Содержание:

Введение

1. Хромосомы

2. Хромосомные болезни

Заключение

Список литературы

Введение

Одним из разделов наследственной патологии (соответствующие больные занимают почти 25 % коечного фонда всего мира) являются хромосомные болезни. К ним можно отнести группу болезней, вызываемых числовыми или структурными изменениями хромосом либо их сочетанием, что обнаруживается при специальном анализе ядер клеток -- кариологическом исследовании. Черепно-лицевые аномалии, в частности морфологические изменения в зубах, могут быть обусловлены хромосомными аберрациями, генной мутацией, а так же совместными действиями многих генов и факторов среды. Такие мультифакторные заболевания являются распространенной группой наследственных заболеваний и врожденных пороков развития.

Различные симптомы и болезни, имеющие наследственный характер, нередко ассоциируются с изменениями во многих органах и системах организма. Следовательно, для современной диагностики, профилактики и лечения необходимо сотрудничество клиницистов различного профиля и генетиков. Раннее выявление наследственных болезней и синдромов необходимо для определения прогноза и выбора правильного метода лечения.

1. Хромосомы

У высших организмов связь поколений осуществляется через половые клетки. Клетка -- единое целое, и все ее структурные и биохимические компоненты тесно взаимосвязаны между собой. Еще в начале нашего века было установлено, что клетка имеет высокоспециализированные структурные элементы, которые определяют наследственную преемственность свойств организма. Этими элементами являются хромосомы (от греческого слова «хромое» -- красящийся), которые включают в себя единицы наследственной информации -- гены. Таким образом, каждая клетка является хранителем наследственной информации.

Клетка имеет цитоплазму и ядро. Функции хранения и передачи наследственной информации в основном связаны с хромосомами клеточного ядра. Информация, содержащаяся в хромосомах оплодотворенного яйца, во время индивидуального развития должна быть передана всем клеткам тела. Передача информации от материнской клетки дочерним осуществляется во время клеточного деления при активном участии ядра и цитоплазмы. Специфическое значение в точном распределении хромосом между дочерними клетками принадлежит центросоме и митотическому аппарату клетки.

Для каждого биологического вида характерно постоянное число хромосом. У большинства высших организмов каждая клетка содержит диплоидный (2п) хромосомный набор. Хромосомы отличаются друг от друга формой и размерами. Совокупность количественных и качественных признаков хромосом, определяемая при микроскопировании в единичной клетке, называется кариотипом.

Нормальное диплоидное число хромосом у человека равно 46. Из-за несовершенства цитологической техники общее число хромосом у человека долго (с 1912 по 1956 г.) считали равным 48. В 1956 г. шведские цитологи J. H. Tijo и A. Levan применив усовершенствованную цитологическую методику, на материале культуры фибро-бластов легочной ткани 4 человеческих эмбрионов показали, что модельное число хромосом у человека равно 46. Эти данные в том же году были подтверждены английскими цитологами С. Е. Ford и J. L. Hamerton (1956). Эти два сообщения стали началом бурного развития цитогенетики человека.

Среди многих методов изучения наследственной патологии цитогенетический метод занимает важное место. С его помощью можно провести анализ материальных основ наследственности и кариотипа человека в норме и при патологии, изучить некоторые закономерности мутационного и эволюционного процессов. Все хромосомные болезни у человека были открыты этим методом. Он незаменим для дифференциальной диагностики многих врожденных и наследственных болезней. Овладеть им в условиях клинической лаборатории с соответствующей аппаратурой и реактивами несложно.

Кариотип человека определяется 46 хромосомами. Это число хромосом содержится в соматических клетках, половые клетки имеют набор в 2 раза меньший -- 23 хромосомы. Из 46 хромосом человека 22 пары одинаковы у мужчин и женщин, их называют аутосомами. Они имеют порядковый номер от 1-го (самая крупная с центромерой в середине) до 22-го (самая маленькая с центромерой у края). В 23-й паре имеется отчетливая половая дифференцировка: в клетках тела у женщин находятся две крупные вполне идентичные друг другу хромосомы X, у мужчин имеется только одна хромосома X, а ее партнером служит маленькая хромосома У. Хромосомы Х и У называют половыми хромосомами.

При цитогентическом исследовании для того, чтобы ответить на вопрос, нормален ли хромосомный набор или имеется какая-либо аномалия, существенное значение приобретает правильный отбор метафазных пластинок. Для этого необходимы следующие условия: цельность метафазной пластинки; отсутствие или небольшое число взаимных наложений хромосом, средняя степень их конденсации (спирализации); обособленность метафазных пластинок друг от друга. Соблюдение этих правил позволяет в целом провести правильную идентификацию хромосом. Хромосомный анализ проводят в несколько этапов: визуальный анализ хромосомных препаратов; анализ хромосом с помощью зарисовки; анализ хромосом с помощью фотосъемки и раскладки кариотипа.

Для полиморфизма хромосом человека характерны наличие определенного варианта строения хромосомы во всех клетках, его передача от родителей к детям как простого моногенного признака, отсутствие заметного фенотипического эффекта. Уже твердо установлено, что истинный полиморфизм хромосом обусловлен вариабельностью в размерах их гетерохроматиновых районов. Нормальная изменчивость, ранее обнаруживаемая лишь для немногих хромосом набора и у отдельных индивидов, на самом деле явление, широко распространенное. У каждого индивида оно проявляется специфическим сочетанием вариантов хромосом, и неограниченное число подобных сочетаний обеспечивает уникальность кариотипа каждого человека. Использование новых методов современной генетики и генной инженерии позволило медицинским генетикам выявлять и клонировать участки хромосомной ДНК, отвечающие за проявление наследственных дефектов, и использовать их в качестве основного материала в пренатальной диагностике.

В 1949 г. при изучении клеток животных была установлена генетическая разница между полами. В 1954 г. Были обнаружены два типа клеток. В ядрах соматических клеток нормальной женщины была выявлена компактная хроматиновая глыбка, названная половым хроматином, или тельцем Барра, а в ядрах клеток нормального мужчины такая глыбка отсутствовала. Впоследствии установили, что обнаруженное тельце представляет собой неактивную хромосому X. Тельце Барра чаще всего располагается на периферии у ядерной мембраны и его форма варьирует от треугольной до выпуклой. Для выявления полового хроматина обычно применяют анализ эпителиальных клеток в соскобе слизистой оболочки щеки. Наличие или отсутствие тельца Барра характеризует набор хромосом X, а следовательно, и пол индивида. Оказалось, что тельце Барра образуется из одной хромосомы X. Поэтому у женщин обнаруживается тельце Барра, а у мужчин -- нет. В случае хромосомных аномалий телец Барра всегда на одно меньше, чем хромосом X.

Изучение строения и функционирования хромосому человека имеет большое теоретическое и практическое значение для медицинской генетики. Знание того, что представляет собой каждая хромосома человека в химическом, цитологическом и генетическом отношении, важно для правильного понимания происхождения хромосомных нарушений и обусловленных ими аномалий развития, а следовательно, и поиска путей исправления этих отклонений [3].

2. Хромосомные болезни

Хромосомные болезни клиницисты начали изучать еще до установления точного числа хромосом человека. Например, синдромы Клайнфелтера и Шерешевского -- Тернера были четко описаны до открытия хромосомной этиологии этих заболеваний и хорошо известны врачам. К хромосомным болезням относят такие формы патологии, при которых наблюдаются, как правило, нарушения психики и множественные врожденные пороки различных систем организма человека.

Генетической основой таких состояний являются хромосомные мутации -- численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических или половых клетках.

Термин «болезнь» по отношению к хромосомным аномалиям, как аутосомных, так и половых хромосом, употребляется не совсем справедливо. Болезнь -- это процессуальность, т. е. закономерная смена симптомов и синдромов во времени. Болезнь имеет продрому, начало, стадию полного развития и исходное состояние. Совокупность же специфических признаков, характеризующих любую хромосомную аномалию, является конституциональной, врожденной и признаки эти непрогредиентны [2].

Большинство хромосомных болезней возникает спорадически в результате геномной и хромосомной мутаций в гаметах здоровых родителей или на первых делениях зиготы. Хромосомные изменения в гаметах приводят к развитию так называемых полных, или регулярных, форм нарушения кариотипа, а соответствующие изменения хромосом на ранних стадиях развития эмбриона являются причиной возникновения соматического мозаицизма, или мозаичных организмов (наличие в организме двух или более клеточных линий с разным числом хромосом). Мозаицизм может касаться как половых хромосом, так и аутосом. Мозаики, как правило, имеют более «стертые» формы заболевания, чем люди с измененным числом хромосом в каждой клетке. Так, ребенок с мозаичным вариантом болезни Дауна может иметь нормальный интеллект, но физические признаки этого заболевания остаются.

Число аномальных клеток может быть различным: чем их больше, тем более ярко выражен симптомокомплекс той или иной хромосомной болезни. В некоторых случаях удельный вес аномальных клеток так невелик, что человек кажется фенотипически здоровым.

В некоторых случаях установить мозаицизм оказывается не так просто, поскольку клон аномальных клеток имеет в онтогенезе тенденцию к элиминации. Иначе говоря, число таких клеток может быть у взрослого человека относительно мало, в то время как в эмбриональный и ранний постнатальный период их удельный вес был достаточно велик, что привело к развитию выраженных клинических симптомов болезни. Однако, несмотря на известные трудности изучения мозаицизма, его открытие и исследование вносят ясность в проблему стертых и рудиментарных форм хромосомных болезней.

В основе классификации хромосомных болезней лежат типы мутаций. Хромосомные мутации (числовые или структурные) возможны в соматических или половых клетках, они возникают в результате числовых или структурных изменений хромосом или их сочетания. Числовые изменения сводятся к наличию добавочных хромосом или отсутствию одной из хромосом. В первом случае говорят о трисомии по какой-либо из 23 хромосом, во втором -- о моносомии. Реже можно наблюдать нарушение плоидности хромосомного набора (увеличение на полный гаплоидный набор).

Структурные изменения хромосом у человека, хотя и встречаются намного реже, чем численные аберрации, представляют интерес как общетеоретический, так и клинический. Можно выделить два основных типа перестроек: внутрихромосомные и межхромосомные. В свою очередь перестройки могут быть сбалансированными, т. е. в геноме присутствуют все локусы, однако их расположение в хромосомах отличается от исходного нормального. Несбалансированные перестройки характеризуются утратой или удвоением участков хромосомы. Внутрихромосомные перестройки, связанные с перестройками внутри одного плеча хромосомы, называются парацентрическими. Крайние участки без центромеры называются фрагментами и они обычно утрачиваются в ходе митоза.

Деления -- это утрата части хромосомы, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между разрывами. У человека известна делеция хромосомы 5. Такая делеция выражается в синдроме «кошачьего крика». Дупликация--это удвоение сегмента хромосомы, в результате чего клетка организма становится полиплоидной по данному сегменту. Если дупликация находится непосредственно за исходным участком хромосомы, то это называется тандем-дупликацией. Кроме того, дупликации могут быть локализованы в других участках хромосомы. Большинство таких перестроек детальны, а те индивиды, которые с ними выжили, как правило, не способны оставить потомство [4].

В случае инверсии участок хромосомы разворачивается на 180° и разорванные концы соединяются в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера, то такую инверсию называют перицентрической. Если инверсия затрагивает только одно плечо хромосомы, то она называется парацентрической. Гены в инвертированном участке хромосомы располагаются в обратном по отношению к исходному в хромосоме порядке.

К межхромосомным перестройкам относят транслокации -- обмен сегментами между хромосомами. Различают следующие типы транслокаций: 1) реципрокная транслокация, когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами; 2) нереципрокная транслокация, когда сегмент одной хромосомы переносится в другую; 3) транслокация типа центрического соединения, когда после разрывов в околоцентромерном районе соединяются два фрагмента с центромерами таким образом, что их центромера соединяется, образуя одну. Транслокационный синдром Дауна возникает именно таким образом. При этом больные имеют выраженную симптоматику болезни Дауна, но в их кариотипе всего 46 хромосом, причем хромосом 21 и Х -- две, третья транслоцирована на хромосому группы D (возможно, хромосому 15).

Исследование кариотипов их родителей показало, что чаще всего фенотипически нормальные матери имеют 45 хромосом и точно такую же транслокацию хромосомы 21, как и ребенок.

Хромосомные болезни можно классифицировать по тому, какая из систем хромосом -- половая или аутосомная -- вовлекается в патологический процесс. До настоящего времени точной общепринятой классификации хромосомных болезней нет. Это связано со многими причинами, в частности, с тем, что патогенетические механизмы хромосомных нарушений еще не выяснены. Большинство хромосомных аберраций по-прежнему относят к группе синдромов. Лишь некоторые из них можно назвать болезнями. Это в полной мере справедливо для болезней Дауна и Клайнфелтера [1].

Какова же общая клиническая характеристика хромосомных болезней? Почти все они сопровождаются множественными нарушениями скелета, психики. Отмечаются врожденные пороки наружных и внутренних половых органов, их замедленный рост. Нарушается деятельность нервной, эндокринной и других систем, снижена генеративная функция, наблюдается четкое повышение смертности среди лиц с хромосомными аномалиями.

Диагностические признаки разделяются на 3 группы. А--комплекс признаков, позволяющих лишь заподозрить хромосомную аномалию. Это общие признаки: физическое недоразвитие, ряд дизморфий мозгового и лицевого черепа (деформация ушных раковин и их низкое расположение, микроцефалия, эпикант, высокое небо), косолапость, клинодактилия мизинцев, некоторые пороки развития внутренних органов (сердца, почек, легких).

В--признаки встречаются в основном при определенных хромосомных болезнях. Их сочетание позволяет в большинстве случаев диагностировать хромосомную аномалию. Среди характерных, наиболее часто встречающихся признаков этой группы при трисомии хромосомы 18 следует назвать долихоцефалию (89,6% случаев), флексорное положение кистей (96,1 %), «стопу-качалку» (76,2%), короткий и широкий I палец стопы (70,6% случаев); при трисомии по хромосоме 13--расщелину верхней губы и неба (68,7 % случаев), флексорное положение кистей (44,4%), косоглазие (31,4%), дефект скальпа (30,5 % случаев) и др. С -- признаки характерны только для одной хромосомной аномалии, например, «кошачий крик» -- при синдроме 5р--, алопеция при синдроме 18р.

Хромосомным болезням свойственна чрезмерная фенотипическая (клиническая) вариабельность. Часто при одних и тех же хромосомных аномалиях клинические признаки выражены по-разному. В качестве примера можно привести болезнь Дауна, при которой поражение психики проявляется слабоумием от легких до тяжелых степеней (дебильность -- имбецильность -- идиотия). Выраженность клинических проявлений хромосомных болезней зависит от многих причин, среди которых следует отметить генотипические и паратипические факторы, состав поражаемых генов, размер аберрации и индивидуальность хромосомы, процент мозаичных клеток в организме и т.д.

Для диагностики хромосомных болезней в настоящее время применяют ряд методов медицинской генетики, чаще клинико-генеалогический, цитогенетический (определение полового хроматина и кариотипирование), патологоанатомический и дерматоглифический. Как правило, современная диагностика любого заболевания является комплексной. Кроме традиционных клинических данных, лабораторных исследований, сбора анемнестических данных, при диагностике наследственных болезней, в частности хромосомных, особое внимание уделяется изучению генеалогии больного. Только около 3-5% их четко наследуется [4].

Заключение

Генетической основой множественных врождённых нарушений в работе органов, а также психических отклонений, являются хромосомные мутации -- численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических или половых клетках.

Известно, что этиологическим фактором наследственных заболеваний являются патологические мутантные гены, которые передаются больному через половые клетки родителей.

Для предупреждения появления в семье больных с наследственной патологией большое значение имеет медико-генетическое консультирование, основными задачами которого являются: установление точного диагноза заболевания, определение типа его наследования в данной семье, расчет величины риска повторения, объяснение смысла медико-генетического прогноза обратившимся.

Список литературы

1. Козлова С.И., Семанова Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Справочник.- Л.: Медицина, 1989.

2. Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных пороков развития.- М.: Медицина, 1983.

3. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гоман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей.- М., Медицина, 1990.

4. Наследственные болезни: Справочник / Под ред. Л.О. Бадаляна.- Ташкент: Медицина, 1980.