проводимость, возрастают темп сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде), а при передозировке наблюдаются тремор, выраженная тахикардия, экстрасистолия и признаки б-адренергических эффектов -- повышение АД, расширение зрачков. Причиной передозировки у больных бронхиальной астмой обычно бывает повышение частоты ингаляций препарата из-за снижения его бронхолитического эффекта вследствие тахифилаксии.

Основные показания к применению -- бронхоспазм (при бронхиальной астме, хроническом бронхите) и брадикардия при синоатриальной и атриовентрикулярной блокаде сердца (Блокада сердца). Иногда применяют также при гипокинетической форме кардиогенного шока. Основные противопоказания -- выраженный атеросклероз венечных артерий сердца, экстрасистолии, тиреотоксикоз, беременность (в первые 3 мес. и в предродовом периоде).

Орципреналин (алупент, астмопент) выпускается в таблетках по 0,02 г, в виде 0,05% раствора в ампулах по 1 и 10 мл для внутримышечного или внутривенного (капельно 10 мл в 250 мл 5% раствора глюкозы) введения при атриовентрикулярной блокаде, а также в аэрозольных балонах-ингаляторах с дозированными порциями (по 0,75 мг). Показания и противопоказания к применению те же, что для изадрина.

Добутамин -- катехоламин, близкий по химическому строению к дофамину. Считается избирательным стимулятором в1-адренорецепторов. Выпускается по 0,25 г, растворенных либо в 20 мл (во флаконах), либо в 5 мл (5% раствор в ампулах). Применяется как кардиотоническое средство быстрого (но кратковременного) действия в ургентной практике. Содержимое флакона или ампулы дополнительно разводят в 5% растворе глюкозы и вводят внутривенно со скоростью 2,5--10 мкг/кг в 1 мин под контролем сердечного ритма, АД и самочувствия больного (при превышении скорости введения возможны тошнота, головная боль, тахикардия, сердечные аритмии). Противопоказание -- идиопатический субаортальный стеноз.

Селективные в2-адреномиметики -- гексопреналин, тербуталин, фенотерол, сальбутамол и препараты пролонгированного действия (формотерол, савентол, сальметерол) возбуждают в2-адренорецепторы в дозах, которые не вызывают в1-адренергические эффекты. Диапазон доз, в котором такая селективность сохраняется, не одинаков для отдельных препаратов. Соответственно различаются они и по такому показателю селективности, как отношение взаимодействия с в2- к взаимодействию с в1-адренорецепторами по данным радиолигандного анализа. Для изадрина этот показатель примерно равен 1, для тербуталина он составляет 8, для фенотерола -- 120, формотерола -- 400, сальбутамола -- 1375, сальметерола -- 85000. Т.е. селективность относительно низка у тербуталина и наиболее выражена у сальбутамола и сальметерола. применяются препараты этой группы главным образом как Бронхорасширяющие средства и Токолитические средства.

Осложнения

Частота возникновения побочных эффектов адреномиметических средств возрастает при увеличении доз применяемых ЛС. Под влиянием препаратов этой группы возможно развитие артериальной гипертонии, прогностически неблагоприятных нарушений сердечного ритма (желудочковые экстрасистолы, пароксизмы тахикардии). Часто больные отмечают головные боли, нередко сопровождающиеся тошнотой, рвотой; беспокойство, тремор конечностей, усиление потоотделения, боли в области сердца. Возможны развитие типичных ангинозных приступов, утяжеление симптоматики имеющейся стенокардии, а также спазм периферических артерий и развитие симптомов перемежающейся хромоты. При попадании ЛС под кожу может развиться некроз ее соответствующих участков.

Все перечисленные побочные эффекты возможны при использовании норэпинефрина. Добутамин по сравнению с изопреналином значительно реже вызывает тахикардию и оказывает менее выраженное проаритмогенное действие. Однако при длительном введении возможно развитие толерантности к добутамину.

Противопоказания

Адреномиметические средства противопоказаны при состояниях, характеризующихся гиперкинетическим типом кровообращения: при АГ, феохромоцитоме, тиреотоксикозе. Не следует назначать данные ЛС при систолической дисфункции левого желудочка и хронической СН, в отсутствие угрожающих жизни нарушениях гемодинамики. Кроме того, адреномиметики не должны вводиться в условиях некорригированной гиповолемии. Норэпинефрин противопоказан при полной атриовентрикулярной блокаде, при проведении общей анестезии на основе фторотанового или циклопропанового наркоза.

Добутамин не должен вводиться больным с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии, констриктивным перикардитом, лицам с симптомами тампонады сердца, а также женщинам в период лактации и пациентам, получающим ингибиторы МАО. У беременных препарат используют с осторожностью.

Изопреналин противопоказан при остром коронарном синдроме.

Эпинефрин, эфедрин и псевдоэфедрин противопоказаны при артериальной гипертензии, выраженном атеросклерозе сосудов мозга, сердца, ИБС, гипертиреозе, сахарном диабете, бессоннице, гипертрофии предстательной железы. Однако при этих заболеваниях возможно назначение эпинефрина по жизненным показаниям и под строгим врачебным контролем. Больные пожилого возраста имеют повышенную чувствительность к эфедрину. Эфедрин с осторожностью назначают кормящим матерям.

1. Rp.: Mentoli

Novocaini aa 0.1

Sol. Adrenalini hudrohloridi 0.1%-gtts X

Zici Oxidi 1.0

Lanolini 5.0

Vaselini 15.0

Misce ut fiat unguentumD.t.d. S. Мазь в нос

2. Rp.: Mesatoni 0.03

Saccari 0.2

Misce ut fiat pulvisD.t.d. №6S. по 1 порошку 3 раза в день

3. Rp.: Sol. Adrenalini hudrohloridi 0.1%-2 ml

D.t.d. №6 in amp.S. по 0,3 мл в/в разбавив 10 м-ми 0,9% NaCl

4. Rp.: Aerosolum Salbutamoli 0.0001-200 d

D.t.d. № 1S. по3 ингаляции в сутки и при удушье

5. Rp.: Sol. Naphthyzini 0.1%-10 ml

D.t.d. №1S. по 2 кап 3 р\д в нос

6. Rp.: Осtadini 0.025

D.t.d. № 10 in tab.S. По 1 таб. 3 р в \д

3. Снотворные средства

Снотворные средства -- ЛС, вызывающие сон или облегчающие его наступление. Снотворные средства выделены в отдельную группу, однако снотворным эффектом обладают ЛС многих классов.

Снотворные средства оказывают угнетающее действие на симпатическую передачу в ЦНС, причем одни из них относительно избирательно угнетают отдельные структуры и функции мозга (снотворные с ненаркотическим типом действия), а другие оказывают общее угнетающее действие на ЦНС, т.е. действуют не избирательно (средства наркотического типа действия).

В соответствии с такими различиями, а также исходя из различий в химической структуре выделяют следующие группы снотворных средств.

Классификация

I. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

1. Производные бензодиазепина.

Нитразепам (Радедорм, Эуноктин).

Флунитразепам (Рогипнол)

Триазолам (Хальцион).

Мидазолам (Дормикум).

2. Препараты другой химической структуры (небензодиазепины).

Зопиклон (Имован, Пиклодорм).

Золпидем (Ивадал, Санвал).

Блокаторы Н1 - гистаминовых рецепторов.

Доксиламин (Донормил

II. Снотворные средства с наркотическим типом действия.

Производные барбитуровой кислоты (барбитураты).

Фенобарбитал (Люминал).

Алифатические соединения.

Хлоралгидрат.

Механизм действия

Барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяжёлых случаях бессонницы, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, укорачивая парадоксальную фазу.

Основной механизм снотворного, противосудорожного и седативного влияний барбитуратов -- аллостерическое взаимодействие с участком ГАМК-рецепторного комплекса, что приводит к повышению чувствительности ГАМК-рецептора к медиатору и увеличению продолжительности активированного состояния хлорных каналов, связанных с этим рецепторным комплексом. В результате возникает, например, угнетение стимулирующего влияния ретикулярной формации стволовой части головного мозга на его кору.

Бензодиазепиновые производные наиболее широко применяют в качестве снотворных препаратов. В отличие от барбитуратов, они в меньшей степени нарушают нормальную структуру сна, значительно менее опасны в отношении формирования зависимости, не вызывают выраженных побочных эффектов

Зопиклон и золпидем -- представители новых классов химических соединений. Золпидем избирательно взаимодействует с бензодиа-зепиновыми со,-рецепторами, что облегчает ГАМК-ергическую передачу. Зопиклон непосредственно связывается с хлорным ионофором, регулируемым ГАМК. Увеличение поступления ионов хлора в клетку вызывает гиперполяризацию мембраны и, соответственно, сильное торможение нейрона. В отличие от бензодиазепинов но вые препараты связываются только с центральными бензодиазепиновыми рецепторами и не обладают сродством к периферическим.

Зопиклон в отличие от бензодиазепинов не влияет на длительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления психических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу, важную для физического восста новления. Золпидем в меньшей степени увеличивает длительность медленноволнового сна, но более часто, особенно при длительном применении, удлиняет парадоксальную фазу сна.

Мепробамат, подобно барбитуратам, угнетает парадоксальную фазу сна, к нему развивается зависимость.

Клометиазол и хлоралгидрат обладают очень быстрым снотворным эффектом и практически не нарушают структуру сна, но клометиазол относят к препаратам, обладающим выраженной способностью вызывать лекарственную зависимость.

Бромуреиды в последние годы используют редко. Они быстро всасываются, но обладают крайне замедленным метаболизмом, что часто служит причиной развития кумуляции и «бромизма» (кожные воспалительные заболевания, конъюнктивит, атаксия, пурпура, агранулоцитоз, тромбоцитопения, депрессия или делирий).

В качестве снотворных до сих пор нередко используют некоторые антигистаминные средства: дифенгидрамин, гидроксизин, доксиламин, прометазин. Они вызывают угнетение парадоксальной фазы сна, сильное «последействие» (головные боли, сонливость по утрам) и обладают холиноблокирующими свойствами. Наиболее важным преимуществом антигистаминных препаратов считают отсутствие формирования зависимости даже при длительном применении

В «большой» психиатрии при психотических состояниях для коррекции нарушений сна в зависимости от ведущего синдрома применяют седативные нейролептики или седативные антидепрессанты.

Фармакокинетика

Барбитураты быстро всасываются, хорошо растворяются в жирах, частично связываются с альбуминами плазмы крови, легко проникают через тканевые барьеры, в том числе и плацентарный, в небольшом количестве секретируются с грудным молоком.

Барбитураты -- мощные индукторы цитохрома Р450, стимулируют мик-росомальное окисление, повышают активность таких ферментов, как синтетаза дельта аминолевулиновой кислоты, печёночная глюкуронил трансфераза и связывающий билирубин Y-протеин. Индукцию микросомальных ферментов после введения барбитуратов отмечают через 10 ч, скорость ферментативных реакций возрастает в несколько раз. Поэтому барбитураты могут снижать клиническую эффективность непрямых антикоагулянтов, хинидина, хлорпрома-зина, фенилбутазона, стероидных гормонов, трициклических антидепрессантов, пероральных контрацептивов, а также некоторых антибиотиков и сульфаниламидов. При регулярном приёме барбитуратов признаки кумуляции отмечают на 4--5-й день, поэтому при лечении ими необходимо делать перерывы на 1--2 дня. К барбитуратам постепенно развивается толерантность. При нарушении функций почек и печени вероятность кумуляции барбитуратов повышается.

Из короткодействующих производных бензодиазепина триазолам вызывает наибольшее количество побочных явлений (усиление тревоги, агрессивности, психотической симптоматики, антероградную амнезию, нарушения памяти, рецидив бессонницы после отмены препарата), а темазепам достаточно медленно всасывается, что зат­рудняет его использование при нарушении засыпания.

Зопиклон и золпидем быстро всасываются из ЖКТ. Их пиковые концентрации в плазме крови отмечают через 1,5--2 ч, снотворное действие развивается в пределах 30 мин после приёма. Биодоступность зопиклона равна 80%, что позволяет предположить отсутствие у него эффекта первого прохождения через печень. Биодоступность золпидема составляет 66%. Распределение препаратов по органам и тканям происходит довольно быстро. Препараты не образуют активных метаболитов. Т зопиклона составляет 3,5--6 ч, а золпидема -- 1,5--4 ч, поэтому их можно назвать снотворными быстрого и короткого действия. При тяжёлой печёночной недостаточности Т золпидема увеличивается и составляет у пациентов с циррозом печени в среднем 11ч.

Место в терапии

Нарушения сна (затруднённое засыпание, раннее или ночное пробуждение), в том числе вторичные нарушения сна при психических расстройствах.

Сравнительное влияние снотворных средств на стадии сна

стадии сна	Барбитураты	Бензодиазепины	Зопиклон	Золпидем
Период засыпания	v	v	v	v
I стадия сна	v	v	v	v
II стадия сна	^	^	-	-
III и IV стадии сна	v	v	^	-
Парадоксальный сон	v	-	v	-

v -- укорочение; ^ -- удлинение; (--) - не оказывает

Угнетение фенобарбиталом функциональной активности специфических и неспецифических структур ствола головного мозга и корковых анализаторов приводит к развитию снотворного действия препарата. Оказалось, что большинство снотворных средств, а точнее все препараты, а особенно барбитураты, существенно изменяют нормальную структуру сна. Прежде всего это касается "быстроволнового" сна, когда увеличивается латентный период появления первой фазы "быстрого" сна, уменьшается общая продолжительность его. Длительность, "удельный вес" медленноволновой фазы сна, соответственно возрастает. Другими словами, барбитураты (фенобарбитал) угнетает REM-фазу, подавляет ее. Поэтому и отмечается развитие эффекта последействия. Отмена снотворных, барбитуратов сопровождается феноменом "отдачи", выраженность которого зависит от дозы препаратов и срока их применения. При этом, продолжительность "быстрого" сна определенное время превышает обычные величины, отмечается обилие сновидений, кошмары, частые пробуждения.

Противопоказания

Возраст до 15 лет, беременность, лактация, выраженная дыхательная недостаточность, повышенная чувствительность к препаратам.

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдают чаще при длительном применении снотворных средств.

Наиболее часто отмечают:

Остаточные явления или симптомы последействия, характеризующиеся повышенной сонливостью в течение дня;

Снижением работоспособности, концентрации внимания, ухудшением настроения.

Эти симптомы иногда называют поведенческой токсичностью препарата, затрудняющей выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.

Поведенческая токсичность более выражена у снотворных с длительным ТЅ.

Хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, имеет очень небольшую широту терапевтического действия, а также часто вызывает кожные аллергические реакции.

Нередко при приёме снотворных средств, преимущественно бензодиазепиновых производных, отмечают нарушения памяти в виде антероградной амнезии.

Лекарственная зависимость

Лекарственная зависимость -- это потребность в постоянном и регулярном приеме лекарственного препарата. Ее признаки:

1) неодолимая тяга к препарату или его аналогам; 2) необходимость увеличивать дозы (толерантность); 3) психическая зависимость, которую нередко сопровождают активные поиски препарата, необходимость все время иметь его под рукой; 4) физическая зависимость. Необходимо подчеркнуть, что неодолимая тяга к препарату -- еще не признак физической зависимости, так как может не сопровождаться даже толерантностью. Наличие первых трех признаков тоже не означает физической зависимости. О физической зависимости можно говорить только в тех случаях, когда в ответ на внезапное прекращение приема препарата развивается абстинентный синдром. В то же время надо помнить, что физическая зависимость -- это физиологический феномен, и ее наличие еще не дает повода говорить о злоупотреблении. Поэтому диагноз лекарственной зависимости всегда надо дополнять особенностями данного больного.

При первом обращении больного с жалобами (или подозрением) на физическую зависимость пытаются выявить проявления интоксикации или абстинентного синдрома. Очень важен подробный анамнез, хотя собрать его не всегда просто. У больного и сопровождающих надо выяснить следующее: привычные дозы, длительность приема и время приема последней дозы; какие события непосредственно предшествовали обращению к врачу; какими психическими заболеваниями страдал или страдает больной, злоупотреблял ли он лекарственными средствами в прошлом; каковы возможности внешней психологической поддержки; не принимал ли больной недавно алкоголь или психостимуляторы (кокаин, амфетамины); хочет ли больной избавиться от зависимости; если да, то насколько сильно и искренне его желание.

Из снотворных и транквилизаторов чаще всего злоупотребляют пентобарбиталом, секобарбиталом и глутетимидом, несколько реже -- мепробаматом и бензодиазепинами.

Диагностика

1. Абстинентный синдром. Степень физической зависимости связана с видом препарата, дозой, длительностью приема, характером приема (постоянный, эпизодический). Терапевтические дозы обычно вызывают зависимость только при очень длительном приеме (не меньше нескольких месяцев); кратковременный прием таких доз, как правило, к зависимости не приводит. При употреблении высоких доз, в том числе при быстром наращивании дозы, зависимость развивается быстрее. Так, у лиц, принимающих на ночь 200 мг барбитурата короткого действия, физическая зависимость развивается редко. Регулярный прием пентобарбитала или секобарбитала в дозе 400 мг/сут. в течение 90 сут может привести к развитию толерантности и легкому абстинентному синдрому после отмены. У лиц, принимавших эти препараты в дозе 600--800 мг/сут в течение 35--120 сут, при отмене могут развиться эпилептические припадки (хотя делирий не характерен). Барбитуратный абстинентный синдром протекает так же, как алкогольный: тремор, тревожность, бессонница, анорексия, тошнота, рвота, потливость, ортостатическая гипотония, усиление глубоких рефлексов, непереносимость яркого света и громких звуков, в ряде случаев -- эпилептические припадки и делирий. Некоторые включают в этот список повышение температуры, электролитные нарушения, острую сердечную недостаточность и смерть. Таким образом, по характеру и выраженности симптомов абстинентный синдром принципиально отличается от других синдромов отмены барбитуратов -- обострения (возобновления тревожности и бессонницы) и рикошета (усиления этих проявлений).Необходимо тщательно отделить жалобы от объективных проявлений абстинентного синдрома. Абстинентный синдром развивается обычно через 16--72 ч после прекращения приема барбитуратов. Эти сроки зависят от T1/2 конкретного препарата. Эпилептические припадки развиваются обычно через 3--7 сут после последнего приема. Припадок обычно один, но возможны и несколько подряд. При абстинентном синдроме, вызванном бензодиазепинами длительного действия, припадки обычно возникают позднее. Иногда они являются предвестниками делирия, который обычно развивается на 4--6-е сутки. Симптомы делирия: колебания уровня сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, несистематизированный бред, колебания настроения, беспокойство, бессонница, гипертермия, гиперрефлексия, выраженный блефароспазм. Критика к своему состоянию отсутствует. Возможна агрессивность, сопротивление лечению. Чтобы обеспечить безопасность больного и персонала, иногда приходится прибегать к фиксации. Симптоматика абстинентного синдрома постепенно идет на убыль и через 2 нед после прекращения приема барбитуратов почти полностью исчезает.

2. Отравление. Легкое отравление нередко проявляется только едва заметным горизонтальным нистагмом. При отравлении средней тяжести больные сонливы (но их легко можно разбудить), появляются грубый нистагм, дизартрия и атаксия, снижаются рефлексы. Иногда больные агрессивны, враждебно настроены, отказываются от выполнения предписаний.

Лечение больных с острым отравлением

Промывание желудка, дают адсорбирующие средства и солевые слабительные. Проводят форсированный диурез (большие количества жидкости плюс фуросемид). Из специфических мер помощи используют введение щелочных растворов (сода в/в), то есть осуществляют подщелачивание мочи.

При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, переводят больного на искусственное дыхание. С целью коррекции развившегося коллапса (резкое падение АД центрального генеза, прямого действия барбитуратов на ганглии и прямого миотропного сосудорасширяющего действия) вводят ЭФЕДРИН, который и повышает АД, и возбуждает ЦНС.

8. Rp.: Papaverini hudrohloridi0.02

Phenobarbitali0.01

Saccari 0.3

Misce ut fiat pulvis

D.t.d. №10S. по 1 пор. 3 р\д

9. Rp.: Phenobarbitali0.02

D.t.d. №10 in tab.S. по 1 пор. 3 р\д

10. Rp.: Chlorali hidrati 1.5

Mucilaginis Amuli

Aguae destillatae aa 25 ml

M. D.S. для одной клизмы