Содержание

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Чистые помещения

1.1 Кабина-изолятор - чистое решение

1.2 Система подготовки воздуха для чистых помещений фармацевтических производств, организованных по GMP

1.3 Контроль воздуха

Глава 2. Уборка стерильных помещений. Практический опыт

2.1 Стандарт чистоты

2.2 Источники загрязнений

2.3 Материалы для уборки стерильных помещений

2.4Технология уборки стерильных помещений

Заключение

Литература

ВВЕДЕНИЕ

Основным принципом обеспечения чистоты является создание в «чистом» помещении избыточного давления по отношению к смежным с ним помещениям. Это обеспечивается созданием в нем дисбаланса воздуха, то есть разности между количеством приточного и вытяжного воздуха. Количество приточного воздуха должно превышать вытяжку минимум на 20 % при условии, что рассматриваемое помещение находится в центре здания, и не менее 30 % при наличии в помещении остекления, допускающего инфильтрацию. Это обеспечивает движение воздуха из помещений с высокими требованиями по чистоте в смежные помещения с более низкой степенью чистоты по мере убывания технологических требований.

Можно условно выделить следующие основные подходы к созданию чистых помещений:

1. Определение принципа разделения зон с различными классами чистоты. Разработка планировочных решений чистых помещений.

2. Формирование потоков воздуха. Обеспечение необходимых характеристик однонаправленного потока воздуха.

3. Обеспечение баланса воздухообмена, необходимой доли наружного воздуха, а для помещений классов 5 ИСО -- 9 ИСО -- кратности воздухообмена. Построение системы вентиляции и кондиционирования.

4. Применение HEPA и ULPA фильтров и многоступенчатой фильтрации воздуха.

5. Обеспечение необходимого перепада давления (если требуется).

6. Разработка эффективных проектно-конструкторских решений, использование надлежащих материалов и оборудования. Правильный выбор подрядчика. Строительство и монтаж в соответствии с «протоколом чистоты».

Основная идея протокола чистоты состоит в том, что нельзя добиться высокого класса чистоты без соблюдения требований чистоты при строительстве (загрязнения, привнесенные, накопленные и неубранные при строительстве, нельзя полностью удалить в построенном чистом помещении при его подготовке к пуску. объем и содержание протокола чистоты зависят от класса чистого помещения).

7. Контроль параметров воздуха: концентрации частиц, концентрации микроорганизмов (при необходимости), однонаправленности и скорости однонаправленного потока воздуха, перепада давления, целостности HEPA и ULPA фильтров, времени восстановления параметров чистого помещения и пр.

8. Правильная эксплуатация чистых помещений, включая требования к одежде, порядку очистки, дезинфекции и пр.

9. Обучение персонала, выполнение им требований личной гигиены, правильного поведения, переодевания и пр.

10. Аттестация проекта и самого чистого помещения на всех этапах его создания.

Конструкции.

В общем виде чистые помещения включают в себя следующие базовые элементы:

· ограждающие стеновые конструкции (каркас, глухие и остекленные стеновые панели, двери, окна);

· герметичные панельные и кассетные потолки со встроенными растровыми светильниками;

· антистатические полы;

· систему подготовки воздуха (приточные, вытяжные и рециркуляционные вентиляционные установки, устройства забора воздуха, воздухораспределители с финишными фильтрами, воздухорегулирующие устройства, датчиковая аппаратура и элементы автоматики и др.);

· систему управления инженерными системами чистых помещений;

· воздушные шлюзы;

· передаточные окна;

· фильтро-вентиляторные модули для создания чистых зон внутри чистых помещений.

Области применения в медицине.

Чистые помещения создаются и используются в медицине, фармакологии

В медицинских учреждениях чистые помещения необходимы в операционном блоке, палате реанимации и родильном отделении.

Основной задачей чистого помещения является снижение риска развития постоперационных инфекционных осложнений, профилактика развития внутрибольничной инфекции.

Правила GMP направлены на предупреждение условий, которые могут привести к выпуску недоброкачественной продукции и содержат требования к зданиям, оборудованию и персоналу, правильному построению технологического процесса производства, подготовке персонала, контролю, отчетности, валидации производства.

в фармакологии

В России производство лекарственных средств регламентируется следующими основными нормативными документами:

· ГОСТ Р 52249-2009 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств"

· ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)"

В производстве лекарственных средств решающее значение может иметь любой из трех загрязняющих факторов: биологические микроорганизмы, аэрозольные частицы, химические загрязнения. При проектировании чистых помещений для фармацевтической отрасли используется весь спектр требований, изложенных в группе ГОСТов Р ИСО 14644. Освещение, температурный режим, влажность и воздушный баланс приточно-вытяжной вентиляции должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного негативного влияния ни на лекарственные средства в процессе их изготовления, ни на правильность работы оборудования. В фармацевтической промышленности используются системы чистых помещений, включающие в себя комнаты различных классов чистоты, предназначенные для различных этапов производственного процесса. Планировка помещений должна соответствовать логической последовательности производственных операций и требованиям по чистоте, сводить к минимуму возможность смешивания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения. Важнейшим показателем технического уровня исполнения чистого помещения является уровень интеллекта системы управления.

Глава 1. Чистые помещения

Чистое помещение - это помещение, в котором контролируется счетная концентрация аэрозольных частиц и которое построено и используется так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и накопление частиц внутри помещения, и в котором, при необходимости, контролируются другие параметры, такие как температура, влажность, давление.

В медицине на основе предлагаемых базовых элементов создаются:

· модульные установки для очистки и обеззараживания воздуха в малых чистых помещениях (процедурные, перевязочные, предоперационные, наркозные) лечебных учреждений и предприятий электронной промышленности.

· асептические палаты с ламинарным потоком воздуха для лечения больных с имуннодепрессивными состояниями, для интенсивной терапии лейкозов, ухода за больными после трансплантации костного мозга, ухода за больными с обширными ожогами.

· асептические операционные с ламинарным потоком воздуха для создания воздушной среды с низким уровнем микробной загрязненности в зоне открытой раны при проведении хирургических операций.

· асептические реанимационные залы и палаты интенсивной терапии больных, перенесших сложные хирургические вмешательства, недоношенных и травмированных при родах детей, ожоговых больных и т. п.

· комплексы чистых производственных помещений;

· локальные чистые рабочие места и чистые зоны;

· вспомогательные чистые помещения (гардеробные, моечные, стерилизационные, коридоры и т. п.).

· стерильные ламинарные шкафы, являющиеся индивидуальными защитными рабочими местами при работе с продуктами, которые в той или иной степени опасны для человека и окружающей среды или сами требуют защиты от воздействия окружающей среды.

1 Задача обеспечения чистоты в помещении наиболее эффективно решается на основе всестороннего подхода, учитывающего как специфические черты каждого конкретного помещения (объемно-планировочные характеристики, технологическое назначение, предъявляемые требования по чистоте и климатическим параметрам), так и особенности, характеризующие помещение как элемент совокупности помещений. Это положение находит отражение в создании комплексов чистых помещений, основными принципами проектирования которых являются:

· зонирование на функциональные модули помещений;

· создание физического барьера между модулями;

· создание физического барьера между модулями и строительными конструкциями здания;

· обеспечение требуемого расчетного воздухообмена;

· подготовка приточного воздуха с требуемыми параметрами по влажности, температуре и микробиологической чистоте;

· рациональная организация перетоков воздуха из более чистых модулей в менее чистые;

· распределение воздуха в модулях с организацией заданного направления его движения, учитывающего особенности помещения и технологического процесса;

· высокоэффективную очистку внутреннего воздуха модулей.

Конструктивное исполнение комплекса определяется конкретным назначением чистых помещений, их конфигурацией и размерами, действующими нормативными требованиями к воздушной среде. В общем виде поставляемые комплексы выполняются по модульному принципу и включают в себя следующие функциональные системы и элементы:

· систему подготовки, обеззараживания и распределения воздуха;

· систему управления микроклиматом помещений;

· конструктив комплекса (конструктивные элементы для герметизации помещений);

· медицинское, технологическое и инженерное оборудование, встраиваемое в конструктив комплекса

Чистые помещения применяются в медицине, фармацевтическом производстве, приборостроении.

1.1 Кабина-изолятор - чистое решение

Достаточно часто в фармацевтических и микробиологических производствах персонал выполняет задачи по проведению стерильных работ с неким продуктом (порошок, взвесь и т.п.). При этом необходимо, чтобы данная субстанция не распространилась по окружающему пространству и не нанесла вред как самому оператору, так и окружающей среде

Оптимальным решением подобной задачи является разработка конструкторов ЗАО «Ламинарные системы» - КАБИНА-ИЗОЛЯТОР для взятия проб и асептической расфасовки.

Каковы преимущества данной разработки? В числе неоспоримых достоинств кабины-изолятора - большая площадь рабочего пространства, в котором можно производить нужные манипуляции с соблюдением требований по защите продукта и окружающей среды.

Схема воздушных потоков в кабине-изоляторе

Рассмотрим принцип действия кабины-изолятора.

Кабина-изолятор состоит из трех секций, из которых (1) - рабочая зона, (2) и (3) - вспомогательные рециркуляционные блоки.

Оператор заходит в рабочую зону (1), начинает производить манипуляции с продуктом. Необходимая защита достигается следующим образом: вверху кабины-изолятора установлены фильтромодули с фильтрами тонкой очистки H 14 для подачи основного объема очищенного воздуха в рабочее пространство (1) и удаления меньшего объема воздуха в окружающую среду.

В нижней части ограждений блоков (2) и (3) организованы «окна» для создания «воздушной завесы», препятствующей попаданию аэрозолей (взвесей, порошков и т.п.) в основное помещение. При этом 30% очищенного HEPA-фильтрами воздуха выбрасывается в основное помещение, а 70% подается через основной фильтр в рабочую зону.

Таким образом, представленная специалистами предприятия разработка позволяет с минимальными затратами организовать стерильное рабочее пространство для работыперсонала с сыпучими мелкодисперсными субстанциями в фармацевтических и микробиологических производствах.

Состав изделия:

· Чистая зона класса 5 по ГОСТ ИСО 14644-1-2002;

· Ограждающие конструкции, формирующие стерильную рабочую зону изделия и два вспомогательных рециркуляционных блока;

· Микропроцессорная система управления AIS LS с автоматическим поддержанием скорости

· воздушного потока в рабочей зоне вне зависимости от степени загрязненности фильтров;

· Система УФ-облучения с электронным таймером запуска и автоматическим учетом ресурса ламп УФО.

1.2 Система подготовки воздуха для чистых помещений фармацевтических производств, организованных по GMP

По данным Всероссийского совещания по вопросам государственного контроля и сертификации лекарственных средств (24-25 мая 1999 г.), организованного Департаментом государственного контроля качества, число зарегистрированных в стране препаратов превышает 13,5 тысяч и темпы регистрации новых лекарственных средств растут. При этом сохраняется и тенденция роста показателей брака.

В качестве причины роста показателей брака названы низкий уровень производства, в большинстве случаев не отвечающий требованиям GMP.

О проблемах внедрения GMP на предприятиях отрасли рассказал заместитель председателя Ассоциации Росмедпром М. И. Григорьев, который напомнил, что правила GMP - не новость для работников отрасли, они известны, по крайней мере, 25 лет, однако субъективные и объективные препятствия сдерживали этот процесс.

Между тем, только "надлежащая производственная практика" или GMP является единственной гарантией высокого качества лекарства для потребителя, т. е. для всех нас.

Одним из важнейших элементов GMP являются так называемые "чистые производственные помещения" (ЧПП) или "чистые зоны" (ЧЗ), в которых происходят наиболее ответственные технологические операции получения лекарственных препаратов.

Согласно определению, данному в проекте стандарта ИСО (Федерация национальных институтов по стандартизации) "Проектирование чистого помещения" [1]: "Чистое помещение или чистая зона - это пространство, в котором контролируется концентрация аэрозольных частиц и которое построено и используется для того, чтобы минимизировать попадание, генерацию и удержание загрязнений, и в котором контролируются такие параметры, как температура, влажность, перепад давления".

Чистые помещения являются главным потребителем и составной частью системы подготовки воздуха.

Воздух является одним из источников и поставщиков загрязнения продукта, т. е. ухудшения его качества.

Возможные другие источники частиц загрязнений: персонал, оборудование, технологический процесс влияют на выделение частиц в воздух, что образует аэрозоль из твердых частиц, витающих в воздухе, или туман из жидких частиц.

С аэрозолем или туманом мы должны бороться, улавливая и удаляя эти частицы путем многоступенчатой фильтрации атмосферного воздуха.

При этом общее количество частиц в одном кубометре атмосферного воздуха может достигать 2х107^-9 с размерами от 0,01 до 25 мкм, более мелкие частицы не поддаются контролю, более крупные под действием силы тяжести быстро осаждаются. Микроорганизмы могут находиться в воздухе как на твердых, так и на жидких частицах и тоже будут удаляться вместе со всеми другими частицами. Однако, они в отличие от механических частиц могут размножаться и влиять на стерильность продукта, поэтому задача очистки воздуха в ЧПП до норм, обеспечивающих получение конечного продукта требуемого качества и стабильное поддержание его на этом уровне, является не простой задачей.

Документ, который называется GMP, описывает требования к производству и методам контроля, но не указывает пути их достижения, для этого нужны методические указания и стандарты.

Одним из таких документов является разработанная ГНЦА при участии ГипроНИИмедпрома "Типовая схема подготовки… вентиляционного воздуха по требованиям международной классификации".

Типовая схема представляет собой регламент, составленный по ГОСТу на медицинскую продукцию [2], в котором воздух является готовым продуктом.

Документ был впервые опубликован в 1993 г., но переработан и уточнен в 1999 г., с учетом всех новых требований и изменений, произошедших за этот период.

В документе содержится 15 разделов, начиная от раздела-характеристики конечного продукта, т. е. очищенного воздуха, до раздела информационных материалов. Особенно большие изменения были внесены в раздел "Информационные материалы" в виде ряда самостоятельных приложений.

В типовой схеме исходным, промежуточным и конечным продуктом является воздух, от стадии к стадии очистки меняются лишь его технологические параметры: температура, влажность, количество механических и микробных взвешенных частиц.

Технологические параметры вентиляционного воздуха представлены в табл. 1.

Таблица 1. Технологические параметры вентиляционного воздуха
- температура -относительная влажность (с учетом технологических требований) 20±2°С 45±5% по технологическому регламенту содержание механических частиц размером 0,5 мкм в ЧПП: А, В (Р5) 1 С (Р7) 2 Д (Р8) 3 3 500 шт/м3 воздуха 350 000 шт./м3 воздуха 3 500 000 шт./м3 воздуха содержание микроорганизмов в ЧПП: класс 100 А класс 100 В класс С класс Д не более 1 шт./м3 воздуха 5 шт/м3 воздуха 100 шт./м3 воздуха 200-500 шт./м3 воздуха

Указанные технологические параметры вентиляционного воздуха должны обеспечить поддержание нормируемого количества частиц и микроклимат ЧПП классов А, В и других по требованиям международных стандартов.

Классификация чистых помещений в стандартах различных стран представлена в табл. 2 (использованы данные Фаркварсона [3]).

Таблица 2. Классификация чистых помещений в стандартах различных стран
Число частиц в м3 >0,5 мкм US 209Е 1992 US 209D 1988 EEC CGMP 1989 ОСТ 42-510-98 Japan IIS В9920, 1989 проект CEN, проект ISO 209 РД64-125-911) ГОСТ Р 50766-95 1 2 3 4 5 6 7 8 - - - - - - - РОМК 1 - - - - 2,00 - Р1 МК 10 М1 - - - - - Р2МК 35,3 М1,5 1 - - 3,00 - РЗ(1)МК 100 М2 - - - - - - 353 М2,5 10 - - 4,00 - Р4(10)МК 1 000 МЗ - - - - - - 3 530 М3,5 100 А+В 3500 5,00 1 Р5(100)МКА 10 000 М4 - - - - - Р6(1000)МК 35 300 М4,5 1 000 - - 6,00 - Р5(100)МКВ 100 000 М5- - - - - - - 353 000 М5,5- 10 000 С 350 000 7,00 2 Р7(10000)МК 1 000 000 М6 - - - - - - 3 530 000 М6,5 100 000 D 3 500 000 8,00 3 Р8(100000)МК 10 000 000 М7 - - - - - Р9(1000000)МК

Новыми важными требованиями GMP EC [4] является определение параметров ЧПП в состоянии "оснащенное" и "функционирующее".

Уровни загрязнения частицами для различных зон, используемых на стадиях производства в оснащенном и функционирующем состоянии, приведены в табл. 3.

Таблица 3. Уровни загрязнения частицами для различных зон в «оснащенном» и «функционирующем» состоянии

Тип зоны В оснащенном состоянии (b) В «функционирующем» состоянии Максимально допустимое количество микроорганизмов в 1 м3 Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха больше или равно >0,5 мкм >5мкм >0,5 мкм >5 мкм 1 2 3 4 5 6 А 3 500 0 3 500 0 <1 В(а) 3500 0 350 000 2 000 10 С(а) 350 000 2 000 3 500 000 20000 100 D(a) 3 500 000 20 000 не опред. (с) не опред. (с) 200

Как видно из данных, приведенных в табл. 3, в функционирующем состоянии количество частиц размером 5 мкм может быть увеличено до границ следующего класса.

На рисунке представлена универсальная типовая технологическая схема подготовки и кондиционирования воздуха методом многоступенчатой фильтрации, которая обеспечивает получение очищенного воздуха с параметрами, приведенными в таблицах 1-3.

Выполнение предусмотренных требований по содержанию определенного количества частиц, температуры, влажности, подпора воздуха обеспечивается наличием следующих позиций оборудования:

· фильтра I ступени (Ф-1);

· высокоэффективного фильтра II ступени (Ф-2);

· первого подогрева до +5°С;

· вентилятора для рециркуляции;

· смесительной секции, с клапанами регулирования на линии выброса удаляемого воздуха и на линии подачи воздуха;

· секции нагрева (водяного);

· секции охлаждения (водяного);

· вентилятора нагнетания;

· канальных паровых увлажнителей.

Основное достоинство предлагаемой схемы - дифференцированный возврат очищенного воздуха в различные точки системы подготовки воздуха в цикле рециркуляции, что позволяет иметь значительную экономию энергии.

В некоторых случаях рециркуляция недопустима из-за опасности перекрестного загрязнения, тогда из схемы исключаются позиции, обеспечивающие рециркуляцию воздуха.

В схему, приведенную на рисунке, входят фильтры различной эффективности и, соответственно, сопротивления. Как известно, эти два свойства находятся в прямой зависимости: чем выше эффективность, тем выше и сопротивление, т. е. потеря энергии. Поэтому потребители выбирают из различных видов фильтров фильтры с максимально возможной эффективностью при допустимом сопротивлении, при котором обеспечивается требуемая производительность.

Этими понятиями определяются геометрические размеры фильтров, толщина фильтрующего слоя и в целом конструкция фильтров.

В типовой схеме приведена классификация по системе Эуровент [5]. В настоящее время на фильтры действует ГОСТ Р 51251-99 [6].

В схеме предлагается использовать фильтры грубой, тонкой и финишной очистки, эффективность которых изменяется от 35% по атмосферной пыли до 99,9995% по частицам 0,15 мкм и сопротивление от 50 до 500 Па.

Разработка состава аппаратурной схемы и оборудования в соответствии с указанной на рисунке последовательностью помещена в разделе, который так и называется - "Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования". В этом разделе приведены характеристики видов оборудования отечественного и зарубежного производства (фильтров и систем кондиционирования).

Большой раздел типовой схемы посвящен изложению технологического процесса подготовки и эксплуатации оборудования. Разработаны способы эксплуатации этого оборудования, определены конкретные параметры работы фильтров, срок службы.

Разработаны рекомендации по способам эксплуатации ЧПП, методам генеральной и ежедневной уборки, приведены способы приготовления и использования современных моющих и дезинфицирующих средств. Изложен способ подготовки пара, используемого в пароувлажнителях системы кондиционирования воздуха.

В разделе контроль производства и управления технологическим процессом указаны приборы, методы и периодичность контроля.

В остальных разделах типовой схемы приведены технико-экономические нормативы, удельные нормы расходов сырья и материалов, перечень производственных инструкций по технике безопасности и производственной санитарии.

Самостоятельным и ценным материалом является раздел "Информационные материалы", в котором, кроме самих информационных материалов, где изложена концепция состояния и развития технологии ЧПП, содержится ряд приложений, необходимых и облегчающих внедрение правил GMP в фармацевтических производствах.

Особым разделом систем подготовки вентиляционного воздуха является валидация систем очистки и кондиционирования.

Этому разделу придают особое значение зарубежные фирмы, которые без данных по валидации не принимают решение о покупке и использовании фармацевтической продукции.

Под валидацией систем подготовки вентиляционного воздуха, предназначенного для чистых помещений фармацевтической промышленности, подразумевается документальное подтверждение того, что оборудование и технологический процесс получения воздуха с нормированным количеством частиц, происходящий с использованием этого оборудования, соответствует своему предназначению.

Процедура валидации изложена в статье Орландо Лопеса [7]. Эту систему можно принять за основу и использовать специалистам с учетом особенностей конкретных производств и выпускаемой продукции. Эта процедура принята на одном из самых современных фармацевтических производств России фирмы "Брынцалов".

Процесс валидации можно рассматривать как процесс, состоящий из двух частей.

Первая часть - квалификация оборудования с технической точки зрения, называемая статической валидацией.

Вторая часть - квалификация эксплуатационных характеристик оборудования - так называемая динамическая валидация (или фармацевтическая), которая гарантирует, что технологический процесс эффективен и воспроизводим, и которая гарантирует, что оборудование пригодно для постоянной работы в установленных пределах с принятыми допусками.

В рамках статической валидации должны быть получены и отражены в протоколе валидации результаты поверки и калибровки контрольно-измерительных приборов (особенно так называемых "критических"), соответствия технической и нормативной документации, точного выполнения заданного режима технического обслуживания и выполнения требований по технике безопасности и охране труда.

В итоге динамической валидации должен быть получен результат, подтверждающий, что система вентиляции и кондиционирования обеспечивает гарантированную подачу воздуха надлежащего качества при соблюдении необходимых условий в чистых помещениях производства фармацевтических препаратов.

В приложении 1 приведены современные методы испытания параметров ЧПП классов А, В, С, D, такие как метод измерения скорости и однородности потока, кратности воздухообмена, восстановления качества воздуха, концентрации частиц и др. (всего 11 параметров).

В приложении 2 приведены методы испытания параметров, характеризующих эффективность работы систем вентиляции и кондиционирования.

В приложениях 3-5 приведены методы контроля чистоты воздуха и определение уровня микробной загрязненности.

Ценным для проектировщиков и производственников является приложение 6, в котором излагается расчет производительности системы кондиционирования воздуха, включая расход приточного воздуха, кратность обмена и определение концентрации пыли.

1.3 контроль воздуха

1. Чистые помещения в фармацевтической, косметической, пищевой промышленности и лечебных учреждениях подлежат строгому гигиеническому контролю.

2. В нормах GMP, FDA, USP и стандарте ISO 14698 установлены высокие требования к микробиологической загрязненности воздуха в чистых помещениях фармацевтических предприятий, а также сжатых газов, используемых в данных зонах.

3. Регламентированы также и требования к пробоотборникам. Так, директива FDA от 24 сентября 2004 г. предписывает производить оценку пробоотборников воздуха по физической и биологической эффективности сбора частиц, контаминированных микроорганизмами, возможности легкой дезинфекции и стерилизации прибора, а также надежности работы в ламинарном потоке.

4. В стандарте ISO 14698 детально прописан перечень требований, предъявляемых к мониторингу гигиены производственной среды, валидации пробоотборников и агаровых сред, используемых при отборе проб воздуха. При этом важно, чтобы при проведении валидации данных процессов были использованы стандартизированные биоаэрозоли и активный метод отбора проб, а не дающие ложные результаты методы, такие как, прямая инокуляция тестовых микроорганизмов на агаровой среде.

5. В настоящее время микробиологический мониторинг воздуха чистых помещений осуществляют, используя следующие основные методы отбора проб: пассивный - седиментация и активные - импакция и фильтрование. Пробоотборники различных производителей могут в одних и тех же условиях давать значительно отличающиеся друг от друга результаты, что обусловлено не только конструктивными особенностями соответствующего прибора, но и ограничениями используемого метода отбора проб.

6. Метод седиментации заключается в определении микробных частиц, оседающих на поверхность чашек Петри с агаром. Он не дает количественной характеристики обсемененности воздуха и служит лишь дополнением к другим методам отбора проб, так как на чашки Петри оседают лишь частицы большого размера, в то время как мелкие частицы остаются взвешенными в воздухе и не оседают на поверхности чашки. Данный метод следует комбинировать с каким-либо активным методом отбора проб. При валидации этого метода следует учитывать также эффект высыхания агара из-за длительного времени экспозиции и высокой скорости потока воздуха.

7. Метод импакции. Этот метод используется во многих пробоотборниках. Следует учитывать то, что высокая скорость столкновения частиц с агаровой средой может приводить к повреждению микроорганизмов, находящихся на них, потере их жизнеспособности и искажению результатов микробиологической загрязненности. Поэтому ISO14698 наряду с физической эффективностью отбора проб требует Микробиологический контроль воздуха в чистых помещениях Чистые помещения в фармацевтической, косметической, пищевой промышленности и лечебных учреждениях подлежат строгому гигиеническому контролю также проводить исследование биологической эффективности. При этом предписано определять воспроизводимость результатов в отношении сохранения жизнеспособности даже чувствительных микроорганизмов.

8. Метод фильтрации. Метод фильтрации обычно сопровождается повышенной (по сравнению с импакцией) гибелью микроорганизмов при осаждении на поверхности фильтра. Поэтому при применении данного метода следует запрашивать у производителей прибора данные о биологической эффективности.

9. При выборе пробоотборника отдел контроля качества фармацевтического предприятия должен обращать особое внимание на следующие параметры:

1. Наличие отчета о валидации измерения прибором.

2. Наличие методики калибровки прибора.

3. Возможность легкой дезинфекции и стерилизации прибора, устойчивость материалов, из которых изготовлен прибор к высоким температурам и дезинфицирующим средствам.

4. Наличие подтвержденных исследований по физической и биологической эффективности сбора.

5. Отсутствие конструктивных особенностей, которые могут приводить к увеличению значения измеряемых концентраций жизнеспособных организмов (исключение повторной аспирации воздуха).

6. Простота эксплуатации прибора и портативность.

7. Возможность проведения измерений в сжатых газах.

8. Наличие сертификата о внесении в Государственный Реестр средств измерений.

10. Единственным полностью валидированным в соответствии с ISO 14698 прибором среди имеющихся в настоящее время на рынке являются пробоотборники типа RCS производства компании Биотест АГ. Его пригодность для контроля воздуха и сжатых газов в чистых помещениях детально документирована.

11. Компания Биотест АГ, Германия предлагает пробоотборники RCS Plus и RCS High Flow , работающие по принципу центрифужной импакции. Этот метод позволяет очень эффективно и бережно осаждать микроорганизмы, содержащиеся в воздухе, исключая попадания двух микроорганизмов в одну и ту же точку и высыхание агаровой среды. Следует также учитывать, что биологическая эффективность сбора микроорганизмов в большой степени зависит и от качества используемых питательных сред. Особенностью пробоотборников типа RCS является применение готовых к использованию агаровых полосок вместо чашек Петри.

12. Агаровые полоски Биотест представляют собой подложки из полиэтиленового материала, на которые в заводских асептических условиях наносят стандартизированные питательные среды (как для определения общего количества микроорганизмов, так и различные селективные среды), в зависимости от того, какие именно задачи по определению микроорганизмов нужно решать отделу контроля качества. Агаровые полоски производятсяв заводских асептических условиях в соответствии с нормами GMP и упаковываются в стерилизованную г-излучением упаковку. Каждая серия агаровых полосок имеет сертификат качества, в котором указаны состав питательной среды, а также данные об испытаниях ростовых свойств микроорганизмов. Агаровые полоски обладают большим сроком годности и хранятся при комнатной температуре.

13. Портативные пробоотборники RCS Plus и RCS High Flow, чувствительностью не менее 1 КОЕ/м3, способны отбирать пробу объемом до 1000 л за 10 мин при скорости осаждения микроорганизмов на агаровой среде 1-8 м/с.

14. Физическая эффективность сбора составляет для частиц 3-4 мкм 100%, нижняя граница обнаружения частиц составляет 0,4 мкм, что является достаточным для всех значимых биоаэрозолей. Пробоотборник имеет значительно более высокую биологическую эффективность сбора по сравнению с импактными пробоотборниками, использующими чашки Петри. Пробоотборники типа RCS можно дезинфицировать с помощью обычных коммерческих дезинфицирующих средств; ротор, в который непосредственно помещают агаровую полоску, легко автоклавируется (число автоклавирований не ограничено).

15. Пробоотборник дает воспроизводимые результаты и при работе в изоляторах. Он, как ни один другой пробоотборник, подходит для работы в чистых помещениях класса А.

16. Пользователь может самостоятельно калибровать пробоотборник с помощью программного обеспечения и анемометра.

17. Специальное воздухоотводящее отверстие в конструкции прибора полностью предотвращает повторный подсос уже отработанного воздуха и турбуленцию.

18. Дополнительная легко монтируемая насадка к прибору позволяет проводить микробиологический контроль в сжатых газах.

19. Пробоотборники компании Биотест - это полностью валидированная система в соответствии с ISO14698 (валидирован как пробоотборник, так и полоски с питательными средами), позволяющая автоматизировать документирование результатов мониторинга микробиологической загрязненности воздуха, используя предусмотренную систему штрих-кодирования на агаровых полосках, сохранение этих данных в пробоотборнике и заключительную передачу в компьютер.

20. Следует отметить, что на большинстве ведущих европейских фармацевтических предприятиях, относящихся к так называемой «Большой Фарме», мониторинг микробиологической чистоты воздуха производственных помещений производится с помощью пробоотборников типа RCS компании Биотест АГ

Глава 2. Уборка стерильных помещений. Практический опыт

Сегодня мы хотим рассказать о европейском опыте и технологиях уборки так называемых чистых (или стерильных) помещений - особого типа комнат и зон, к клинингу которых предъявляются специальные требования. Уровень гигиены здесь контролируется системами мониторинга, контроля чистоты поверхностей, счётчиками частиц в воздухе и пр. Сфера применения чистых помещений широка и охватывает многие профессиональные области: производство микроэлектроники, оптики и лазеров, предприятия космической промышленности и автомобильные заводы, производство лекарственных средств, больницы. В Европе 85% общего объема рынка «чистых» производств приходится на фармацевтические компании, и наибольшее число таких предприятий сконцентрировано в Германии, Франции, Италии. Сегодня, что касается эксплуатации чистых помещений в Европе, большинство процессов оптимизированы, например, есть четкие методики и технологии уборки, а также обработки расходных материалов.

2.1 Стандарт чистоты

Начнем с главного. Чистым помещением или чистой комнатой называется помещение, в котором счётная концентрация взвешенных в воздухе (аэрозольных) частиц и микроорганизмов поддерживаются в определённых пределах. Дополнительно контролируются влажность, температура и давление. Отсюда - особенности поддержания и определения показателей чистоты. Проектирование, оснащение (система вентиляции и кондиционирования воздуха, подготовка воды) чистых помещений, а также процессы производства должны соответствовать определенным стандартам.

Самым первым стандартом в этой области стал American Federal Standart 209 (1960-е гг.), большинство нормативов которого было использовано позже в создании стандарта ISO 14644 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды». Сегодня за рубежом действует целая серия стандартов, связанных с чистыми помещениями. Проектирование зданий, эксплуатация и контроль чистых помещений описываются стандартами ISO и CEN; некоторые факторы могут контролироваться организациями по защите окружающей среды IEST, FDA. Также действуют стандарты организаций, учитывающих потребности специфических отраслей, например HACCP в пищевой промышленности, GMP в области изготовления лекарственных средств и т.д.

В России действует ГОСТ Р ИСО 14644, детально регламентирующий работу с санитарными помещениями. Многие фармацевтические предприятия для выхода на рынки СНГ провели масштабную реконструкцию и переоснащение с целью получения дополнительно сертификата GMP.

В Европе (стандарт ISO 14644-1 действует и в РФ) существует четкая система классификации стерильных помещений, определяющая нормативы уровня гигиены воздуха и других загрязнений для разных типов зон. Представьте, частицы загрязнений настолько малы, что их невозможно увидеть. Единица измерений для этих частиц называется микрометром (1 мкм), равным одной миллионной части метра. Для сравнения: диаметр человеческого волоса -100 мкм. В стандарте же для стерильных помещений описываются частицы размером 0,5 мкм и меньше.

Классификация различных стандартов приведена в таблице.

Максимально допустимые концентрации частиц, частиц/м3, с размерами, равными 0,5 мкм ISO 14644-1 GMP (рабочие помещения) GMP (остальные)

В соответствии с этими требованиями определяются и выбираются соответствующие материалы и технологии оснащения чистых помещений, а также отбираются материалы, используемые при их клининге.

2.2 Источники загрязнений

Рассмотрим потенциальные источники загрязнения помещений и способы предупреждения источников загрязнений:

1. Персонал предприятий. Сотрудники предприятий должны быть одеты в специализированную одежду, которая закрывает туловище (комбинезон, или брюки и халат), голову (шапка и маска на лицо), ступни (ботинки) и руки (перчатки).

2. Воздух. Помещение оснащается приборами фильтрации и обеспечения вертикального перемещения потоков воздуха. Дополнительно устанавливаются датчики контроля давления, параметров микроклимата и т.д.

3. Поверхности. Поверхности стен и пола укладываются с применением специального химически стойкого материалы, который обеспечивает отсутствие неровностей и швов.

Уборка помещений также имеет свои особенности, о чем стоит поговорить подробнее. Существует два подхода к уборке стерильных помещений.

1. Применение одноразовых расходных материалов. Уборка помещений производится с использованием материалов недолгого срока службы, которые после уборки выбрасываются. Этот подход приводит к тому, что расходы на уборку составляют солидную долю в эксплутационных издержках.

2. Использование многоразовых микроволоконных материалов. После уборки помещений расходники, для обеспечения их стерильности, отдают в стирку и обработку специализированным организациям, работающим на условиях аутсоринга.

2.3 Материалы для уборки стерильных помещений

Сегодня в европейских странах процесс уборки стерильных помещений и материалы должны соответствовать стандартам ISO 14644-5. Документ указывает на то, что обычные материалы не подходят для клининга чистых помещений, так как не отвечают следующим условиям: не убирают поверхности достаточно качественно, не удаляют микробов, не предотвращают дальнейшее распространение бактерий. Поэтому основные материалы, из которых изготавливают протирочный инвентарь это: полипропилен, полиэстер, в которые иногда добавляют небольшое количество целлюлозы. Для уборки пола производятся мопы Кентукки или плоские мопы из полиэстера. Все изделия стерилизуются и упаковываются в герметичные упаковки.

Основной используемый в уборке стерильных помещений инвентарь включает в себя тележки, держатели, моющие насадки и различные салфетки и мопы одноразового и многоразового использования. Моющие насадки многократного пользования изготавливаются из 100% микроволокна (полиэстер, иногда с добавлением полиамида): такие насадки могут подвергаться стерилизации различными методами большее количество раз. Помимо прочего, микроволоконные материалы убирают поверхности, удаляя бактерии с наименьшими усилиями, обладают стойкостью к температурам и химическим средствам. Например, моп изготовленный из микроволокна (100% полиэстер), соответствует требованиям для уборки помещений ISO класса 5 и GMP А + В, а микроволоконный моп со смешанным составом (70% полиэстера и 30% полиамида) подходит для уборки помещений ISO класса 4 и GMP А.

2.4 Технология уборки стерильных помещений

Уборка стерильных помещений проводится влажным методом предварительной подготовки, так как он хорошо собирает грязь, а поверхность остается при этом практически сухой. Метод «ведро и отжим» не столь эффективен, так как требует большего количества воды. Уборка же сухим мопом способствует перемещению свободных частиц в воздушное пространство, что также нежелательно. Уборка стерильных помещений начинается с предварительной подготовки материалов: количество мопов определяется из расчета 1 моп на 25 кв.м. Салфетки и мопы укладываются на тележку и меняются в процессе уборки. В стерильных помещениях уборку начинают с самого дальнего угла и заканчивают выходом. Сначала протирают потолок и стены, затем поверхности мебели и оборудования, в конце пол. Когда уборка помещений завершена, все материалы обеззараживаются либо в прачечных на самом предприятии, либо компаниями, оказывающими сторонние услуги. Насадки и салфетки стираются и проходят стерилизацию методом автоклавирования или гамма-облучения. Каждая партия проверяется на качество обработки и готовность к следующей уборке помещений. В конце материалы тщательно упаковываются в герметичные пакеты и доставляются к месту проведения работ.

В заключение хотелось бы отметить, что в 2005 году компания Vileda Professional заключила стратегическое соглашение с концерном MicronClean, который занимается обработкой (стирка, стерилизация) расходных материалов системы СВЕП Хай-Спид для предприятий, где есть стерильные помещения. Специально разработанный компанией ассортимент моющих насадок системы и все элементы СВЕП Хай-Спид идеально подходят для уборки чистых помещений и применяются на многих европейских производствах.

Заключение

Основным принципом обеспечения чистоты на фармацевтических предприятиях является создание «чистых» помещений.

Для получения стерильных лекарственных форм используются стерильные блоки, при котором необходимо соблюдать все нормативные условия чистоты и эксплуатации стерильных блоков:

1. Применение HEPA и ULPA фильтров и многоступенчатой фильтрации воздуха.

2. Обеспечение необходимого перепада давления (если требуется).

3. Разработка эффективных проектно-конструкторских решений, использование надлежащих материалов и оборудования. Правильный выбор подрядчика. Строительство и монтаж в соответствии с «протоколом чистоты».

4. Основная идея протокола чистоты состоит в том, что нельзя добиться высокого класса чистоты без соблюдения требований чистоты при строительстве (загрязнения, привнесенные, накопленные и неубранные при строительстве, нельзя полностью удалить в построенном чистом помещении при его подготовке к пуску. объем и содержание протокола чистоты зависят от класса чистого помещения).

5. Контроль параметров воздуха: концентрации частиц, концентрации микроорганизмов (при необходимости), однонаправленности и скорости однонаправленного потока воздуха, перепада давления, целостности HEPA и ULPA фильтров, времени восстановления параметров чистого помещения и пр.

6. Правильная эксплуатация чистых помещений, включая требования к одежде, порядку очистки, дезинфекции и пр.

7. Обучение персонала, выполнение им требований личной гигиены, правильного поведения, переодевания и пр.

Литература

1. Проект стандарта ИСО 14644-4 "Проектирование, строительство и запуск чистого помещения".

2. ГОСТ 04.002-86 "Продукция медицинской медикобиологической промышленности".

3. Гордон Фаркварсон. Производство стерильных фармацевтических продуктов. Практическое руководство к стандартам и правилам в области окружающей среды. Сборник докладов VII конференции АСИНКОМ. Техника чистых помещений и правила GMP, 27-29 мая 1997 г. М., с. 27-37.

4. GMP EEC. Правила производства лекарственных средств. 1997.

5. Die Luftfilter Klasseninteilung nach DIN 24.185 Teil 2 entspricht der von Eurovent beschlosstn europische Klasseninteilung.

6. ГОСТ Р 51251-99. Фильтры очистки воздуха.

7. Орландо Лопес. Журнал по технологии валидации, 1995, № 8, с. 1-35.