Факторы свертывания крови и фибринолиза сосудистой стенки и тканей. Физиологические механизмы сохранения крови в жидком состоянии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

РЕФЕРАТ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И ТКАНЕЙ. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОХРАНЕНИЯ КРОВИ В ЖИДКОМ СОСТОЯНИИ

Выполнила: студентка группы Ф-31

Перетятько Алина

Лубны 2009

ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ И ФИБРИНОЛИЗА СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И ТКАНЕЙ

В сосудистой стенке, главным образом в эндотелии, содержится конвертиноподобиый фактор (Б. И. Кузник с соавт., 1964--1971, 1974); соединение, напоминающее конвертин, обнаружено в эндокарде, перикарде, миокарде и различных клапанах сердца (Л. М. Малежик, 1970). По видимому, конвертиноподобиый фактор участвует в образовании протромбиназы.

В некоторых тканях обнаружен аналог фактора X (М- С. Мачабели, 1970; В. П. Скипетров, О. Г. Шумахер, 1971). Подобное соединение содержится также r сосудистой сгенке.

Субклеточные фракции тканей (ядерная, мигохондриальная, лизосомальная, постлизосомальный супернатант), кроме тромбопластина и антигепаринового фактора, содержат аналоги плазменных факторов И, V, VII, X (Л. П. Малежик, 1985).

В интиме аорты обнаружены фибриноген, растворимый и нерастворимый фибрин (Е. В. Smith с соавт., 1976).

Фибринстабилизирующий фактор сосудистой стенки обнаруживается в артериях и венах, мозге, печени, почках, легких, мышцах, эндокарде, перикарде, ушках предсердий, сердечных клапанах, в субклеточных фракциях отдельных тканей. В аорте он находится в интиме и медии (В. П. Балуда, 1963; М. С. Мачабели, 1967, 1970; В. П. Скипетров с соавт., 1968--1971; Л. П. Малежик, 1970, 1985).

Антитромбопластический фактор сосудистой стенки и тканей. В сосудистой стенке содержится физиологический антикоагулянт-- антитромбопластин. Он обнаружен в экстрактах аорты, а также эндокарда и перикарда (Б. И. Кузник, В. В. Альфонсов, 1964; Ю. П. Никитин, 1965; Е. Perlick, 1965, и др.).

Антитромбины сосудистой стенки и тканей. В сосудистой стенке содержатся антикоагулянты, способные нейтрализовать тромбин -- антитромбины, замедляющие превращение фибриногена в фибрин. Прежде всего, к ним относятся гепарин и гепариноподобные соединения. Гепарин синтезируется тучными клетками, расположенными в большом количестве в соединительной ткани по ходу артериол, венул и капилляров, в наружной оболочке крупных сосудов (аорты, венечных артерий, воротной вены и легочной артерии). Из гепариноподобных веществ в сосудистой стенке содержатся хондроитинсульфаты, гиалуроновая кислота, гепаритин и др.

Концентрация гепарина и гепариноподобных веществ в различных сосудах неодинакова. В нижней полой вене антитромбинов больше, чем в аорте и венечиых артериях. Особенно много гепариноподобных веществ в воротной вене. Наружная оболочка аорты содержит антикоагулянтов больше, чем средняя и внутренняя (Б. И. Кузник с соавт., 1964--1966, 1974; Ю. П. Никитин, 1965-- 1967). Гепарин и гепариноподобные вещества содержатся также в эндотелиальных клетках (В. В. Альфонсов, Б. И. Кузник, 1968; Б. И. Кузник и В. П. Скипетров, 1974). Антитромбины в довольно высокой концентрации обнаруживают в клапанах легочной артерии и перикарде, в меньшей концентрации -- в двустворчатом клапане (Л. П. Малежик, 1970; В. П. Скипетров, 1969). При низкой тромбопластической активности звездчатый ретикулоэндотелиоцит обладает высокой антитромбиновой активностью (В. С. Давыдов, 1974).

Факторы сосудистой стенки, влияющие на ретракцию кровяного сгустка. Вытяжки из аорты, нижней полой и воротной вен уменьшают ретракцию кровяного сгустка (его сократимость и плотность). Более выраженное влияние на ретракцию сгустка оказывают внутренние слои сосуда, менее выраженное -- средние и наружные слои (Б.И. Кузник с соавт., 1971, 1974). При этом неповрежденный сосуд лишь слегка снижает степень ретракции сгустка крови, тогда как поврежденный сосуд -- довольно значительно. Б. И. Кузник и В. П. Скипетров (1974) объясняют эту разницу наблюдаемым при травмировании сосуда стимулированием фибринолитической активности крови.

Факторы фибрииолитической системы сосудистой стенки и тканей. Тканевым факторам, в том числе и сосудистой стенке, принадлежит важная роль в процессе фибринолиза. Как уже указывалось при рассмотрении фибринолитическнх агентов системы гемостаза, в тканях содержатся тканевые активаторы: тканевые киназы, или фибринокиназы, лизокиназы, или фибринолизокиназы, сосудистый активатор фибринолиза.

Стимуляторы фибринолиза обнаружены практически во всех сосудах аорте, венечных артериях, артериях мозга, общей сонной артерии, легочной артерии и вене, бедренной артерии и вене, нижней и верхней полой, воротной и яремной венах (Б. И. Кузник с соавт., 1964 -- 1966, 1974; Ю.П. Никитин с соавт., 1969). По своей природе фибринолитические агенты сосудистой стенки включают истинные активаторы плазминогена, проактиваторы, активаторы проактиватора и даже следы плазминогена (Ю. П. Никитин, 1965 -- 1968; Т. В. Андрееико с соавт., 1968; Б. И. Кузник и В. П. Скипетров, 1974; А. Н. Коваленко, 1982, и др.).

В результате изучения данных литературы и собственных исследований фибрииолитической активности сосудистой стенки Б. И. Кузник и В. П. Скипетров (1974) пришли к заключению, что распределение фибринолитическнх агентов в разных слоях крупных и мелких артерий и вен не идентично.

Важное значение имеет, к какому органу подходят сосуды. Активаторы фибринолиза обнаруживают также в различных отделах сердца человека (эндокарде, перикарде, миокарде, клапанах), в легких, в мембранных структурах звездчатого ретикулоэндотелиоцита, в клеточных ультраструктурах и субклеточных факторах тканей -- ядерной, митохондриальной, лизосомальной и постлизосомальном супернатанте (Л. П. Малежик, 1970, 1985; Б. И. Кузник и В. П. Скипетров, 1974; В. С. Давыдов, 1974; О. К. Гаврилов с соавт., 1980; А. М. Братчик, А. С. Грибков, 1987, и др.).

Ингибиторы фибринолиза обнаружены в аорте человека и других сосудах, в легких; они относятся к антиплазминам, антиактиваторам и ингибиторам активации плазминогена (Б. П. Балуда, 1963; Б. И. Кузник, 1964; Ю. П. Никитин, 1965--1969; Б. И. Кузпик и В. П. Скипетров, 1974; О. К. Гаврилов с соавт., 1980; А, Н. Коваленко, 1982, и др.).

Простациклин сосудистой стенки. В сосудистой стенке синтезируется мощный ингибитор агрегации тромбоцитов -- простациклин, который активно препятствует формированию тромбоцитарного агрегата. Простациклин сосудистой стенки и тромбоксан тромбоцитов являются производными арахидоновой кислоты. Сосудистая стенка синтезирует простациклин из предшественников и способна продуцировать его из эндопероксидов, доставляемых тромбоцитами, под влиянием фермента простациклинсинтетазы. Пластинки при близком контакте с сосудистой стенкой (прилипании) или турбулентном токе крови выделяют простагландин -- эндопероксиды, которые используются эндотелиальными клетками для генерации простациклина, препятствующего образованию тромба. Повреждение сосудов ведет к прилипанию пластинок, однако тромбообразования при этом может не быть. Простациклин предотвращает агрегацию пластинок при более низких концентрациях, чем необходимо для предотвращения адгезии. Пластинки, прилипая к поврежденному эндотелию, могут генерировать проста-гландин-эндопероксиды на близком расстоянии от поверхности эндотелия, увеличивая формирование простациклина и скопление пластинок; такой механизм позволяет пластинкам участвовать в восстановлении поврежденного эндотелия (В.К Вашкинель, М. Н. Петров, 1982; S. Moneada, J. Vane, 1979; J. Vermylen, M. Ver-straete, 1981, 1984).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ СОХРАНЕНИЯ КРОВИ В ЖИДКОМ СОСТОЯНИИ

Одной из физиологических функций системы гемостаза является сохранение крови в жидком состоянии. В нормальных условиях жизнедеятельности организма кровь не свертывается, так как к неизмененному эндотелию тромбоциты и другие форменные элементы крови не прилипают и не разрушаются, что связано с отсутствием чужеродной поверхности, наличием одинакового отрицательного заряда у эндотелия и тромбоцитов (Z-потенциала), аитикоагулянтными свойствами неповрежденного эндотелия, присутствием в крови факторов, в виде неактивных проферментов, которые могут запустить процесс свертывания крови только при их активации, мощной системы противосвертывающих механизмов, противодействующих свертыванию крови. Важную роль также играет сбалансированная нервная и гуморальная регуляция коагуляционного и фибринолитического гомеостаза в сосудистой стенке, в форменных элементах крови и в плазме раздельно и между собой.

Как видно из приведенных ранее данных, в сосудистой стенке, в форменных элементах крови и в плазме имеются все основные факторы или подобные им агенты, участвующие в процессе свертывания крови (прокоагулянты) и в его предотвращении (физиологические антикоагулянты и факторы фибринолиза). Изучение различных показателей системы гемостаза в норме, при ревматизме, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, системных заболеваниях соединительной ткани и других заболеваниях позволило выдвинуть положение о существовании обмена и динамического равновесия между агентами свертывания и фибринолиза сосудистой стенки, плазмы, тромбоцитов, эритроцитов и лейкоцитов. Это равновесие мы назвали гемокоагуляционным гомеостазом (А. И. Грицюк, 1979, 1981 -- 1984, 1988; А. И. Грицкж с соавт., 1982, 1986, 1987).

В норме гемокоагуляционный гомеостаз обеспечивает жидкое состояние крови, при патологии может нарушаться и приводить к локальным и генерализованным тромбозам и геморрагиям. Вполне понятно, что гемокоагуляционный гомеостаз находится под контролем саморегуляции со стороны периферических и центральных отделов нервной системы, а также гуморальных факторов. Регуляция системы гемостаза будет более подробно рассмотрена в конце главы.

Гемокоагуляционный гомеостаз как взаимодействие свертывающих и протнвосвертывающих свойств сосудистой стенки, плазмы и форменных элементов крови включает также простациклин-тромбоксановын баланс.

Внутренняя поверхность сосудов человека в норме не смачивается. Это является одним из необходимых условий, предупреждающих внутрисосудистое свертывание крови и сохраняющих кровь в жидком состоянии. Существует мнение, что эндотелий сосудов покрыт тонкой фибриновой пленкой, постоянно образующейся н разрушающейся. Эта пленка уменьшает вязкость и свертываемость крови, препятствует прилипанию форменных элементов крови к стенке и облегчает кровообращение. Таким образом, речь идет о постоянном микросвертывании кровн и фибринолизе, о существовании в норме определенного равновесия между образованием фибрина и удалением его нз сосудистого русла (Д. М. Зубаиров, 1961, 1962, 1966, 1975, 1978; А. А. Маркосян, 1965; М. С. Мачабели, 1967; Б. А. Кудряшов, 1968; Т. Astrup с соавт., 1956, 1958, 1960; S.Coceheri и Т. Astrup, 1960; S. I. Conen, R. Warren, 1961, н др.).

Действительно, в процессе жизнедеятельности организма происходит постоянное разрушение клеточных элементов крови, тканей, поступление в кровь тромбопластических агентов и образование тромбина. Небольшие его количества в циркулирующей крови были обнаружены Д. М. Зубанровым (1961, 1962). Факторы свертывания крови и фибринолиза под действием стимула могут поетупать из сосудистой стенки (В. В. Альфонсов с соавт., 1963, 1967; Б. И. Кузник с соавт., 1964-1969, 1974; Ю. П. Никитин с совет. 1966--1969; В. П. Мищенко, 1968, 1969, 1972; Г. В. Андреенко, 1984, и др.).

Даже в случае микросвертывания крови в отдельных участках гемоциркуляции (что в настоящее время допускается) образующиеся сгустки легко разрушаются.

Физиологическая антисвертывакмцая система Б. А. Кудряшова. Проблема регуляции жидкого состояния крови в кровяном русле -- наиболее сложная и дискуссионная в учении о свертывании крови.

А. А. Шмидт (1875, 1892) полагал, что жидкое состояние крови В сосудах есть результат равновесия между противоположными влияниями веществ, активирующих и тормозящих свертывание. Он считал, что в организме наряду со свертывающей системой имеется еще антагонистическая система, предотвращающая образование сгустков в кровотоке. Вслед за этим была сформулирована теория «равновесия» между свертывающими и противосвертывающими компонентами крови (P. Morawitz, 1904, 1905). Принцип равновесия между имеющимися в крови естественными антикоагулянтами свертывающими кровь агентами был положен в основу физиологического механизма сохранения крови в сосудистом русле в жидком состоянии (кровь не свертывается, так как в ней содержится относительный избыток естественных антикоагулянтов).

Разновидностью теории «равновесия» является теория «динамического равновесия» между свертыванием крови и фибринолиэом (Т. Astrup, 1958), теория «гемостатического баланса» с постоянным фибринообразованием на внутренней поверхности сосуда и фибринолизом фибриновой пленки (Т. Astrup, 1960; A. L. Copley 1963; М. Stafford, 1964).

Приведенные выше теории, как считают Б.А. Кудряшов и его сотрудники (Б.А. Кудряшов с соавт., 1958, 1959 -- 1967, 1986; Б. А. Кудряшов, 1960 -- 1962, 1969, 1975 1982; Г. В. Андреенко, 1966, 1967, 1977, 1979,. 1981, 1982; Т.М. Калишефская, 1968, 1982, и др.), Основаны преимущественно на изучении факторов свертывания in Vitro.

Не ясно, почему при наличии в циркулирующей крови здорового организма всех свертывающих факторов, в том числе фибриногена, необходимых для осуществления свертывания, и при реальной возможности активации фактора Хагемана, а также в условиях постоянного тромбиногенеза свертывание крови в сосудах не наступает и организм не погибает от тромбоза.

На этот вопрос отвечают многочисленные исследования Б - А. Кудряшова и его сотрудников, результаты которых позволили сформулировать положение о существовании в организме противо свертывающей системы, рефлекторно реагирующей на появление тромбина в кровяном русле и выключающей при этом свертывающий механизм. Временное торможение или выключение этой системы ведут в случае появления тромбина в циркулирующей крови к внутрисосудистому тромбообразованию.

Теория Б. А. Кудряшова содержит ряд противоречивых моментов, имеющих отношение к тромбообразованию, однако она является большим шагом вперед по сравнению со старыми представлениями о механизмах, лежащих в основе сохранения крови в жидком состоянии, возникновении тромбозов и геморрагии. Б.А. Кудряшов допускает, что противосвертывающая система в организме не едина, а состоит из двух систем. Первая антисвертывающая система выполняет функцию нейтрализации тромбина в циркулирующей крови, когда тромбин достигает незначительной концентрации при медленном его образовании. Блокада процесса тромбиногенеза происходит через посредство взаимной инактивации тромбина и фактора VIII. Тромбин также под непосредственным воздействием плазменного антитромбина разрушается и удаляется из плазмы. При достижении пороговой концентрации тромбина реализуется рефлекторно-гуморальный акт второй противосвертывающей системы, создающей временный, но достаточно мощней антикоагулянтный и фибринолитический фон в кровеносном русле, обеспечивающий естественную профилактику против тромбообразования н сохраняющий нормальную циркуляцию крови. Доказано, что естественное возбуждение второй противосвертывающей системы является следствием прямого или опосредованного действия тромбина на хеморецепторы кровеносного русла. Первичный центр системы находится в ретикулярной формации продолговатого мозга. В принципе эффекторный акт системы характеризуется выбросом в кровоток из тканевого депо гепарина н плазшногена. Блокада внутрисосудистого свертывания крови возникает прежде всего вследствие рефлекторного обогащения циркулирующей крови гепарином, немедленно вступающим в реакцию комплексообразования с белками плазмы, главным образом с фибриногеном. Комплекс фибриноген--гепарин (ФГ) не свертывается в присутствии тромбина и обладает хорошо выраженными антикоагулянтнымн свойствами, не только препятствуя образованию агрегатов фибрина и растворяя их, но и ингибируя их стабилизацию фактором ХШ. Присущая комплексу ФГ неферментативная литическая активность сохраняется в среде, обогащенной антиплазмином или эпсилонаминокапроновой кислотой (ЭАКК).

По-видимому, указывает Б. А. Кудряшов (1975), комплекс ФГ является одним из основных гуморальных агентов второй противо свертывающей системы, возникающих при ее возбуждении и обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови в присутствии тромбина. При реакции напряжения, сопровождающейся выделением в кровоток относительного избытка адреналина, через поСредство альфа-адренергических рецепторов возбуждается вторая Противосвертывающая система, что опосредованно обусловлено Тромбиногеиезом. При этом помимо комплекса ФГ образуется комплекс адреналин -- гепарин (АДГ), блокирующий специфические физиологические свойства адреналина и способствующий литической и ингибирующей стабилизации активности фибрина, подобно комплексу ФГ. Было показано, что комплекс АДГ закономерно возникает в крови подопытных животных, находящихся в состоянии Стресса, или в крови молодых людей при интеллектуальном и эмоциональном напряжении.

Клиренс тромбопластина и тромбина осуществляется также первой противосвертывающей системой, при этом ретикулоэндотелиальной системой поглощаются не только тромбопластин и тромбин, также частицы фибрннмономера, возникающие при появлении тромбина, но не превращающиеся в тромбин-полимер благодаря возбуждению второй противосвертывающей системы, ведущему к появлению комплексных соединений гепарина в крови. Клиренс же тромбина, появляющегося в системной циркуляции, весьма ускоряется агентом противосвертывающей системы гепарином, который, помимо других соединений, образует в кровотоке комплекс тромбин -- гепарин, который абсорбируется печенью.

Появление в кровяном русле пороговой концентрации плазмина, подобно тромбину, вызывает рефлекторный ответ организма. Однако этот ответ имеет диаметрально противоположную направленность, так как он обеспечивается свертывающей системой крови. Рефлекторно-гуморальная реакция, связанная преимущественно с деятельностью симпатического отдела вегетативной нервной системы, приводит к выбросу в кровоток гуморальных агентов, активизирующих свертывающую систему крови.

Таким образом, в основе физиологического механизма нервной регуляции свертывающего и противосвертывающего потенциалов Крови находится хеморецепция кровеносного русла. Рецепторы возбуждаются двумя ключевыми агентами свертывающей и противосвертывающей систем -- ферментами тромбином и плазмнном. Эти ферменты через соответствующие рефлекторные механизмы обеспечивают стационарное состояние системы гемостаза в организме.

Понимание роли энзим этической фибринолитической (плазмнновой) системы в регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания имеет принципиальное значение. Фактические данные свидетельствуют о том, что при возбуждении второй противосвертывающей системы в кровоток выделяется активатор плазминогена. Однако не меньшее значение имеет иная форма активации как неэнзим этического, так и энзиматического фибринолиза, опосредованного через возбуждение второй противосвертывающей системы Рефлекторное выделение гепарина в кровоток завершается комилексообразованием, в процессе которого, помимо возникновения комплексов ФГ, АДГ и др., образуется комплекс антиплазмин--гепарин (АПГ).

Комплекс АПГ обладает только частью свойств физиологических растворителей нестабилнзированного фибрина и теряет ан-типлазминовую активность; таким путем, как считает Б. А. Кудря-шов, по-видимому, устраняется часть плазминного антиплазмина при возбуждении второй протнвосвертывающей системы. Еще большее значение в активации плазмнновой системы имеет комплекс плазминоген -- гепарин (ПГГ) и, в случае достаточного содержания активного плазмина, -- комплекс плазмнн гепарин (ПГ). Эксперименты, проведенные в лаборатории Б. А. Кудряшова, показали, что в начальной фазе комплексообразования возникают комплексы ФГ и ПГГ, лимитирующие агрегацию фибринмономера и лизирующие нестабилизированный фибрин в присутствии свободного антиплазмина или ЭАКК- Комплекс же ПГ приобретает свойства, отличающие его от свободного плазмина: он лизирует фибрин, в том числе стабилизированный фактором XIII, в среде, обогащенной антиплаз-мином или ЭАКК-

Следовательно, при возбуждении второй протнвосвертывающей системы, ведущей к комплексообразованию с гепарином, энзиматическая фибринолитическая система опосредованно, через функцию этой системы, вовлекается в процесс, направленный на осуществление естественной профилактики тромбообразования, а в случае возникновения сгустков фибрина -- к их лизису в среде, богатой антиплазмином.

Как показали экспериментальные исследования, в здоровом организме изменения гемостатической функции внутренней среды, возникающие вследствие возбуждения второй протнвосвертывающей системы, носят временный характер. В зависимости от степени развивающейся реакции концентрация возникающих комплексных соединений н время их диссоциации варьируют в более или менее значительных пределах. Однако, как правило, у подопытных здоровых животных возвращение системы в стационарное состояние, близкое к исходному, завершается за несколько десятков минут. В патологических же условиях при различных вариантах дисфункции второй противосвертывающей системы возможно возникновение тромботических осложнений, геморрагии или их сочетание.

Таким образом, заключает Б. А. Кудряшов, в основе физиологической регуляции жидкого состояния крови и свертывания лежат единство и взаимопротиворечивое взаимодействие двух систем -- свертывающей и противосвертывающей, составляющих в эволюционном отношении единый регуляторный физиологический механизм.

Использованная литература:

1. Грицюк О. Й., Амосова К. М., Грицюк I. О. Практична гемостазиология, -- К.: Здоров'я, 1994.-- 256 с: ил.