ДИПРИВАН И ТОТАЛЬНАЯ ВНУТРИВЕННАЯ АНЕСТЕЗИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Развитие анестезиологии определяется как требованиями к ней предъявляемыми, так и ее технологическими возможностями (наличие анестетиков и оборудования). В последнее время к анестезиологии предъявляются жесткие требования по сокращению времени пребывания больного в отделении реанимации и стационаре, профилактике ранних послеоперационных осложнений. Следует отметить, что развитие анестезиологии в странах Северной Америки и Западной Европы связано с использованием ингаляционных анестетиков и, прежде всего изофлюрана, а в последнее время - дезфлюрана. Внутривенная анестезия до последнего времени не находила широкого распространения в отличие от Украины, России. Однако синтез принципиально нового анестетика- дипривана изменил отношение к внутривенной анестезии и, прежде всего, в отделениях хирургии "одного дня". Последующие исследования подтвердили высокую эффективность дипривана в общей хирургии, нейрохирургии, кардиохирургии, гинекологии и других областях хирургии. В англоязычной литературе появился термин "тотальная внутривенная анестезия", который пока связан лишь с одним анестетиком - диприваном. Мы предлагаем обзор литературы, посвященный дипривану и надеемся, что он поможет анестезиологам в их повседневной работе. Диприван не относится ни к одной из известных групп анестетиков, он является представителем новой группы препаратов.

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Диприван - 2.6 диизопропиленфенол с молекулярным весом 178, бесцветный или соломенного цвета порошок, плохо растворим в воде при20°С. Он интенсивно (97-98%) связывается с белками плазмы. Готовый к употреблению препарат поставляется в виде стерильной, молочно-белой эмульсии в ампулах по 20 мл и флаконах по 50 и 100 мл. Эмульсий дипривана изотонична, а рН его нейтральна.

Препарат предназначен для внутривенного введения и может вводиться как однократно, так и повторно в виде болюсов, а также путем постоянной инфузии препарата. Для поддержания анестезии предпочтительным методом введения является инфузия препарата с постоянной скоростью. Диприван быстро распределяется в организме прежде всего благодаря высокой растворимости в жирах. Первоначальный объем распределения значительно превышает объем циркулирующей крови. После введения единственной дозы препарата его распределение из крови в ткани осуществляется поэтапно. На первом этапе диприван попадает в ткани, имеющие максимальный кровоток (мозг), на втором - в ткани, имеющие более низкий кровоток и на третьем этапе, препарат достигает тканей с наименьшим объемным кровотоком (жировая ткань). Следует отметить, что при инфузии дипривана с постоянной скоростью устанавливается постоянная для данной скорости введения концентрация препарата в крови. Диприван очень быстро метаболизируется. После введения субанестетической дозы (0.5 мг/кг) меченного радиоактивным изотопом (¹⁴С) препарата через 2 минуты фиксировалось 94% радиоактивности, через 10 минут- 39%, через 1 час - 14% и 5% активности отмечалось через 8 часов после введения препарата.

Метаболизм дипривана осуществляется преимущественно в печени до неактивных метаболитов, которые выделяется через почки. Только 0.3% препарата выводится в неизмененном виде. Метаболит дипривана - квинол выводится из организма в связанном с глюкуроновой кислотой состоянии. Свободного квинола не обнаружено.

Общий клиренс дипривана проходит очень быстро - со скоростью 1.5 л/мин. Это выше скорости печеночного кровотока. В связи с этим было высказано предположение о внепеченочном метаболизме дипривана. Эти предположения подтверждены исследованиями Veroli Ph, который сравнил фармакокинетику дипривана у больных в момент отсутствия печени в организме (при ее пересадке) и у пациентов с нормально функционирующей печенью и не выявил статистически достоверного различия в концентрации препарата в крови.

Препарат характеризуется прямой зависимостью между концентрацией его в крови, глубиной анестезии, пробуждением пациента и восстановлением его физической активности. После однократного введения болюса препарата (2 мг/кг) больные могут ходить через 10 минут после просыпания. Концентрация препарата в крови в это время составляет 1,1 мкг/мл. После инфузии дипривана со скоростью 3 или б мг/ кг/час больные могут ходить при средней концентрации препарата в крови 0.98 мкг/мл. В аналогичной работе, проведенной у нейрохирургических больных было установлено, что больные, перенесшие 5 часовую операцию, просыпались при концентрации препарата в крови 1.1 мкг/мл и могли ходить при концентрации 1.09 мкг/мл.

Kirkpatrick Т et al. [166] сравнили фармакокинетику дипривана у молодых (18-35 лет) и пожилых (65-80 лет) пациентов после введения 2.5 мг/кг и 2.0 мг/кг соответственно. Объем центрального компонента распределения у пожилых больных снижался на 25%, а общий клиренс - 20%. Эти данные указывают на необходимость снижения дозы дипривана у пожилых как для индукции в анестезию, так и для ее поддержания.

Фармакокинетика дипривана у детей также имеет свою специфику. Объем центрального распределения у детей 4-7 лет выше (0.72 л/кг) чем у взрослых (0.42 л/кг). Различие, вероятно, обусловлено более высоким кровотоком в Органах и тканях у детей по сравнению с взрослыми, куда и распределяется диприван. Эти фармакокинетические особенности обуславливают потребность повышения доз у детей по сравнению с взрослыми. Пробуждение у детей отмечается при более высокой концентрации препарата в крови. Так Vandermeersch E установил, что дети в возрасте 4-12 лет просыпались при средней концентрации дипривана в крови 2,32 мкг/мл, в то время как взрослые - при концентрации 1,0-2,19 мкг/мл.

Фармакикинетика дипривана у больных с весом, превышающим идеальный на 50% и более, характеризуется более высокой скоростью клиренса дипривана (2.8 л/мин). Однако время полуэлиминации препарата и концентрация его в крови у больных с ожирением и нормальным весом не различалос.

Исследования фармакокинетики дипривана у пациентов с циррозом печени после введения единственной дозы 2.5 мг/кг не выявили отличия от таковой у пациентами с нормально функционирующей печенью. При введении дипривана методом постоянной инфузии изменений не обнаружено у больных с компенсированным циррозом печени. Время просыпания у пациентов с декомпенсированным циррозом печени несколько удлинялось.

Исследования фармакокинетики у больных с почечной недостаточностью после введения единственной дозы препарата 2.5 мг/кг также не выявили статистически значимого различия в периоде полужизни или общем клиренсе дипривана по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичные данные опубликованы относительно больных с уремией, подвергавшихся трансплантации почек.

Аналогичные данные получены и у детей в терминальной стадии почечной недостаточности.

Фармакокинетика дипривана у больных с ожогами характеризуется существенными особенностями. После введения 2.5 мг/кг его концентрация в крови была значительно выше и через б минут составляла 908 нг/мл по сравнению с 598 нг/мл в контроле. Время полужизни препарата было короче, а время элиминации - длиннее. Изменялся и клиренс препарата, у больных с ожогами он был выше, а объем распределения - ниже по сравнению с контрольной группой пациентов. Следует подчеркнуть, что фармакокинетика дипривана у здоровых и критически больных пациентов не различается.

ФАРМАКОДИНАМИКА

У больных ASA I-II предварительное введение 2-3 мкг/кг фентанила усиливает эффект дипривана и ведет к более выраженному снижению артериального давления и сердечного выброса. Возможно, это обусловлено снижением частоты сердечных сокращений. У пациентов, относящихся к ASA III введение фентанила в дозе 10 мкг/ кг после индукции в наркоз диприваном (2.5 мг/кг) приводило к значительному снижению артериального давления, ЧСС и сердечного выброса. Эти изменения сохранялись и после интубации.

Детально исследованы гемодинамические эффекты дипривана (2.5 мг/кг) и тиопентона (4 мг/кг) у пациентов без сопутствующей патологии, после обычной премедикации (опиат и антихолинергик). Введение дипривана сопровождалась более значительным снижением среднего артериального давления без изменения частоты сердечных сокращений. После тиопентона отмечалось существенное повышение ЧСС.

Lippmann с соавт, сравнил гемодинамический эффект единственной дозы дипривана (3.0 мг/кг) и тиопентона (5.0 мг/кг) у пациентов, относящихся к ASA III и выявил значительное снижение артериального давления у больных получивших диприван (-22%) по сравнению с тиопентоном (-5%). Частота сердечных сокращений повышалась после использования тиопентона, но оставалась неизменной после введения дипривана. Эти результаты указывают на необходимость снижения дозы дипривана у ослабленных больных. Аналогичные результаты, но с более выраженным снижением артериального давления были получены у больных гипертонической болезнью после премедикации морфином и атенололом. Ишемии миокарда или серьезного нарушения ритма при этом, не наблюдали.

Тщательно исследовано влияние дипривана на гемодинамику во время индукцию в анестезию у больных с ишемической болезнью сердца у больных с умеренной и хорошей функцией левого желудочка. Все пациенты получали в качестве терапии (-адреноблокаторы и/или блокаторы кальциевых каналов и эффективную премедикацию. Снижение артериального давления и ЧСС во время индукции было более выражено при использовании дипривана по сравнению с другими анестетиками. Поэтому для уменьшения гипотензии у больных с нарушенной функцией миокарда следует снижать дозу дипривана и вводить его более медленно.

Низкие дозы дипривана были использованы в сочетании с опиатами для индукции в анестезию у больных с хорошей функцией миокарда, при операциях на сердце. Manara AR et al. использовали дипри-ван в дозе 0.5 мг/кг с алфентанилом 50 мкг/кг; Haessler R et al. - вводили диприван в дозе 1 мг/кг с фентанилом 6 мкг/кг; Vermeyen KM et al. -диприван (1.5 мг/кг) с фентанилом (8 мкг/кг) плюс диазепам 0.1 мг/кг, a Hall RI et al. использовали диприван в дозе 1-2 мг/кг в сочетании с суфентанилом 0.05 мкг/кг.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЙ ОТВЕТ НА ЛАРИНГОСКОПИЮ И ИНТУБАЦИЮ

Диприван эффективно притупляет симпатический ответ на ларингоскопию и интубацию [44], а фентанил усиливает этот эффект. Исследованиями Coley S et al. установлено, что повышение артериального давления в ответ на интубацию прямо пропорционально концентрации норадреналина в плазме при анестезии тиопентоном, но

авторы не наблюдали подобного увеличения концентрации норадреналина и повышения артериального давления в ответ на интубацию при использовании дипривана. Аналогично, у больных с ишемической болезнью сердца после интубации систолическое артериальное давление повышалось на 28% при использовании тиопентона (2.0 мг/кг), и только на 4% - при после введения дипривана. Harris СЕ et al. сравнили гемодинамический ответ на интубацию трахеи при использовании дипривана (2.5 мг/кг), тиопентона (4 мг/кг) и этомидата (0.3 мг/кг) у 303 пациентов. Примерно половина больных в каждой группе получила фентанил (2 мкг/кг) до индукции в анестезию, остальные получили аналогичное по объему количество физиологического раствора. Ларингоскопия и интубация при использовании тиопентона и этомидата сопровождались значительным повышением артериального давления по сравнению с исходным, при использовании дипривана артериальное давление не превышало исходное. Частота сердечных сокращений возрастала у всех больных независимо от анестетика. Предварительное введение фентанила перед индукцией в анестезию ослабляло, но не предотвращало повышения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

ПОДДЕРЖАНИЕ АНЕСТЕЗИИ

Диприван широко используется для поддержания анестезии. Исследовано влияние повторных болюсов дипривана на гемодинамику после премедикации атропином (0.4 мг в/м) и фентанилом (1.5 мкг/кг в/в). Индукция в анестезию осуществлялась диприваном (2,5 мг/кг), или тиопентоном натрия (5мг/кг). У всех больных анестезия дополнялась закисью азота (60-70%) с кислородом. У пациентов, получивших диприван, систолическое и диастолическое артериальное давление снижалось на 14% и 18% соответственно, с последующим повышением до исходного уровня и в дальнейшем АД не отличалось от такового при проведении анестезии тиопентоном. Частота сердечных сокращений снижалась на 10-15 сокращений в обеих группах, оставаясь при этом выше 60 в 1 минуту. Авторы подчеркивают, что анестезия была гемодинамически стабильной в обеих группах.

Аналогичные данные получены в другой работе, в которой авторы повторно вводили препарат по 20-40 мг в ответ на признаки поверхностной анестезии. Отмечено статистически достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления и эти изменения сохранялись на протяжении всей инфузии препарата. Изменения частоты сердечных сокращений при этом были статистически недостоверными. Youngberg JA et al. [396] также установили, что гемодинамический ответ болюсного введения дипривана, тиопентона и изофлюрана был аналогичным.

Влияние постоянной инфузии дипривана на основные гемодинамические показатели отражено в работе Coates DP et al. Через 30 мин после начала инфузии препарата на фоне клинически стабильной анестезии систолическое и диастолическое артериальное давление понижалось. Эффект обусловлен одновременным снижением сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления. Частота сердечных сокращений имела тенденцию к уменьшению. Начало операции (разрез кожи) вызывал повышение артериального давления и системного сосудистого сопротивления и слегка снижал сердечный выброс. Изменение гемодинамических величин в ответ на начало операции не было статистически достоверным.

Monk с соавторами изучал гемодинамический эффект дипривана при двух скоростях его введения (3.2-3.9 мг/кг/ч и 6.5-7.8 мг/кг/ч) у пожилых больных, которые получили премедикацию морфином отличие от дозозависимого эффекта ингаляционных анестетиков, авторы не обнаружили статистически достоверного различия между гемодинамическими показателями при использовании указанных доз дипривана. При контроле скорости инфузии дипривана с помощью компьютера, систолическое и диастолическое артериальное давление снижалось медленнее, в течение 20-40 минут, затем достигало стабильного уровня, примерно на 38% и 32% ниже исходного. Следует отметить, что медленное введение препарата позволяет снизить дозу, требующуюся для индукции в наркоз и уменьшить наблюдающуюся при этом гипотензию. Эти данные позволяют сделать вывод, что длительная инфузия препарата предпочтительнее болюсного его введения как для индукции в анестезию, так и для ее поддержания.

Doze с соавторами сравнили постоянную инфузию дипривана с анестезией изофлюраном. Исследование было проведено у 80 пациентов при "малых" операциях и у 40 - при "больших". Все больные получили меперидин (1 мг/кг) и тубокурарин (2-3 мг) до индукции в анестезию. У половины пациентов индукция была проведена с использованием инфузии дипривана (2мг/кг) в течение 15 с с последующим поддержанием анестезии (6,5±2,3 мг/кг/ч при "малых" операциях и 7,2±2,1 мг/кг/ч при "больших" операциях). Остальные пациенты получили тиопентон 4 мг/кг в течение 15 с и изофлюран - 0,9±0,3% для поддержания анестезии. Все пациенты получали закись азота (70%) в кислороде. Средняя длительность анестезии составила примерно 75 минут для "малых" операций и 170 минут для "больших". В ответ на ларингоскопию и интубацию трахеи среднее артериальное давление повышалось, а частота сердечных сокращений увеличивалась во всех группах. Однако повышение артериального давления и ЧСС было значительно большим у больных, которые получали тиопентон/изофлюран. После интубации артериальное давление и ЧСС возвращались до исходного уровня. В период поддержания анестезии гемодинамическая стабильность была аналогичной в обеих группах.

Sampson с соавторами сравнили диприван с метогекситоном для индукции и поддержания анестезии у 60 пациентов ASA I-II, во время ортопедических и гинекологических операций. Диприван (2 мг/кг),или метогекситон (1.5 мг/кг) вводился в течение 3-30 секунд с последующей инфузией препарата со скоростью 6 мг/ кг/ч. Гемодинамическая стабильность при использовании метогекситона была плохой и требовала частого повышения скорости введения препарата. Инфузия дипривана, наоборот, обеспечивала гладкое течение анестезии и хорошую гемодинамическую стабильность. Артериальное давление имело тенденцию к снижению при применении дипривана, но различие не было статистически достоверным. При использовании метогекситона ЧСС была существенно выше по сравнению с диприваном. Диприван и метогекситон в равной мере снижают артериальное давление при индукции в анестезию, и при ее поддержании, однако, диприван оказывает меньшее влияния на частоту сердечных сокращений, в то время как метогекситон вызывает существенную тахикардию. Метогекситон не обеспечивал стабильной анестезии, и у 10 пациентов авторы вынуждены были отказаться от этого анестетика. Значительное повышение частоты сердечных сокращений при использовании метогекситона было выявлено и в работе Кау В