Фармакокинетика. Освобождение лекарственного средства из лекарственной формы. Закономерности абсорбации лекарственных средств и поступления их в ткани

РЕФЕРАТ

ПО ФАРМАКОЛОГИИ

НА ТЕМУ: ФАРМАКОКИНЕТИКА. ОСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ. ЗАКОНОМЕРНОСТИ АБСОРБЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ПОСТУПЛЕНИЯ ИХ В ТКАНИ

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика-- раздел фармакологии, изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных средств (веществ) в организме человека и животных.

Основная задача фармакокинетики -- выявление связей между концентрацией лекарственного средства и (или) его метаболита в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом.

Наиболее интенсивное развитие фармакокинетика получила в последние два десятилетия. Она широко использует математические методы исследования, в частности метод кибернетического моделирования закономерностей взаимодействия лекарства с организмом.

Экспериментальная фармакокинетика изучает различные аспекты превращения, лекарственных средств в организме животных (приматов, собак, кроликов, крыс, мышей, гвинейских свинок и. др.) в норме и при моделировании различных патологических состояний.

Клиническая фармакокинетика занимается исследованием процесс сов поступления, распределения, биотрансформации и экскреции лекарственных средств в организме больного человека.

Перед подробным рассмотрением фармакокинетических закономерностей целесообразно определить основные понятия и термины теоретической фармакокинетики.

Лекарственное средство -- фармакологический препарат, разрешенный уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке к применению с целью лечения, предупреждения и диагностики заболевания у человека или животного.

Лекарственный препарат -- лекарственное средство в виде определенной лекарственной формы.

Лекарственная форма -- придаваемое лекарственному средству или лекарственному растительному сырью удобное для применения состояние, обеспечивающее необходимый лечебный эффект.

В качестве лекарственных средств используются химические вещества (органические или неорганические) синтетического или природного, в том числе биологического, происхождения, выделенные из тканей животных, растений и микроорганизмов, которые взаимодействуют с рецепторами клеток человека или животных, оказывая целенаправленное лечебное или профилактическое воздействие. Организм человека или экспериментального животного рассматривается в фармакокинетике в качестве особой биологической среды, в которой происходит распределение лекарственных средств в органах, тканях, клетках, субклеточных структурах, взаимодействие лекарств с рецепторами и ферментативное превращение лекарственных веществ. Биодоступность (БД) определяется относительным количеством лекарства (из дозы, введенной в виде лекарственной формы), поступающим в общий круг кровообращения. Она зависит от вида й способа приготовления (т. е. технологии) лекарственной формы и от степени абсорбции лекарства в кровь из пищеварительного аппарата (при энтеральном введении). Биофаза --участок непосредственного воздействия лекарственного средства на рецептор (поверхность клетки, мембраны субклеточных структур, хроматиновый аппарат клеточного ядра и т.д.). Камера -- условное понятие теоретической фармакокинетики, под которым понимают пространство, характеризующееся определенным объемом и определенной концентрацией лекарственного средства.

В целях математического описания фармакокинетического процесса рассматривается превращение лекарств в одно- и многокамерных моделях. Простейшая модель взаимодействия лекарства с организмом описывается в виде открытой однокамерной модели (организм), характеризующейся концентрацией лекарства С_л и объемом распределения V_P (рис. 1).

Объем распределения («кажущийся» объем распределения лекарства) -- условный объем жидкости, необходимый для растворения всей дозы введенного лекарства до концентрации, обнаруживаемой в крови в момент исследования; выражается в литрах на килограмм массы (л/кг).

Объем распределения в определенной мере характеризует степени проникновения лекарства из плазмы крови и внеклеточной жидкости в ткани и создания депо лекарственного препарата вследствие его связывания с тканевыми липидами. Например, для антибиотиков группы аминогликозидов, которые мало растворяются в липидах, объем распределения близок к объему внеклеточной жидкости, а для хорошо растворимых в липидах тетрациклинов -- значительно выше.

Период полужизни (период, полувыведения) -- фармакокинетический параметр, бактеризующий время, в течение которого количество лекарства в теоретической камере или его концентрация в исследуемой ткани, в частности в крови, уменьшается в 2 раза; выражается в часах, минутах, секундах. Кроме биологического периода полужизни (Т), различают также полупериод элиминации и полупериод распределения . Чем меньше константа элиминаций того или иного лекарства (Кал), тем больше период его полужизни.

Клиренс -- условный обе плазмы крови, освобождающийся («очищающийся») от лекарственного средства за единицу времени; выражается в объемных единицах (л/мии, мл/мин). Почечный клиренс рассчитывают путем деления количества лекарства, экскретируемого с мочой, на концентрацию лекарства в плазме крови:

где Смоче --концентрация лекарства в моче;

Сплазме--концентрация лекарства в плазме;

V-- объем выделенной мочи.

Для определения клиренса применяют неметаболизируемый лекарственный препарат, который полностью выводится из организма в неизмененном виде. В этом случае величина клиренса характеризует функциональную способность органов выделения. Различают общий, почечный и экстраренальный клиренс. При нормальной функции органов выделения, в частности в исследованиях на экспериментальных животных, величина клиренса неизмененного лекарственного средства характеризует степень его метаболических превращений в организме.

Константа элиминации (Кэл) -- процент снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Этим показателем определяется скорость элиминации лекарства из крови. Чем выше Кэл, тем быстрее лекарственное Вещество удаляется из крови. Если, например, Кэл двух лекарств равны 0,15 ч^-1 и 0,023 ч^-1, то это значит, что ежечасно концентрация этих веществ в крови снижается соответственно на 15 % и на 2,3 % одноразовой исходной концентрации.

Динамический фармакокинетический процесс можно представить в виде следующих взаимосвязанных этапов.

Освобождение лекарственного средства из лекарственной формы.

Абсорбция лекарственного средства -- проникновение через био» логические мембраны в сосудистое русло и далее в ткани к специфическому клеточному рецептору.

Распределение лекарственного средства в биологических жидкостях, органах и тканях здорового и больного организма.

Эти три этапа составляют период поступления, или инвазии, лекарства в организм, завершающийся возникновением определенного фармакологического эффекта.

4. Биотрансформация лекарственного средства, включающая биохимические процессы превращения (метаболизма) лекарственных средств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма.

5. Экскреция лекарственного средства, включающая физиологические и биохимические процессы, направленные на выведение лекарственных средств и (или) их метаболитов через различные анатомо-физиологические системы выделения.

Метаболизм лекарств и их экскрецию в измененной и (или) неизмененной форме называют элиминацией, или эвазией.

ОСВОБОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

Большинство лекарств применяется в клинической практике в виде : различных фармацевтических (лекарственных) форм. В зависимости от формы лекарственные препараты обладают различной биодоступностью, что не всегда учитывается в клинической практике при использовании лекарства с лечебной или профилактической целью и в экспериментальных исследованиях.

После освобождения из лекарственной формы (таблетки, капсулы, суппозитории и др.) лекарственное средство в действующей молекулярной форме поступает в биофазу. Попаданию лекарства в биофазу предшествует его растворение в биологической жидкости (желудочном, кишечном соке при энтеральном введении).

Растворенное вещество диффундирует к участку абсорбции, т. е.
к мембранам эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, кишок,
полости рта, альвеолоцитов, эпителия носовой части глотки, конъюнк
тивы и т. д.

После освобождения ионизируемых лекарственных средств из лекарственных форм образуются анионы и катионы слабых кислот и оснований, в последующем оказывающие существенное влияние на процессы абсорбции.

ЗАКОНОМЕРНОСТИ АБСОРБЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ПОСТУПЛЕНИЯ ИХ В ТКАНИ

Лекарственные средства в виде лекарственных форм можно вводить в организм энтеральными и парентеральными путями. К энтеральным путям введения лекарств относятся: пероральный (наиболее распространенный), сублингвальный и ректальный. При энтеральном введении фармакологическому резорбтивному действию предшествуют процессы абсорбции лекарства, освобождающегося из лекарственной формы, через эпителиальные клетки слизистой оболочки пищеварительного аппарата с поступлением в кровь и дальнейшим распределением в организме.

К парентеральным путям введения лекарств относятся: инъекции (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, суб-арахноидальные, внутрикостные), ингаляции, аппликации (накожные) и внутриполостной. Если лекарство вводят непосредственно в кровоток (интраваскулярно), под абсорбцией в фармакокинетическом смысле следует понимать проникновение лекарственного средства к участкам фар-макодинамического действия (клеточным рецепторам) через гемато-тканевые барьеры.

Таким образом, при всех путях введения лекарственные средства должны проникнуть через разнообразные биологические мембраны эпителиальных· и эндотелиальных клеток. Лекарства, действующие на обмен веществ внутриклеточно (например, антибиотики -- ингибиторы белкового синтеза), должны предварительно пройти через, фосфолипид-ные мембраны клеток-мишеней (плазматическую, ядерную мембраны). В связи с этим перед рассмотрением закономерностей переноса лекарственных средств через биологические мембраны (мембранного транспорта) целесообразно кратко охарактеризовать структуру и функции биомембран.

Молекулярные основы структуры биомембран. Впервые предположение о том, что в основе строения, биологической мембраны лежит двойной липидныЙ слой, было выдвинуто в 1925 г. Е. Gorter и F. Gren-del. В 1935 г. I. F. Danielli, H. Davson была предложена модель мембраны, состоящей из бимолекулярного слоя липидов, покрытого с двух сторон белками («бутербродная» модель) (рис. 3; а). Модификация модели Даниэлли--Даусона (модель Стейна--Даниэлли, 1956) предполагала наличие в структуре мембраны полярных пор, что должно было объяснить траисмембранный перенос гидрофильных молекул небольшого размера (рис. 3, б).

Расшифровка молекулярной структуры мембранных фосфолипидов и белков позволила интерпретировать детали строения мембран типа «бутерброда» в терминах и понятиях биоорганической химии. Фосфо-глицериды, составляющие основную массу липидов биомембраны, имеют два гидрофобных «хвостика», образованных жирнокислотными ацилами (Ci6, Gig), и гидрофильную «головку», образованную остатком фосфата и азотистого основания -- холина, коламина, серина (рис. 4). При образовании мембраны вследствие гидрофобных взаимодействий между неполярными жирнокислотными остатками последние сближаются между собой, выталкивая гидрофильные полярные группировки в водную фазу. Мембранные белки, представляющие собой гидратированные глобулы, обладают большим сродством с полярными участками фосфо-глицеридов, что обеспечивает упорядоченность наружных слоев биомембраны.

Модель Даниэлли--Даусона и созданная на ее основе модель «унитарной мембраны» Робертсона (1964) не объясняли многих важных свойств биомембран, в частности избирательной проницаемости мембран по отношению к гидрофобным и гидрофильным молекулам, в том числе к лекарственным веществам. В связи с этим в настоящее время наиболее перспективной считавши мозаичная, или жидкомозаичная, модель биомембраны. Согласно этой модели, в основе мембраны лежит прерывистый бислой липидов, в котором «плавают» отдельные белковые молекулы (рис. 5). Липиды внутри такой мембраны находятся в жидком состоянии, что придает мембране в целом динамичность и подвижность.

Белки жидкомозаичной мембраны разделяются на три типа: а) поверхностные, или «периферические», белки, прикрепленные к фосфоглицеридным головкам слабыми электростатическими связями (цитохром С в мембране митохондрий, белок спектрии в мембране эритроцитов); б) белковые глобулы, частично погруженные в липидный слой и частично выступающие над поверхностью подобно айсбергу; в) интегральные белки, пронизывающие всю толщу мембраны и выполняющие специфические ферментативные и транспортные функции мембраны в Комплексе с окружающими их липидами. К интегральным белкам относятся транспортные аденозин-трифосфатазы (АТФ-азы) биомембран.

Транспорт лекарственных средств через биомебраны. Как уже указывалось, в основе фармакокинетического процесса абсорбции лекарств лежит транспорт веществ через биологические мембраны при посредстве одного из транспортных механизмов.

Основные механизмы мембранного транспорта лекарственных средств: 1) пассивная диффузия (через биологические мембраны); 2) облегченная диффузия; 3) активный транспорт; 4) пиноцитоз.

Пассивная диффузия -- транспорт через биологические мембраны, обусловленный физическими закономерностями диффузии веществ через полупроницаемые мембраны. Направление и скорость пассивной диффузии определяются разностью концентраций транспортируемого вещества по обе стороны мембраны с помощью уравненияФика:

в направлении от более высокой к более низкой концентрации лекарственного средства и продолжается до полного выравнивания концентраций по обе стороны мембраны, т. е. достижения термодинамического равновесия.

С участием пассивной диффузии транспортируются лекарственные средства, являющиеся слабыми органическими кислотами (например, кислота ацетилсалициловая, кислота бензойная, диакарб, тиопентал, барбитал) и слабыми органическими основаниями (например, антипирин, амидопирин, резерпин, аминазин, хинин), а также органические неэлектролиты (этиловый спирт, мочевина).

На процесс пассивной диффузии существенное влияние оказывает степень ионизации лекарственных средств, являющихся электролитами. В связи с тем что предпосылкой для диффузии лекарства является его высокая липидорастворимость, ионизированная форма молекулы (органический катион или анион) хуже проникает через биомембрану. Вследствие этого скорость транспорта лекарственных средств в значительной мере определяется величиной рН среды, в которой растворено лекарство, транспортируемое через мембрану. Соотношение между ионизированной и неионизированной формами молекулы лекарства (слабой кислоты) можно определить с помощью уравнения Хендерсона--Хас-сельбаха:

Изменение рН среды на 1 единицу приводит к сдвигу степени диссоциации растворенных в ней молекул на десятичный порядок. Так, например, если при 7,4 диссоциированы 99 % молекул слабой кислоты , то при рН 3,4---лишь 1 %· Подобно этому, если при рН 7,4 диссоциированы 99 % молекул слабого основания то при рН 11,4 --лишь 1 %. Слабо диссоциированные лекарства всасываются лучше, скорее преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), иначе подвергаются реабсорбции в почечных канальцах и лучше проникают сквозь биологические мембраны.

Снижение рН (подкисление среды), если лекарство -- слабая кислота, ведет к повышению концентрации неионизированной формы НА и усиливает процесс транспорта. Так, например, концентрация недис-социироваиных молекул кислоты салициловой (рК_а ^в 3,6) и кислоты ацетилсалициловой (рКа = 3,5) в желудочном соке взрослого человека (рН 1,3--1,4) примерно в 100 раз выше, чем диссоциированных, что способствует абсорбции молекул салицилатов из полости желудка на высоте пищеварений (рис. 6). Повышение рН желудочного сока (подщелачивание), например при приеме натрия гидрокарбоната, препятствует всасыванию кислоты ацетилсалициловой из желудка, с другой стороны, лекарственные средства--слабые основания (амидопирин и др.) в кислой среде почти полностью диссоциированы и не могут всасываться из желудка на высоте пищеварения.

Меньшая степень кислотности желудочного сока у детей раннего возраста (рН около 5,0) также оказывает существенное влияние на всасывание лекарственных средств, способных к диссоциации в желудке, ускоряя, по сравнению со взрослыми, всасывание органических оснований и замедляя всасывание органических кислот.

Облегченнаядиффузия -- транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. В этом случае, как и при пассивной диффузии, перенос веществ происходит по концентрационному градиенту, но скорость его выше, чем при простой диффузии без участия переносчика.

Транспорту путем облегченной диффузии подвергаются клеточные метаболиты, поступающие из плазмы крови, в том числе биологически активные вещества, используемые в качестве лекарств,-- глюкоза и другие моносахариды, глицерин, аминокислоты, пуриновые основания, витамины.

Классическим примером облегченной диффузии является всасывание цианокобаламина (витамина Вй₂). Во всасывании витамина Вй₂ принимает участие специальный транспортный белок -- гастромукопротеид с Молекулярной массой 50 000--100 000, синтезируемый в теле и дне желудка. Этот белок («внутренний фактор Кастла») необходим для адсорбции витамина на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки, что значительно облегчает дальнейшее проникновение молекулы коба-ламина внутрь клетки. Путем облегченного транспорта может всасываться до 1,5. мкг цианокобаламина, более высокие дозы витамина транспортируются путем простой диффузии.

Существует предположение о наличии специальных высокомолекулярных переносчиков для всасывания и многих других витаминов.

Активный транспорт -- перенос молекул лекарства через биомембраны против градиентов их химических концентраций (т. е. транспорт «вверх»), сопряженный с затратой метаболической энергии. Для активного транспорта характерны структурная специфичность (т. е. структурное, или конформационное, соответствие между молекулами переносимого вещества и осуществляющими их транспорт молекулами), насыщаемость системы транспорта, возможность конкурентного ее торможения.

С помощью активного транспорта осуществляется абсорбция в пищеварительном аппарате низкомолекулярных катионов Na+, K⁺, Са²⁺, глюкозы, аминокислот, сильных органических кислот и оснований, сердечных гликозидов, пиримидиновых оснований, тиамина и других витаминов группы В, кортикостероидных гормонов и т.д. Частично всасывание перечисленных органических веществ происходит с помощью диффузии.

В ходе активного транспорта преодолеваются значительные концентрационные градиенты, например при транспорте I Ї в фолликулы щитовидной железы из плазмы крови градиент концентраций составляет от 50 до 600. Столь значительное увеличение химического потенциала транспортируемых веществ осуществляется за счет энергии окислительного фосфорилирования или гидролиза АТФ специальными транспортными АТФ-азами. Наиболее изучены в настоящее время (Na⁺ + K⁺)-зависима я АТФ-аза плазматических мембран, Са²⁺-зависнмая АТФ-аза саркоплазматического ретикулума мышц.

Нарушение функционирования транспортных АТФ-аз биологических мембран при различных патологических состояниях может оказывать существенное влияние на абсорбцию и внутриклеточное распределение лекарственных веществ.

Пиноцитоз -- это «корпускулярная» абсорбция (или персорбция), осуществляемая путем впячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы вокруг транспортируемого вещества, как при фагоцитозе. Образовавшаяся везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и, наконец, наступает экструкция содержимого везикулы в цитоплазму или во внеклеточное пространство. Путем пиноцитоза клетки могут захватывать макромолекулы (белки и нуклеиновые кислоты с диаметром частиц не более 750 нм), а также, по-видимому, жирные кислоты и жирорастворимые витамины. Представляет интерес возможность поступления внутрь клеток путем пиноцитоза липосом -- новой перспективной лекарственной формы, представляющей собой фосфолипидные пузырьки с включенными в их полость лекарствами и биологически активными веществами. Липосомы предохраняют лекарства от разрушения ферментными системами организма, значительно пролонгируя их действие.

Использованная литература

1. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии Чекман И. С, Пелещук А. П., Пятак О. А. и др.; Под ред. И. С. Чекмана, А. П. Пелещука, О. А. Пятака.-- К. : Здоров'я, 1987...--736 с.