Эритроцитарные и лейкоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

РЕФЕРАТ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: ЭРИТРОЦИТАРНЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА. ЛЕЙКОЦИТАРНЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА

Выполнила: студентка группы Ф-31

Гора Виктория

Лубны 2009

ЭРИТРОЦИТАРНЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА

Эритроцитарным факторам свертывания крови и фибринолиза посвящено значительно меньшее количество работ, чем тромбоцитарным факторам, хотя в настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что эритроциты вступают в реакцию уже на ранних стадиях гемостатического процесса. Исследованиям эритроцитарных факторов гемостаза посвящены работы В. П. Балуды (1957), В. П. Балуды с соавторами (1962), Б. И. Кузника (1962, 1965), И. Я. Ашкинази (1966, 1977), Б. И. Кузника и В. П. Скипетрова (1974). В нашей лаборатории выполнены исследования Н. В. Ивановой (1981), Ба Мамуду Калиду (1981), Ахмедом Исмаил Абдель Керимом (1982), Л. Г. Карпович (1985), П. А. Ангелуцей (1986). В настоящее время проводятся исследования Л. Г. Карпович, И. А. Грицюк, А. И. Ивашковским.

Тромбопластический фактор эритроцитов (эритроцитин) -- вещество, обладающее тромбопластической активностью, воздействующее на процесс свертывания крови независимо от наличия тканевого тромбопластина и тромбоцитов. В наибольшей степени эритроцитин проявляет себя при разрушении эритроцитов (например, гемолизе эритроцитов). Обладает свойствами фактора 3 тромбоцитов. Тромбопластическое действие свойственно липопротеидам эритроцитов. Эти вещества сосредоточены в оболочке и строме эритроцитов.

Дальнейшие исследования показали, что тромбопластическими свойствами обладают не только разрушенные, но и интактные эритроциты. На способность эритроцитов выделять эритроцитин в плазму оказывают влияние медиаторы и гормоны -- адреналин, норадреналин, ацетилхолин, гистамин и тромбин. Это связано с воздействием указанных веществ на проницаемость для ионов мембраны эритроцитов, на осмотическую резистентность эритроцитов, на снижение электрофоретической их подвижности, что обусловлено уменьшением отрицательного электрокинетического заряда.

Эритроцитин принимает участие в формировании протромбиназы в эндогенном механизме свертывания крови, являясь эндогенным фактором эритроцитов. Для образования протромбиназы в присутствии эритроцитов необходимы факторы V, VIII, IX, X плазмы; дискутируется вопрос об участии в этом процессе факторов XI и XII плазмы крови.

J. Johnson (1956) предложил следующую схему процесса свертывания крови с участием эритроцитов (рис. 6): при разрушении тромбоцитов выделяется фактор 3, который в плазме соединяется с активным фактором контакта, образуя эритроцитин. Последний, подвергаясь действию факторов VIII и IX плазмы,

переходит в активный тромбопластин и совместно с Са²⁺, факторами V, VIII, X плазмы превращает протромбин в тромбин.

Однако, как указывают Б. И. Кузник и В. П. Скипетров (1974), работами И. Я. Ашкинази (1966--1971) доказано, что в процессе гемокоагуляции эритроцитину принадлежит такая же роль, как и фактору 3 тромбоцитов.

Антигепариновый фактор эритроцитов. Антигепарнновой активностью обладают как разрушенные, так и интактные эритроциты. Не исключено, что антигепариновый фактор эритроцитов способен выделяться в плазму.

АС-глобулин эритроцитов -- соединение, подобное фактору V плазмы, выявляется в основном при постановке опытов с гемоли-зированными эритроцитами. Нашими сотрудниками Л. Г. Карпович (1985), П А. Ангелуцей (1986) АС-глобулин выявлен в норме как в гемолизированиых, так и в интактных эритроцитах.

Тромбиноподобный фактор эритроцитов -- соединение, напоминающее фактор 2 тромбоцитов, способствующее превращению фибриногена в фибрин. По данным К. Г. Патехина (1972), активность этого фактора присуща в большей степени гемолизату и в меньшей степени -- строме эритроцитов. По данным исследований П. А. Ан-гелуцы (1986), тромбиноподобной активностью в норме в одинаковой степени обладают как гемолизированные, так и интактные эритроциты.

Фибриноген эритроцитов. Эритроцит в значительном количестве адсорбирует на своей поверхности фибриноген плазмы. В связывании фибриногена важную роль играет отрицательный заряд эритроцитов, хотя сам фибриноген также несет отрицательный заряд. Предполагается, что адсорбция происходит за счет участков молекулы фибриногена с положительно заряженными простетиче-скими группами. Этот механизм способен регулировать концентрацию фибриногена в крови.

Фибриноген играет важную роль в механизме агрегации эритроцитов. Кроме того, адсорбированный на поверхности эритроцитов фибриноген в результате действия тромбина свертывается, вследствие чего эритроциты прочно фиксируются между нитями фибрина.

Фибринстабилизирующий фактор эритроцитов способствует формированию плотного стабилизированного нерастворимого в 5 М растворе мочевины фибрина. Содержится в гемолизированиых и, в меньшей степени, в интактных эритроцитах.

Факторы эритроцитов, влияющие на адгезивность и агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Как показано в последние годы, фактором, усиливающим адгезивность и агрегацию тромбоцитов и находящимся в эритроцитах, является АДФ (старое название -- фактор Р эритроцитов). Разрушенные эритроциты сильнее, чем иитак-тиые, оказывают влияние на адгезивно-агрегационную активность тромбоцитов.

Адгезии и агрегации могут подвергаться и сами эритроциты. Высказывается предположение, что эти процессы наблюдаются и в норме, т. е. это физиологическое явление. Однако такая агрегация носит обратимый характер; при патологии она становится необратимой.

Многие авторы в настоящее время пришли к заключению, что механизм агрегации эритроцитов и тромбоцитов однотипен. Решающая роль в этом процессе принадлежит, по-видимому, экто-АТФ-азе, обнаруженной как в эритроцитах, так и в тромбоцитах. К образованию агрегатов эритроцитов может приводить также АДФ (Б. И. Кузник, В. П. Скипетров, 1974). На основании последнего указания в нашей лаборатории Н. В. Ивановой (1980) была разработана методика регистрации АДФ-агрегации эритроцитов, которая по своей активности не уступала фибриноген-агрегации (Л. Г. Карпович, 1985; П. А. Ангелуца, 1986).

Антитромбопластический фактор эритроцитов -- антикоагулянт, обнаруженный в гемолизате эритроцитов, особенно если удалить из гемолиза строму эритроцитов. Такой гемолизат резко замедляет, а иногда и полностью предотвращает свертываемость крови. Наличие в плазме гепарина не оказывает влияния на аититромбо-пластическую активность эритроцитов.

Антитромбины эритроцитов. Эритроциты способны адсорбировать на своей поверхности гепарин, который при их разрушении попадает в плазму. Предполагается, что эритроциты не только адсорбируются, но и отдают естественные антикоагулянты в жидкую часть крови.

Факторы эритроцитов, влияющие на ретракцию сгустка крови. Есть все основания полагать, как указывают Б. И. Кузник и В. П. Скипетров (1974), что эритроциты усиливают ретракцию кровяного сгустка. Это явление связывают с имеющимся в составе эритроцитов коитрактильным белком, напоминающим актом-иозин мышечных волокон.

Факторы фибринолиза эритроцитов. Эритроциты содержат факторы, повышающие фибринолитическую активность крови. Это активаторы фибринолиза, которые частично находятся внутри эритроцитов, а частично, по-видимому, адсорбируются из плазмы. В гемолизате и строме обнаружены проактиваторы плазминогена. Проактиваторное действие оказывают также интактные эритроциты (Ю. П. Никитин с соавт., 1969; К. Г. Питехин, 1972; J. F. Stoltz, 1987, и др.). В нашей лаборатории (Н. В. Иванова, 1980) в гемо-лнзированных эритроцитах обнаружены проактиваторы плазминогена быстрого действия. В эритроцитах содержится также активатор плазминогена, получивший название эритрокиназы и отличающийся от урокиназы. Скорость реакции с эритрокиназой в 2,8 раза выше, чем с урокиназой

В эритроци1ах обнаружены также ингибиторы фибринолиза -- антиактиваюры (Ю. П. Никитин с соавт., 1960; Б. И. Кузник с соавт., 1972--1974; Г. К. Питехин, 1972). Наши сотрудники Н. В. Иванова (1980) и Л. А. Ангелуца (1986) в гемолизированных эритроцитах практически здоровых лиц обнаружили также антипроактиваторы (ингибиторы проактиваторов плазминогена) и антиплазмины. Возможно, это адсорбированные на эритроцитах агенты.

К веществам, препятствующим растворению сгустка, относится и фибриистабилизнрующий фактор эритроцитов. Ингибиторы фи-бринолиза нейтрализуют проактиваторы и активаторы плазминогена, сам плазмин, а фибриистабилизнрующий фактор способствует образованию фибрина, однако оба типа этих соединений в конечном итоге тормозят фибринолиз. Активаторы и ингибиторы фибринолиза в эритроцитах играют важную роль в процессе растворения кровяного сгустка. Разрушенные эритроциты в основном стимулируют фибринолиз, интактные -- препятствуют этому процессу.

Плазматическая атмосфера эритроцитов. На поверхности эритроцитов адсорбированы многие плазменные факторы свертывания крови и фибринолиза: АС-глобулин, фибриноген, факторы VII, IX, XI, XII. Интактные эритроциты выделяют в плазму тромбопласти-ческий фактор, что, вероятно, имеет определенное значение в поддержании гемостаза. Адсорбируя на своей поверхности тромбопла-стин, эритроциты предохраняют организм от образования внутри сосудов сгустков крови. Эритроциты связывают также естественные антикоагулянты, плазминоген и урокиназу.

Многие из перечисленных соединений, образуя плазматическую атмосферу эритроцита, способствуют формированию красного хвоста тромба. Однако имеется немало и ингибиторов этого процесса.

На рис. 7 приведена схема участия тромбоцитов в процессе свертывания крови (по Б. И. Кузнику и В. П. Скипетрову, 1974).

ЛЕЙКОЦИТАРНЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА

Лейкоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза значительно менее изменены, чем тромбоцитарные и эритроцитариые. Этим факторам посвящены работы Б. И. Кузника (1964, 1966), Б. И. Кузника с соавторами (1964, 1969, 1971, 1974, 1979), Г. П. Аль-никова (1965), А. Ф. Мельникова и Н. К. Горшуновой (1977), Н. Szpilman с соавторами (1969), Н. Szpilman с соавторами (1969), Т. Prokopowicz с соавторами (1972), V. A. Atherton, G. V. Born и др. Они описаны в монографиях А. А. Маркосяиа (1966), к, И. Грицюка (1973), Г. X. Довгялло и В. Л. Крыжановского и др.

Наиболее фундаментальные исследования факторов свертывания крови и фибринолиза лейкоцитов проведены Б. И. Кузником и его сотрудниками.

Лейкоциты, как и другие форменные элементы крови, содержат вещества, участвующие в процессах свертывания крови и фибринолиза. Особенно большое влияние на систему гемостаза лейкоциты оказывают при заболеваниях, сопровождающихся увеличением их числа.

Тромбопластический фактор лейкоцитов. Лейкоциты содержат фактор, подобный фактору 3 тромбоцитов. Кроме того, они способны активно продуцировать соединение, напоминающее тканевый тромбопластин. Таким образом, в лейкоцитах обнаружены два различных соединения, принимающих участие в образовании протром-биназы: одно из них напоминает фактор 3 тромбоцитов, другое идентично тканевому тромбопластину. Эти соединения лейкоцитов играют важную роль в процессе свертывания крови в условиях нормы и патологии. Известно, что при травме сосудистой стенки лейкоциты, как и тромбоциты, способны прилипать к поврежденной поверхности. Освобождение при этом прокоагулянта, обладающего свойствами тканевого тромбопластина, способствует быстрому образованию тромбина, необходимого для метаморфоза тромбоцитов, а также пуску цепной реакции свертывания крови.

Антигепариновый фактор лейкоцитов находится в их ядре, специфических гранулах и во фракции, содержащей аппарат Гольджи, рибосомы и эндоплазматический ретикулум; с наличием антигепаринового фактора в лейкоцитах связано их антипросветляющее действие на липемическую плазму.

Антигемофильный глобулин лейкоцитов. В литературе имеются данные о том, что лейкоциты способны синтезировать фактор, Подобный фактору VIII плазмы. Предполагается, что его вырабатывают лимфоциты, а возможно, также нейтрофилы и моноциты.

Фактор Хагемана лейкоцитов. На поверхности лейкоцитов имеется фактор, подобный фактору Хагемана плазмы. Не исключено, что фактор Хагемана адсорбируется из плазмы. Он способен ускорять процесс гемокоагуляции, а также принимать участие в образовании фибриновоспалительных экссудатов.

Адгезивность и агрегация лейкоцитов. Как указывают Б. И. Куз-ник и В. П. Скипетров (1974), определенное отношение к гемостазу имеет способность лейкоцитов склеиваться (агрегировать) друг с другом и прилипать к раневой поверхности. При ранении сосудов лейкоциты принимают участие в формировании тромба. Морфологические исследования сгустка крови показали, что среди нитей фибрина находится значительное количество лейкоцитов. Лейкоциты чаще скапливаются возле травмированной стенки сосуда. В образовавшемся тромбе число лейкоцитов приблизительно в 16 раз выше, чем в таком же объеме циркулирующей крови. Агрегация и адгезивность лейкоцитов увеличиваются под влиянием АДФ. Предполагается, что агрегирующим агентом в лейкоцитах является АДФ. Большей адгезивной способностью обладают нейтрофилы, значительно меньшей -- лимфоциты. Высказывается мнение, что лейкоциты оказывают влияние на агрегацию тромбоцитов. В этом отношении активность нейтрофилов и лимфоцитов приблизительно одинакова.

Показано, что тромбоциты активно прилипают к субэндотели-альным волокнам. Приблизительно через 1 ч после снятия эндотелия к плотному тромбоцитарному слою начинают присоединяться отдельные гранулоциты. Наиболее интенсивно адгезия нейтрофилов развивается через 2--6 ч после повреждения эндотелия. К этому времени часть тромбоцитарного покрова на поврежденной поверхности исчезает, нейтрофильные гранулоциты проникают к некротизирующейся средней оболочке, что связано с леЙкотокси-ческой активностью дезинтегрированных гладкомышечных волокон.

Вместе с тем, первичная адгезия лейкоцитов к тромбоцитарному покрову вызывается самими поврежденными тромбоцитами. Можно предположить, что гранулоциты в кровотоке, прилипая к слою адгезироваиных тромбоцитов, прекращают их дальнейшую агрегацию и тем самым способствуют сохранению кровотока в травмированном сосуде.

К адгезии способны также моноциты, однако оии прилипают к поврежденной поверхности и покрову тромбоцитов позже. Высказывается предположение, что адгезия моноцитов способствует образованию иеоинтимы.

Антикоагулянтная активность лейкоцитов. В настоящее время доказано, что в базофильных лейкоцитах содержится гепарине Антикоагулянт обнаружен также в гранулоцитах. Оказывая анти-тромбиновое действие, он отличается от гепарина, антитромбинов I, II, III и IV. В гранулоцитах содержится также антикоагуляит антитромбопластического действия, тормозящий реакцию между факторами V, X плазмы, кальцием и фосфолипидом (тромбопла-стином), а также действие гепарина. Антикоагулянты выделяются при распаде лейкоцитов, что наблюдается в физиологических условиях и при некоторых заболеваниях.

По поводу происхождения гепарина из базофильных грануло-цйтов высказываются различные точки зрения: одни авторы считают, что они синтезируют гепарин, другие -- что они депонируют гепарин. Возможно, что гепарин, образуясь тканевыми тучными клетками и выделяясь в кровяное русло, попадает в дальнейшем в костный мозг, где захватывается базофилами (Г. П. Альников, 1965). Таким образом, базофильиые гранулоциты становятся как бы микрорезервуарами гепарина. При распаде базофилов и их де-грануляции гепарин выделяется в кровь (Б. И. Кузник, В. П. Скипетров, 1974).

Участие лейкоцитов в ретракции сгустка крови. По данным Б. И. Кузника с соавторами (1971, 1974), лейкоциты сами по себе не способны вызвать ретракцию сгустка. Вместе с тем, благодаря соединениям, ускоряющим свертываемость крови, ретракция сгустка в присутствии лейкоцитов наступает быстрее.

Факторы фибринолитической системы лейкоцитов. Лейкоцитам принадлежит важная роль в регуляции фибринолиза. Лейкоциты содержат литические энзимы (кзтепсины), переводящие плазми-ноген в плазмин и осуществляющие химический тромболизис. Он наступает при распаде лейкоцитов. Кроме того, лейкоциты способствуют растворению тромба путем механического тромболизиса (вовлечение в сгусток крови гранулоцитов в результате амебовидного движения) и фагоцитарного тромболизиса (часть фибрина захватывается нейтрофилами и в дальнейшем переваривается).

В гранулоцитах человека обнаружены плазмин, плазминоген и проактиваторы плазминогена. Плазминоген находится также в эо-зинофилах и базофилах. Протеолитической активностью обладают не только гранулоциты, но и агранулоциты. В гранулоцитах и аг-раиулоцитах обнаружены ингибиторы фибринолиза типа антиплаз-мина и ингибиторов активации плазминогена.

По данным Б. И. Кузника (1962, 1964), Б. И. Кузника и В. П. Скипетрова (1974), других авторов, в гранулоцитах находятся три фракции антиплазмина: одна немедленного и две замедленного действия. К этому следует добавить, что фибринолитической активностью обладают очищенные препараты гепарина. Последний же находится в базофилах и тучных клетках. При манжеточной пробе на активацию фибринолиза (см. «Основные методы исследования системы гемостаза») после локального венозного застоя в исследованиях И. А. Ойвииа (1966) параллельно повышению фибринолиза обнаружено увеличение числа лейкоцитов. При этом отмечалась отчетливая связь между содержанием базофилов и степенью повышения фибринолиза. Следовательно, по мнению Б. И. Кузника и В. П. Скипетрова (1974), при замедлении тока крови скопление лейкоцитов и особенно базофилов обеспечивает местное усиление фибринолиза. Не исключено, что последнее связано с поступлением в сосудистое русло не только плазминогена, но н гепарина. Правда, в наших исследованиях, проведенных на здоровых людях и больных гипертонической болезнью и инфарктом миокарда (А. И. Грицюк, В. И. Щигельский, 1975--1977, 1979, 1980; А. И. Грицюк, М. И. Шевчук, 1988), мы не наблюдали повышения гепарина и антитромбииов; повышение же фибринолиза было связано с увеличением содержания в плазме активаторов плазминогена и уменьшением содержания ингибиторов фибринолиза.

Фибринолитичвская активность лейкоцитов в норме и при патологии может быть также связана с наличием в них кислой и щелочной фосфатаз, способных переводить плазминоген в плазмии. Эти вещества находятся в моноцитах, эозинофилах, нейтрофилах й лимфоцитах.

Плазматическая атмосфера лейкоцитов. Лейкоциты, как тромбоциты и эритроциты, окружены плазматической атмосферой. В ней находятся фибриноген (фактор I плазмы), протромбин (фактор II плазмы), факторы V, VII, VIII, IX. Последние четыре фактора легко отмываются, тогда как факторы I и II отмыть от нейтрофилов не удается. В гранулах тучных клеток найден серотонин. По-видимому, он имеется также в базофилах.

Факторы свертывания крови и фибринолиза сосудистой стенки в тканей. Значительный вклад в изучение факторов свертывания крови и фибринолиза сосудистой стенки и тканей сделали отечественные ученые А. А. Маркосян (1965--1968), В. П. Мищенко (1965--1972), В. Ф. Русяев (1967--1969), А. Ш. Халфен с соавторами (1969), М. С. Мачабели с соавторами (1971), Б. И. Кузник и В. П. Скипетров (1974), В. П. Балуда с соавторами (1983, 1988) и др.

Тромбопластический фактор сосудистой стенки. В результате многочисленных исследований обнаружено, что в различных сосудах и тканях организма человека содержится довольно активная тромбопластическая субстанция (Л. П. Малежик, 1970; М. С. Мачабели, 1971; Б. И. Кузник и В. П. Скипетров, 1974; Т. Astrup, 1958; Е. Perlik, 1959, и др.).

Значительно повышают свертываемость крови экстракты различных слоев аорты, венечных артерий, легочных сосудов, нижней полой и воротной вен. Наиболее выраженную коагуляциониую активность проявляют внутренние слои аорты, менее выраженную -- средняя и наружная оболочки сосудов. Соединения, ускоряющие свертываемость крови, обнаружены в различных отделах сердца человека -- в эндокарде, перикарде, сердечных клапанах. Ускорение свертываемости крови под влиянием экстрактов из различных сосудов и ткаией в первую очередь связано с наличием в них тром-бопластического фактора.

Наибольшее тромбопластическое действие оказывают экстракты, приготовленные из внутреннего слоя сосуда. По активности они приближаются к вытяжкам из серого вещества головного мозга, Применяемым обычно в качестве стандартного тромбопластина еще со времени предложения A. J. Quick (1958); концентрация тромбопластина в среднем слое несколько меньше, чем в интиме; в адвентиции же содержится очень мало тромбопластина или же он вовсе отсутствует (Ю. П. Никитин, 1965--1967; Т. Astrup с совет., 1958--1961). В исследованиях Б. И. Кузника (1964), В. В. Альфонсова (1966) наибольшей тромбопластической активностью обладали вытяжки, приготовленные из интимы венечных артерий; концентрация тромбопластина в легочной артерии оказалась более высокой, чем в легочной вене. На примере звездчатого ретикулоэн-дотелиоцита показано, что эндотелиальные клетки капилляров обладают весьма низкой тромбопластической активностью (В. С. Давыдов, 1974).

Таким образом, тромбопластин содержится в основном в поверхностных слоях сосуда, т. е. в эндотелиальиых клетках, при этом содержание его снижается по мере уменьшения калибра сосуда (в наибольшем количестве--в эндотелии аорты, в наименьшем -- в эндотелии капилляров).

Свертывающая активность различных отделов сердца и тканей (легких, почек и др.) также связана с тромбопластином. По химическому составу он является высокомолекулярным липопротеидом, по-видимому, с одинаковым строением во всех тканях. Как показали исследования Д. М. Зубаирова с соавторами (1969, 1970), тромбопластическая активность сосудов и тканей связана с клеточными мембранами, размер которых превышает 0,4 мк в диаметре. Тромбопластические субстанции содержатся в клеточных и субклеточных фракциях (ядерном, митохондриальном, лизосомальном и постлизосомальном супернатанте) различных тканей -- головного мозга, печени, почек, скелетных мышц, интимы аорты (Л. П. Ма-лежик, 1985).

Таким образом, в стенке сосудов человека содержится тромбопластин, принимающий участие в образовании протромбиназы, при травме артерии или вены соприкасающийся с кровью, что способствует быстрому образованию сгустка фибрина.

Антигепариновый фактор сосудистой стенки и тканей. Сильное антигепариновое действие свойственно вытяжкам из внутренней и средней оболочек сосуда, значительно меньшее -- наружной. Антигепариновый фактор обнаружен в эндокарде, перикарде, сердечных клапанах, миокарде (В. П. Скипетров, 1968; Л. П. Малежик^ 1970; В. П. Мищенко, 1972; Б. И. Кузник и В. П. Скипетров, 1974). На примере звездчатого ретикулоэндотелиоцита показано, что эндоте-лиальные клетки капилляров обладают высокой антитромбиновой активностью (В. С. Давыдов, 1974). Роль антигепаринового фактора сосудов, по-видимому, сводится к нейтрализации антикоагулянтов при ранении стеики сосуда.

Аитигепариновый фактор содержится также в клетках других тканей и органов (Л. П. Малежик, 1985).

Использованная литература:

1. Грицюк О. Й., Амосова К. М., Грицюк I. О. Практична гемостазиология,-- К.: Здоров'я, 1994.-- 256 с: ил.