Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей

Нейропептиды и другие нейрогуморальные регуляторы в патогенезе бронхиальной астмы у детей

По современным представлениям, бронхиальная астма у детей - хроническое заболевание, в основе которого лежит аллергическое воспаление.

Сложный патогенез бронхиальной астмы не ограничивается только воспалением, развившимся в результате аллергических реакций, но включает в себя и механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов.

Открытие существования взаимосвязи иммунологических и нейрогенных звеньев воспалительной реакции при аллергических заболеваниях рассматривается как одно из наиболее значительных достижений в области клинической аллергологии за последние годы.

В дыхательных путях человека идентифицированы многие нейропептиды, которые могут влиять на тонус бронхов, диаметр кровеносных сосудов и их проницаемость. Их эффекты могут быть опосредованы через высвобождение других медиаторов и трансмиттеров. Следует отметить, что иннервация легких более сложная, чем это предполагалось раньше. Кроме классической холинергической и адренергической иннервации, существует нехолинергическая - неадренергическая иннервация (НАНХ-нервы). Эта 3-я автономная нервная система легких состоит из 2 частей: неадренергических тормозящих нервов, вызывающих при стимуляции бронходилатацию, и нехолинергических активирующих нервов, вызывающих бронхоспазм. Поскольку основными нейротрансмиттерами или медиаторами этой системы являются нейропептиды, то НАНХ-нервы были названы "пептидергическими". Кроме того, в легких нейропептиды могут освобождаться из периферических нейросекреторных клеток, расположенных в дистальных отделах дыхательных путей в непосредственной близости к микроциркуляторному кровеносному руслу и гладкой мускулатуре бронхов. В легких человека обнаружено более 10 регуляторных нейропептидов, среди которых наиболее изучены субстанция Р, нейрокинин А, пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный интестинальный пептид, опиоидные нейропептиды.

Количество рецепторов к нейропептидам, присутствующим в дыхательных путях человека, а также уровень нейропептидов в лаважной жидкости бронхов различаются у больных, страдающих астмой, и у здоровых людей [1].

Факт участия нейропептидов в развитии приступа бронхиальной астмы у детей был доказан обнаружением достоверных различий в содержании субстанции Р, вазоактивного интестинального пептида в плазме крови в разные периоды заболевания в зависимости от его тяжести, характера терапевтических воздействий.

Как показали исследования, проведенные в клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, в период приступов у всех обследованных больных был увеличен уровень субстанции Р в плазме крови по сравнению с содержанием этого нейропептида в межприступном периоде бронхиальной астмы (рис. 1). Наиболее высокие значения уровня субстанции Р отмечались у детей при длительно сохраняющемся обострении бронхиальной астмы.

Рис. 1. Содержание нейропептидов в плазме крови детей с тяжелой бронхиальной астмой в различные периоды заболевания

В приступном периоде у детей, страдавших тяжелой бронхиальной астмой, отмечались более высокие концентрации субстанции Р в плазме крови, в межприступном периоде уровень этого нейропептида был значительно ниже.

Субстанция Р, нейротрансмиттер нехолинергических нервов, рассматривается в настоящее время как основной медиатор нейрогенного воспаления, способный вызывать такие патофизиологические реакции, как отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи, бронхоспазм.

Необходимо подчеркнуть, что нейрогенное воспаление с участием субстанции Р и других нейропептидов может сопровождать и усугублять уже имеющееся аллергическое воспаление, инициатором которого является реагин-зависимая реакция. Имеются факты взаимной связи аллергического и нейрогенного воспаления. Чувствительные нервные окончания, несущие субстанцию Р, нейрокинин А и другие тахикинины, могут активироваться под влиянием медиаторов воспаления (брадикинина, гистамина, фактора активации тромбоцитов, лейкотриенов), включая в патогенез астмы механизм аксон-рефлекса и создавая таким образом порочный круг, усиливая и распространяя первоначальное воспаление [2]. Эффекты нейрогенного воспаления, проявляющиеся в процессе заболевания, влияют на его тяжесть и течение.

Вполне вероятно, что с высвобождением этого нейропептида из окончаний чувствительных нехолинергических нервов и периферическими нейроэндокринными клетками в значительной степени могут быть связаны как стойкие воспалительные изменения в респираторной системе, так и наличие бронхообструкции, наблюдающиеся у детей, больных бронхиальной астмой.

Необходимо также отметить, что в реализации эффектов нейропептидов важное значение имеет активность нейтральной эндопептидазы - энзима, находящегося на поверхности клеток, несущих рецепторы к нейропептидам (эпителиальные клетки бронхов, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки). Нейтральная эндопептидаза расщепляет и инактивирует нейропептиды, ограничивая таким образом их доступ к рецепторам клеток и модулируя, таким образом, ответ клеток-мишеней [3]. Изменение активности нейтральной эндопептидазы также может иметь значение при обострениях бронхиальной астмы.

В то же время в воспалительно измененных бронхах при обострении бронхиальной астмы происходит ускоренная деградация вазоактивного интестинального пептида (ВИП), который разрушается под воздействием различных воспалительных энзимов и ферментов-пептидаз.

Вазоактивный интестинальный пептид принимает участие в иннервации дыхательных путей и является медиатором неадренергических тормозящих нервов. Известно, что он является важным регулятором бронхиального тонуса, наиболее мощным из известных в настоящее время и способен противодействовать бронхоспазму при астме [4].

В отличие от субстанции Р в приступном периоде заболевания обнаруживалось более низкое содержание вазоактивного интестинального пептида, чем в межприступном периоде (см. рис. 1).

Дисфункция ВИП-ергической иннервации в патогенезе бронхиальной астмы в настоящее время дискутируется. Выдвинута гипотеза о роли снижения биологической активности вазоактивного интестинального пептида в механизмах формирования бронхиальной астмы. Морфологические исследования легких выявили уменьшение числа ВИП-иммунореактивных нервов у больных бронхиальной астмой [5].

Вероятно, что дисфункция в системе этого нейропептида может возникнуть вторично вследствие воспалительных изменений дыхательных путей при астме, так как эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки могут выбрасывать различные пептидазы (например, триптазу), которые обладают способностью разрушать этот нейропептид. Усиленная его деградация формирует гиперчувствительность дыхательных путей и рефлекторный бронхоспазм у больных бронхиальной астмой.

Представленные данные свидетельствуют о роли нейропептидов в патогенезе бронхиальной астмы у детей, так как снижение вазоактивного интестинального пептида и накопление субстанции Р способны инициировать многие из патофизиологических реакций, свойственных бронхиальной астме (спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой оболочки бронхов, гиперсекрецию слизи), углубляют хронический воспалительный процесс в бронхах (рис. 2).

Рис. 2. "Нейрогенное" воспаление в легких с участием нейропептидов (по Т. Nsouli, 1988, с изменениями)

Важно отметить, что у большинства детей, больных бронхиальной астмой, в анамнезе имеются указания на перинатальные повреждения центральной нервной системы.

Наиболее частыми причинами перинатальной патологии нервной системы у детей с бронхиальной астмой являются гипоксические состояния плода и новорожденного вследствие поздних токсикозов беременных у женщин, угрозы прерывания беременности, патологического течения родов.

Бронхиальная астма у детей, имевших перинатальные поражения нервной системы, характеризуется особой тяжестью течения с высокой частотой астматических и асфиктических состояний, полиаллергией, чрезвычайной трудностью лечения, малоэффективностью традиционных методов терапии. Как показали клинические наблюдения, именно этот контингент больных наиболее часто представляет опасность в плане развития угрожаемых для жизни состояний во время приступов бронхиальной астмы.

Работы педиатров, касающиеся состояния нейроэндокринной системы при бронхиальной астме у детей, выявили глубокие механизмы нарушения деятельности этой системы, обусловленные дисфункцией центров гипоталамического уровня и перенесенной перинатальной патологией [7-9].

Причины уязвимости нейроэндокринных центров вследствие гипоксически-травматических поражений головного мозга в перинатальный период объясняются топографическими особенностями и значительной чувствительностью к гипоксии гипоталамуса и ствола мозга. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что диссоциации, возникшие внутри комплекса в ранний неонатальный период жизни, наиболее опасны, оставляют длительные последствия в виде неполноценной антистрессорной защиты, извращенных иммунологических реакций, склонности к формированию вегетативных нарушений [7].

По наблюдениям клиницистов, последствия перинатальной патологии нервной системы у детей с бронхиальной астмой чаще всего проявляются в виде гипертензионно-гидроцефального синдрома, неврозоподобного синдрома, церебрастенического синдрома, задержки темпов психофизического и речевого развития.

При этом результаты рентгенологических и электрофизиологических методов исследований свидетельствовали о связи неврологических проявлений у детей, страдающих бронхиальной астмой, с имевшими место перинатальными поражениями нервной системы.

Подтверждением имевших место гипоксически-травматических повреждений нервной системы являются данные рентгенографии черепа, как правило, свидетельствующие о сформировавшемся гипертензионно-гидроцефальном синдроме: гидроцефальное строение черепа, усиление феномена пальцевых вдавлений по своду черепа, усиление сосудистого рисунка, ранняя оссификация швов. Наряду с этим информативны изменения эхоэнцефалоскопии, которые чаще всего проявляются расширением желудочковых систем мозга - III и боковых желудочков, смещением срединных структур мозга, усилением эхо-пульсации. Исследования биоэлектрической активности мозга обнаруживают у детей, больных бронхиальной астмой, имевших перинатальные повреждения нервной системы, признаки, указывающие на резидуально-органическое поражение нервной системы, вероятную дисфункцию глубинных базально-диэнцефальных и стволовых структур мозга, нарушении корково-подкорковых взаимоотношений [8, 9].

Косвенным признаком гипоталамической недостаточности у детей, больных бронхиальной астмой, развившейся на невропатологическом фоне, служил дисбаланс в системе эндокринной регуляции, который проявлялся функциональной недостаточностью тропных гормонов гипофиза - АКТГ, ТТГ, СТГ [7].

Исследования, проведенные в нашей клинике, показали [8], что в период приступов у детей с тяжелой бронхиальной астмой, имевших последствия перинатального поражения нервной системы, отмечались тенденция к снижению содержания кортизола в плазме крови и более высокий уровень опиоидного нейропептида бета-эндорфина, чем у детей, не имевших перинатальных повреждений (рис. 3).

Рис. 3. Содержание бета-эндорфинов, кортизола в плазме крови детей с тяжелой бронхиальной астмой в приступном периоде заболевания

Активация опиоидной системы направлена на сохранение гомеостаза и является компонентом стресс-лимитирующей системы, препятствующей чрезмерно выраженным реакциям напряжения. Бета-эндорфины и другие опиоиды при стрессорных реакциях сдерживают повышение в этот момент продукции кортикостероидов.

Выявленные особенности динамики опиоидных нейропептидов у детей с бронхиальной астмой, имевших перинатальное поражение нервной системы, могли иметь значение в формировании более тяжелого течения заболевания, в том числе кортикозависимых форм бронхиальной астмы. Возможно, что обнаруженное снижение кортикостероидной функции надпочечников у этих больных являлось следствием дисфункции нейроэндокринного комплекса, не обеспечивающего адекватного клинической ситуации уровня кортизола при интенсивной секреции бета-эндорфинов.

Как известно, регулирующие влияния от центральной нервной системы к иммунной могут передаваться нервным путем, гуморальным - через изменения уровня гормонов в крови, а также через систему регуляторных нейропептидов.

Вероятно, что перинатальные поражения нервной системы и возникающие вследствие этого нарушения внутри нейроэндокринного комплекса создают условия для более тяжелого течения бронхиальной астмы (рис. 4). В подобных ситуациях организм не в состоянии обеспечивать должный уровень регуляции иммунологических процессов - первичного и важнейшего звена всех аллергических реакций. Хроническое аллергическое воспаление респираторного тракта с участием иммунокомпетентных клеток, лежащее в основе тяжелой бронхиальной астмы, способствует рефлекторному высвобождению периферических нейропептидов, способных вызывать такие эффекты, как вазодилатация, экссудация слизи, активация и дегрануляция воспалительных клеток и, в определенных условиях, сокращение гладкой мускулатуры [10].

Рис. 4. Влияние перинатальных повреждений нервной системы на развитие бронхиальной астмы

В последние годы широко обсуждается роль оксида азота в регуляции функции легких. В легких оксид азота образуется в клетках эндотелия артерий и вен, нервных окончаниях неадренергических нехолинергических бронходилатирующих нервов (НАНХ), эпителиоцитах, макрофагах, нейтрофилах, тучных клетках [11] из аминокислоты L-аргинина под воздействием различных NO-синтаз, которые отличаются друг от друга кодирующим геном, скоростью ответа на различные стимулы, количеством синтезируемого оксида азота [12].

Несмотря на то, что влияние оксида азота на тонус бронхов, сосудов, участие в формировании гиперчувствительности дыхательных путей и реакциях воспаления в настоящее время изучено еще недостаточно, уже сейчас известно, что эффекты оксида азота являются дозозависимыми и напрямую связаны с состоянием дыхательных путей. В физиологических условиях при неповрежденном эпителии оксид азота действует как эндогенный релаксирующий фактор дыхательных путей. В то же время получены данные, что при воспалительных изменениях эпителия и нарушениях его целостности под воздействием индуцибельной NO-синтазы происходит избыточное накопление оксида азота. Это оказывает опосредованное констрикторное воздействие, вероятно, через усиление сосудистой проницаемости и усугубляет имеющееся воспаление в результате увеличения продукции провоспалительных простагландинов [13].

В современной клинической пульмонологии определение оксида азота в выдыхаемом воздухе рассматривается как маркер воспаления дыхательных путей при астме, что позволяет оценить эффективность проводимой терапии [14].

Ряд работ свидетельствует о достоверном повышении содержания оксида азота во выдыхаемом воздухе у детей, страдающих бронхиальной астмой [15].

Таким образом, приведенные данные подчеркивают значение регуляторных нейрогуморальных механизмов в развитии и течении бронхиальной астмы у детей. Исследования в этом направлении в детской пульмонологической клинике очень немногочисленны. Однако результаты изучения нейрогуморальных взаимоотношений с учетом функционирования системы нейропептидов у детей, страдающих бронхиальной астмой, указывают на перспективность этого направления в аспекте механизмов развития заболевания, а также для разработки патогенетически обоснованных терапевтических рекомендаций.

Литература

1. Heaney L.G., Cross L., McGarvey L. et al. Neurokinin A is the predominant tachikinin in human bronchoalveolar lavage fluid in normal and asthmatic subjects. Thorax 1998; 53: 5: 357-362.

2. Casale T.B. Neuropeptides and the lung. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 1: 1-14.

3. Cheung D. Neutral endopeptidase activity and airway hyperresponsiveness toe neurocinin A in asthmatic subjects in vivo. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1467-1479.

4. Said S.I. Vasoactive intestinal polypeptide and asthma editorial. N Engl J Med 1989; 320: 19: 1271-1273.

5. Ollerenshaw S.L., Jarwis D., Woolcock A.J. Absence of immunoreactive vasoactive intestinal polypeptide in tissue from the lungs of patients with asthma. N Engl J Med 1989; 320: 19: 1244-1248.

6. Каганов С.Ю. Педиатрические проблемы астмологии. Бронхиальная астма. Под ред. А.Г. Чучалина. 1977; 2: 160-182.

7. Жаков Я.И. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы у детей, перенесших перинатальную патологию центральной нервной системы: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М 1988.

8. Лев Н.С. Клинико-патогенетическое значение нейропептидов при бронхиальной астме у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1994.

9. Шаляпина А.И. Клинико-функциональные особенности неврологических нарушений у детей, больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1992.

10. Barnes P.J. Overvier of neural mechanisms in asthma. Pulmonary Pharmacol 1995; 8: 4-5: 151-159.

11. Adnot S., Raffestin B., Eeddahibi S. NO in lung. Respir Phisiol 1995; 101: 2: 109-120.

12. Singh S., Evans T.W. Nitric oxide, the biological mediator of the decade: fact or fiction. Eur Respir J 1997; 10: 699-707.

13. Невзорова В.А., Елисеева Е.В., Зуга М.В., Протопова М.Ю., Гельцер Б.И. Нитрооксидергические механизмы регуляции бронхов и их значение в патогенезе бронхиальной астмы. Тер арх 1998; 3: 13-18.

14. Харитонов С.А., Барнс П.Дж., Чучалин А.Г. Выдыхаемый оксид азота: новый тест в оценке функции легких. Пульмонология 1997; 3: 7-13.

15. Artlich A. et al. Exhaled nitric oxide in childhood asthma. Eur J Pediatr 1996; 155: 8: 698-701.