Т-клеточные неходжкинские лимфомы. Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина)

Прогноз заболевания неблагоприятный. Средняя продолжительность жизни составляет всего 7 месяцев. Наиболее эффективен при Т-ПЛЛ пуриновыи аналог пентостатин, который способствует развитию полных ремиссий примерно у 10% больных и частичных - у 30% (Dillman R. О. et al., 1989; Grever M. R. ct al, 1985). Имеются публикации об эффективности САМРАТН-1Н, которая заключается в достижении 70% ремиссий у больных Т-ПЛЛ, в том числе 60% полных.

7 -клеточный лейкоз из лимфоцитов с гранулами. Этиология этого клонального заболевания неясна. Заболевание часто диагностируется случайно, при этом циркулирующие Т-лимфоциты могут составлять более 2,0 х 10^!1/л. Лимфоциты периферической крови содержат характерную азурофильную зернистость.

Выделяется Т-клеточный тип лейкоза из крупных гранулярных лимфоцитов (T-LGL) и NK-клеточный (NK-LGL).

Пролиферативный клон при Т-клеточном лейкозе из больших лимфоцитов с гранулами (T-LGL) примерно у 95% больных представлен CD4/CD8", а меньшая часть клеток является CD4 /CD8 . T-LGL наиболее часто встречается у женщин в возрасте старше 50 лет. Среди клинических проявлений болезни обращает внимание спленомегалия. Нейтропения является частым симптомом и сопровождается инфекционными осложнениями у 40% больных. Содержание NK-клеток в периферической крови снижено. На момент диагностики практически у всех больных отмечается инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. У 30% пациентов заболевание сочетается с ревматоидным артритом. Нередко обнаруживают поликлональную гипергаммаглобулинемию, ревматоидный фактор, антинуклеарныс антитела и циркулирующие иммунные комплексы. При данном лимфопролифсративном заболевании также описана красноклеточная аплазия костного мозга.

Наиболее эффективными терапевтическими препаратами для лечения больных Т-клеточным лейкозом из больших гранулярных лимфоцитов являются алкилирующие агенты, кортикостероиды, циклоспорин А, пентостатин и кладрибин. Спленэктомия не продлевает период гематологического благополучия.

Хронический NK-LGL лейкоз/лимфома - агрессивное кло-нальное заболевание, характеризующееся CD3 /CD16⁺/CD2 / CD8* фенотипом клеток. Средний возраст больных с NK-LGL-лей-козом/лимфомой - 60 лет, заболевание чаще наблюдается у мужчин. Лимфоаденопатия и спленомегалия не являются обязательными признаками заболевания. NK-LGL-лейкоз/лимфома иногда сопровождается красноклеточной аплазией костного мозга и синдромом васкулита, при котором наибольшая эффективность отмечена при назначении циклофосфана. Исход заболевания такой же, как при T-LGL. Клиника васкулита и цитопения являются угрожающими жизни осложнениями. В целом ответ на терапию цитостатическими препаратами плохой. Средняя выживаемость - несколько месяцев.

Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых (HTLV1*) наиболее часто встречается в бассейне Карибского моря и на юго-западных островах Японии. Это редкая злокачественная лимфоидная опухоль, ее присутствие связано с человеческим Т-клеточным вирусом типа 1. Иммунофенотип лимфоидных клеток представлен CD2⁺, CDS', CD5% CD8-, CD25^ и CD56/57 . Клинический спектр заболевания включает как индолентные формы, когда больные не получают лечения в течение нескольких лет. так и агрессивные, характеризующиеся анемией, гиперкальциемией, вовлечением в злокачественный процесс костного мозга, спленомегалией, инфильтрацией кожи, присутствием злокачественных клеток в крови, час-¦тыми инфекционными осложнениями, поражением центральной нервной системы и неблагоприятным прогнозом заболевания. Наиболее эффективным препаратом в лечении больных с Т-клеточной лимфомой/лейкозом взрослых является пентостатин.

Кожные Т-клеточные лимфомы (КТЛ) - группа лимфопро-лиферативных заболеваний эпидермотропных, неопластических Т-клеток с широким спектром клинических проявлений. Все формы кожных лимфом являются опухолью из Т-лимфоцитов, которые располагаются в коже и Т-клеточных зонах лимфоидных структур. КТЛ - клональная опухоль зрелых CD4" клеток (хелперов). Клетки КТЛ экспрессируют антиген ВЕ-2. Дефицит нормальных Т-клеток, который сопровождает системную диссеминацию лим-фомы, может отражать продукцию ингибиторного цитокина ИЛ-10, продуцируемого этими КТЛ-клетками.

Грибовидный микоз/синдром Сезари относится к Т-клеточной лимфоме, наиболее часто развивающейся в коже. Синдром Сезари характеризуется наличием типичных клеток, встречающихся не только в периферической крови, но и в костном мозге. В развитии классического грибовидного микоза выделяют четыре клинические фазы: 1-я - премикотическая с асимптомным шелушением и эритематозом, макулярными высыпаниями; 2-я - образование пятен с тонким с едва определяемым эритематоидным и экзематозными повреждениями, гистологическая картина соответствует КТЛ; 3-я - образование бляшек с легко пальпируемыми эритема -тозными образованиями; 4-я - опухолевая, при которой неопластические инфильтраты распространяются в более глубокие слои кожи.

Редко грибовидный микоз представлен узелковым поражением кожи при отсутствии пятнистости или бляшек. Заболевание также может сопровождаться поражением внутренних органов клетками опухоли.

Большинство прогностических признаков связано с характером и типом поражения кожной поверхности, вовлечением лимфоузлов, внутренних органов.

Прогноз грибовидного микоза зависит как от тина поражения кожи, так и наличия экстрадермальных очагов. При первичном и последующем осмотрах должны оцениваться степень и характер кожных поражений. Эти параметры отражены в TNMB-класси-фикации, предложенной в 1979 г. рабочим совещанием по кожным Т-клеточным лимфомам (табл. 49) (Поддубная И. В.. 2001).

Больные с папулезными и бляшкообразными инфильтратами, занимающими менее 10% поверхности кожи, относятся к стадии Т1; с таким же типом поражения, но превышающим 10% поверхности тела, - к стадии Т2. Прогноз существенно хуже, если характер поражения кожи соответствует стадиям ТЗ и Т4.

При гистологическом исследовании в эпидермисе выявляются скопления лимфоцитов с характерным гиперхроматозом и неправильной формы ядром без губчатости. Наличие в гистонрепаратах признаков трансформации опухолевых Т-клеток в лимфому высокой степени злокачественности (присутствие клеток с большими бледными ядрами и выделяющимися нуклеолами, потеря Т-клеточ-ных маркеров) свидетельствует о плохом прогнозе заболевания.

При прогрессировании грибовидного микоза наблюдается уменьшение содержания CD8" клеток, и соотношение CD4/CD8* увеличивается.

Развитие лимфоаденопатии свидетельствует о прогрессировании заболевания и плохом прогнозе. При первичном осмотре в процессе терапии и в отдаленные сроки наблюдения рекомендуется компьютерная томография или ядерно-магнитный резонанс для определения размеров торакальных, абдоминальных или лимфоузлов таза.

Уровень циркулирующих опухолевых клеток при грибовидном микозе коррелирует с неблагоприятным прогнозом и является важным показателем оценки эффективности терапии. Для обнаружения клеток опухоли в периферической крови применяют специфичные для клона антитела против Vp региона TCR. Монокло-нальные антитела анти-Vp распознают и количественно определяют уровень циркулирующих опухолевых Т-клеток. Такой анализ выявляет и объясняет выраженную клиническую гетерогенность, особенно в стадии Т4 заболевания.

Распространение клона неопластических Т-клеток сопровождается истощением количества нормальных Т-клеток до уровня, сравнимого с таковым при синдроме приобретенного иммунодефицита. Так, дефицитом Т-клеток de facto создаются условия как для высокой подверженности больных бактериальной, вирусной или грибковой инфекциям, так и для прогрессирования заболевания.

В отсутствие таких специфических противоопухолевых Т-ан-тител для определения количества циркулирующих опухолевых Т-клеток могут быть использованы проточная цитометрия и блот-гибридизация по Саузерну (или ПЦР). Проточная цитометрия должна выполняться с антителами к CD4, CD8, CD3, CD45R0 и CD20- антигенам. Соотношение CD4⁺/CD8* клеток в норме равно 0,5 : 3,5. В процессе наблюдения за больными отмечено, что данное соотношение коррелирует с общим числом лейкоцитов и с размером поражения кожи у больных грибовидным микозом. Возрастание CD4⁺/CD8* клеток (например, 4.5 : 1) отчетливо указывает на значительный уровень циркулирующих опухолевых Т-клеток.

Кожные поражения могут быть разнообразными - от шелушения до опухолевых образований (папулы, бляшки, опухоли, эрит-родермия). Исходный объем поражения кожной поверхности имеет большое прогностическое значение, как и присутствие увеличенных изначально лимфоузлов, печени и селезенки. ¦ С диагностической целью выполняются, как правило, две кожные биопсии для гистопатологического исследования и иммуно-фенотипирования. Идентификация опухолевых клеток осуществляется с помощью определения CD2, CD3. CD4, CD5, CD7, CD8, CD19, CD20, CD25, CD30, CD45R0', CD56, betaFl и delta-антигенов, а также проведения ПЦР для выявления реаранжировки цепей у и р.

Помимо стандартного клинического анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, выполняется скринирование лимфоцитов периферической крови методом проточной цитометрин для выделения циркулирующих опухолевых клеток. Проточная ци-тометрия определяет соотношение CD4'/CD8^, содержание CD4XD7 или CD45RCT лимфоцитов. В этих случаях интерпретация результатов существенно облегчается при использовании ПЦР для определения реаранжпровки гена.

С целью диагностики грибовидного микоза необходимо выполнение рентгенографического исследования органов грудной клетки в трех проекциях, компьютерной томографии или ядерно-магнитного резонанса грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза для определения медиастинальных, ретроперитоне-альных и лимфоузлов малого таза, особенно в стадиях ТЗ и Т4 заболевания.

Исследование костного мозга считается необязательным, однако при появлении в крови опухолевых клеток пункция костного мозга необходима.

Лечение больных грибовидным микозом отличается от такового при других формах лимфом. Многие терапевтические подходы, используемые для лечения локализованных и диссеминирован-ных В-лимфом, здесь неприемлемы. Так, на ранних стадиях заболевания достаточно терапии, ограниченной воздействием на кожу. При распространенном процессе с вовлечением лимфоузлов и поражением внутренних органов (легкие, печень, ЦНС) больные подвергаются паллиативному лечению с использованием агрессивных режимов системной химиотерапии.

Лечение Т1 и Т2 стадий грибовидного микоза проводится как местным введением эмбихина или BCNU, так и потенцирующими DNA-алкилирующими агентами. Местно эмбихин вводится в кожный очаг ежедневно в дозе 10 мг/50 мл раствора. Побочным действием местной терапии эмбихином являются развитие вторичных кожных опухолей (например, чешуйчатоклеточного карцино-матоза), гиперпигментации или гипопигмснтации. Полные ремиссии при проведении местной терапий в стадии Т1 и Т2 колеблются от 64 до 90%. Поддерживающая ремиссию терапия выполняется местным введением эмбихина.

Другим препаратом, используемым местно, является BCNU, который можно назначать больным, не переносящим эмбихин. Препарат вводится в дозе от 10-40 до 25-50 мг/дл. Осложнения в виде посттерапевтической эритемы и телангиэктазии развиваются у 1/3 больных. При местном лечении BCNU абсорбируется в ограниченной дозе, поэтому развитие депрессии костного мозга в этом случае является редким осложнением. Однако при достижении суммарной дозы - примерно 600 мг - необходим постоянный контроль за костномозговым кроветворением.

Фотохимиотерапия заключается в использовании длинноволнового ультрафиолетового облучения (УФО) с фотосенсибилизатором псорален. При ее проведении уничтожаются кожные Т-лимфо-циты и блокируется продукция антигенов и цитокинов. Применение УФО совместно с псораленом способствует развитию полной ремиссии (ПР) у больных с папулами или наличием бляшек. У пациентов с более выраженными бляшками или опухолями для развития полной ремиссии этой терапии недостаточно, но она может быть использована как поддерживающая при ПР, достигнутой другим видом лечения. При данной терапии псорален назначают из расчета 0,6 мг/кг за 1-2 часа до облучения УФ (320-400 им). Для достижения ремиссии лечение должно проводиться 3 раза в неделю в дозе, обладающей минимальной фототоксичностью. При исчезновении большей части опухоли лечение необходимо проводить 2 раза в неделю вплоть до развития полной ремиссии. Такой режим терапии используют в течение 3-6 месяцев. Если ПР ;sa это время не достигается, используют рентгеновское или электронное облучение.

Местно рентгеновское облучение впервые было использовано в 1902 г. Scholtz. Кожные образования при грибовидном микозе чрезвычайно чувствительны к рентгеновскому облучению. Рентгеновское и электронное облучение можно использовать для лечения как первичных, так и рецидивирующих очагов поражения. Суммарная доза облучения, как правило, колеблется между 20 и 30 Гр. Актуриальная выживаемость, свободная от болезни, при применении лучевой терапии составляет от 5 до 10 лет.

Общее облучение проводится у больных с диффузным поражением кожи и у больных с эритродермией (Т4 стадия заболевания), а также с рефрактерностью к терапии псорален + УФО. Суммарная доза на кожу при общем облучении составляет примерно 36 Гр (32-40 Гр).

В стадии Т1 или Т2 полная ремиссия развивается у 71-98% больных (в зависимости от степени проявления заболевания), а при ТЗ и Т4 - у 74%.

Системная терапия включает как один, так и несколько терапевтических агентов. Помимо химиотерапевтических режимов, может проводиться иммунотерапия, включающая интерфероны, моноклональные антитела, генноинженерный препарат - гибрид дифтерийного токсина/ИЛ-2 и др.

Из трех видов интерферона - а, (3, у, изученных при грибовидном микозе, наибольшей активностью обладает ИНФ-ос. Число полных ремиссий при лечении ИНФ-ос колеблется от 10 до 27% при продолжительности терапии в пределах 6 месяцев и ежедневном введении препарата в дозе от 3 до 12 МЕ/м² 3 раза в неделю. Первая неделя терапии интерфероном может быть осложнена грип-поподобным синдромом с лихорадкой, миалгией, утомляемостью и вялостью. Отдаленные токсические проявления препарата включают нейропатию, миелопатию и редко - нарушения психики. Терапия ИНФ может осложняться такими феноменами, как проте-инурия, тромбоцитопения и анемия.

Ретиноиды используют при рефрактерном грибовидном микозе как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими методами лечения, в частности местным и общим облучением, способствуя развитию как полных, так и частичных ремиссий. Нежелательным побочным эффектом терапии ретиноидами являются гипертри-глицеридемия и гипотироидизм.

При грибовидном микозе используется несколько видов моно-клональных антител. Среди них исследована эффективность анти-CD5 и aHTii-CD4 Показано, что только при использовании анти-CD4-Tepaiuni достигнут терапевтический эффект, продолжавшийся 25 недель.

В лечении грибовидного микоза применяют как внутривенную, так и низкодозную оральную химиотерапию. Peros, как правило, лечение проводится метотрексатом (по 15-50 мг в неделю), хлор-бутином или этопозидом (при постоянном контроле показателе!'! периферической крови). При проведении монотерапии любым из этих препаратов полные ремиссии достигаются примерно у 30% больных. В многокомпонентные режимы химиотерапии могут входить циклофосфан. доксорубицин, винкристин, этопозид и пред-низолон. В последнее время все большее распространение получают нуриновые аналоги - 2'-deoxycoformycin (пентастатин), 2-chlorodeoxyadenosine (кладрибин) и флударабин. Из перечисленных препаратов наименее эффективным оказался последний.

В целом же проведение системной полихимиотерапии способствует развитию полных ремиссий у 35-50% больных грибовидным микозом. На стадии клинического изучения находится высо-кодозная химиотерапия с последующей пересадкой гемопоэтичес-ких стволовых клеток.

Первичная кожная крупноклеточная анапластическаялим-фома (ПККЛ) является индолентной CD30' лимфомой. Определение «первичное кожное заболевание» обозначает отсутствие предшествовавших ему лимфоматоидного папулеза, грибовидного микоза или лимфомы Ходжкина.

Гистологическая картина ПККЛ представлена участками крупных кластеров опухолевых клеток в дерме, которые обычно проникают в подкожный слой. Опухолевые клетки в большинстве случаев анаплазированы. Анапластические клетки при ПККЛ образовывают иодулярные или опухолевые инфильтраты, которые могут быть единичными, множественными или располагаться группами. Опухолевые инфильтраты в коже склонны к частому изъязвлению. Часто наблюдается васкуляризация опухолевого участка. Кроме того, отмечается преобладание в препарате нейтрофилов и (или) эозино-филов. Имеются данные о том, что большое число эозинофилов в дерме может предшествовать вовлечению в процесс лимфоузлов (Mann К. P. et al, 1995; Willemze R. et al., 1997; Beljaards R. С et al, 1993). Случаи, ранее называвшиеся регрессирующим атипичным гистиоцитозом, сейчас рассматриваются как ПККЛ (Beljaards R. С. et al, 1993).

Диагностика ПККЛ может быть затруднена из-за сходства с лимфоматоидным папулезом, регрессирующим лимфопролифера-тивным заболеванием (Willemze R et al, 1997; Demierre M. F. et al, 1997; Tomaszewski M. M. et al, 1995).

Пятилетняя выживаемость при ПККЛ составляет 90-100%.

Лимфоматоидный папулез имеет три гистологических варианта. Тип А состоит из лимфоцитов, реактивного инфильтрата и больших атипичных клеток, которые СОЗО-позитивны и зачастую напоминают клетки Березовского-Штернберга-Рид. Тип В имеет инфильтрат в виде полос, характеризующийся эпидермотропизмом и атипичными, от малых до больших размеров, церебриформными лимфоцитами, как при классическом грибовидном микозе. Для типа С лимфоматоидного папулеза характерна монотонная популяция клеток или крупные кластеры CD30 Т-клеток. Для клинической картины характерны регрессирующее течение, спонтанные ремиссии.

В отличие от ПККЛ, лимфоматоидный папулез проявляется множественными мелкими папулезными высыпаниями, как правило, менее 1 см, на туловище или конечностях, которые обычно изъязвляются и заживают с образованием рубца в течение 4-6 недель. Гистологически инфильтрат при лимфоматозном папулезе имеет клиновидную форму, окружен периваскулярной сетью и состоит из малых лимфоцитов с рассеянными единичными и мелкими кластерами или большими атипичными клетками, часто похожими на клетки Березовского-Штернберга Рид. Инвазия в подкожный слой происходит редко. При прогрессировании кожных поражений число эозинофилов быстро возрастает. Крупные атипичные клетки, несущие маркеры Т-клеток и EMA (epithelial membrane antigen), определяются примерно у трети больных лим-фоматоидным папулезом.

Экстранодальная Т- и NK-клеточная лимфома, назальный тип, характеризуется экстранодальной локализацией, ангиоцент-рической и ангиодеструктивной пролиферацией большими гранулярными лимфоцитами. Опухолевые клетки - CD2 , CD3 . CD16 ", CD56", CD57 . Заболевание характеризуется агрессивным течением. NK/T-клеточная назальная лимфома ассоциирована с ВЭБ и наиболее часто распространена в странах Азии и Латинской Америки. Среди заболевших преобладают мужчины в возрасте 50-55 лет. Заболевание характеризуется образованием опухолей с зонами распада или деструктивными процессами в области срединных структур лицевого черепа. В связи с агрессивным характером течения опухоли заболевание было названо «летальная срединная гранулема». Назальная форма NK/T-клеточной лимфомы диагностируется у 80% больных в I II стадии, но рано диесеминирует в кожу, кишечник, яички, область орбиты и ЦНС. Хотя с помощью лучевой терапии можно достичь полной ремиссии у 30% больных, у 50% развивается местный рецидив и прогрессирование заболевания. Наряду с полихимиотерапией больным рекомендуется проведение профилактики поражения ЦНС. Долгоживущие из числа больных с I стадией процесса и отсутствием признаков остаточной опухоли составляют от 20 до 80%. При системном прогрессирова-нии заболевания прогноз неблагоприятный.

Т-клеточная лимфома типа энтеропатии может быть самостоятельным заболеванием или осложнением целиакии. Болеют в основном лица среднего и пожилого возраста (средний возраст 50 лет). Заболевание сопровож^щется болями в животе и потерей веса (более чем у 45% больных), затем появляется диарея или рвота (у 30% больных). Частым осложнением заболевания являются мелкие изъязвления на слизистой оболочке органов желудочно-кишечного тракта, их перфорация или клиника непроходимости. Диагноз Т-клеточной лимфомы с проявлениями энтеропатии, как правило, верифицируется прилапаротомии. Прогноз плохой, со средней выживаемостью больных около 7,5 месяца. Бессобытийная выживаемость у 20% больных - около года.

Т-клетки данной формы лимфомы несут пан-Т-клеточные антигены, являются CD103\

Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома - экстранодаль-ная лимфома, которая происходит от у/5 Т-клеток синусоидальной зоны или красной пульпы селезенки. В большинстве случаев заболевание регистрируется у молодых мужчин (средний возраст 29 лет) и протекает с В-симптомами, спленомегалией (98%), гепа-томегалией (80%), анемией, тромбоцитопенией (80-85%), но без лимфоаденопатии. Частой цитогенетической аномалией является изохромосомия 7 с трисомией 8.

. Большинство больных рефрактерны или слабо чувствительны к терапии антрациклинами. Летальный исход обычно наступает менее чем через год после постановки диагноза.

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома

характеризуется развитием подкожных опухолевых образований. Чаще болеют женщины. Средний возраст заболевших - 43 года. Опухолевые инфильтраты располагаются в эпидермисе и дерме и состоят из СО56-негативных цитотоксических Т-лимфоцитов. Характерна диссеминация в виде мелких нодулярных образований. Прогноз заболевания плохой. Средние сроки выживаемости - менее 2 лет. Иногда заболевание может иметь индолентное течение и продолжительную ремиссию после химиотерапии.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома - одна из наиболее распространенных в западных странах Т-клеточных лим-фом. Имеет разнообразное клиническое течение. Заболевание в основном развивается у взрослых, протекает с В-симптомами, кожными поражениями, генерализованной лимфоаденопатией, поликлональной гаммапатией, аутоиммунизацией и повышенным риском развития инфекционных осложнений.

Гистологическая картина биопсированного лимфоузла характеризуется отсутствием нормального рисунка за счет разрастания полиморфноклеточного клона, нередко распространяющегося за пределы лимфоузла и инфильтрирующего жировую клетчатку. Синусы по периферии лимфоузла расширены. Опухоль значительно васкуляризирована. Клеточность лимфоузла снижена. Встречающиеся кластеры состоят из клеток малого и среднего размеров, с неправильной формой ядра, выделяющимися ядрышками и бледной цитоплазмой голубоватого или серого оттенка. В опухолевой ткани присутствуют нормальные лимфоциты, плазматические клетки, иммунобласты, эозинофилы, эпителиоидные гистиоциты, образования из фолликулярных дендритических клеток, пролифе-рирующие сосуды. В отдельных сохранившихся фолликулах отмечается истощение лимфоцитарной популяции, из-за чего фолликулы выглядят «выжженными», в них встречаются в основном про-лиферирующие сосуды и дендритические клетки.

Опухолевые клетки экспрессируют CD4 и CD3, малые лимфоциты могут быть CD8*. Фолликулярные дендритические клетки -CD21 и СВ35 - позитивны.

Отмечается трисомия 3-й, 5-й и X хромосом, реаранжировка генов иммуноглобулинов.

Лечение, как правило, проводится по схемам 2-й генерации (например, COPBLAM/IMVP-16). Полная ремиссия развивается у 50-70% больных, а бессобытийная выживаемость - у 32% пациентов и достигает 36 месяцев. Заболевание протекает с частыми рецидивами и высокой летальностью, связанной в основном с инфекционными осложнениями.

Лимфома из клеток с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов, неуточненная. В категорию данных лимфом включены различные подтипы Т-клеточных неоплазий. Они составляют довольно большую группу, характеризующуюся преимущественно увеличением лимфоузлов. В основном заболевание встречается у населения западных стран. Описано много разнообразных морфологических вариантов лимфомы с отсутствием каких-либо объединяющих иммунофенотипических, генетических или клинических характеристик. Поэтому эти разнообразные случаи объединены своей принадлежностью к лимфомам с иммунофенотипом периферических Т-лимфоцитов и отнесены к категории неуточненных, или неспецифицированных. Данная группа заболеваний гетерогенна и требует дальнейшего изучения.

Лимфома с иммунофенотшюм периферических Т-лимфоцитов обычно состоит из смеси малых и больших атипичных клеток с ядрами неправильной формы, в том числе и расщепленными. Могут встречаться и иммунобласты. Инфильтрат может содержать весьма заметную примесь эозинофилов и (или) эпителиридных гистиоцитов. Термин «лимфоэпителиоидная лимфома» (Леннер-та) используется для вариантов лимфомы, богатых эпителиоид-ными гистиоцитами. В целом же из-за большой редкости морфологических типов и их гетерогенности не представляется возможным объединить их на основе морфологического субстрата в удобную для пользования классификацию.

Т-клеточные антигены вариабельны и могут содержать следующие маркеры Т-клеток: CD3^ , CD2*'"', CD5~ ,CD7~ ; при этом экспрессия CD4 выражена чаще CD8; опухоль может быть как CD4", так и CD8". В-клеточные маркеры отсутствуют.

Какие-либо цитогенетические или онкогенные нарушения не описаны, хотя имеются сведения об общности в некоторых случаях с кариотипом крупных клеток.

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) описана в 1985 г. Н. Stein и соавторами как плеоморфная крупноклеточная лимфома с выраженной мембраной и комплексом Гольджи, экспрессией С D30 фактически у всех клеток и распространени ем инфильтрата в синусы лимфоузла. Ранее патологию описывали как метастатическую карциному, меланому и злокачественный гистиоцитоз.

Клиническая и гистологическая картина АККЛ гетерогенна. Возрастное распределение заболевания имеет два пика - в молодом возрасте и у пожилых пациентов. Клинические проявления АККЛ включают как системное распространение заболевания с нодальным и (или) экстранодальным поражением, первичным кожным поражением, HIV-обусловленное, так и развившееся вторично у больных с лимфоматоидным папулезом, грибовидным микозом и редко - болезнью Ходжкина. Среди заболевших преобладают мужчины. Часто заболевание диагностируется уже в развернутой стадии клинических проявлений и сопровождается В-симп-томами (75%) и экстранодальным поражением (62%). Кожа (21%) и костный мозг (17%) - наиболее частые области поражения, реже в процесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт и ЦНС.

Гистологическая характеристика не менее вариабельна, чем клиническая. Клеточный состав может быть плеоморфным или моио-морфным. Преобладают малые клетки лимфогистиоцитарного типа, похожие на клетки Березовского-Штернберга-Рид или редко -саркоматозные или с большим количеством нейтрофилов. Приблизительно у 70-80% больных клетки имеют фенотип Т- или 0-клеток, и у 60-70% пациентов они содержат эпителиальный мембранный антиген (ЕМА)". Примерно в 20% случаев CD30' лим-фом регистрировались В-клетки. Эта гетерогенность АККЛ и неспецифичность экспрессии CD30 до сих пор является поводом для дискуссии о сущности и происхождении АККЛ.

В 1990-х гг. была выявлена транслокация t(2;5)(p23;q35). При клонировании t(2;5) выявлен новый ген (anaplastic lymphoma kinase) - ALK, играющий важную роль в патогенезе АККЛ. В результате транслокации t(2;5) при помощи промотеров ALK соединяется с нуклеофосмином (NPM), образуя белок NMP/ALK, распознаваемый иммуногистохимическн с помощью антител ALK1 и p80NMP/ALK.

ALK* случаи заболевания чаще встречаются у молодых пациентов и характеризуются генерализацией заболевания, а также наличием мелких клеток (мелкоклеточный и лимфогистиоцитарный варианты) и преобладанием крупных клеток (плеоморфных или мономорфных). ALK-негативная группа гетерогенна и включает первичную кожную крупноклеточную анаиластическую лимфому, лимфому Ходжкина с клетками АККЛ, CD30* крупноклеточную лимфому у HIV* больных и вторичную АККЛ, развившуюся у больных с лимфоматоидным папулезом, грибовидным микозом.

Лечение осуществляется и пролонгированными курсами цито-статической терапии, и короткими, такими же, как при неходжкин-ских лимфомах. При прогрессировании заболевания лечение может быть проведено высокими дозами метотрексата, цитарабина и этопозида. Безрецидивная 5-летняя выживаемость достигает 79% для всех клинических групп.

Властная NK-клеточная лимфома развивается у пожилых пациентов (средний возраст 52 года) и у 60-70% больных представлена множественными пигментированными пятнами или эри-тематозными изменениями на коже. Отмечается частое поражение костного мозга (50-75%) и лейкемизация процесса. Опухолевые клетки имеют характеристику бластов и способны проникать глубоко в кожу. Наблюдающиеся подкожные инфильтраты по своей характеристике похожи на таковые при панникулитоподобной Т-клеточной лимфоме. Пролиферации сосудов, ангиодеструкции и некрозов не отмечается. Цитоплазматические гранулы отсутствуют или незаметны у 75% больных. Иммунофенотип клеток представлен маркерами CD2" , CD3 , CD4 , CD5 \ CD7 " CD33 \ CD56*. CD57, TdT⁺ , TIA-1 *, CD34 '. Вирус Эпштейна-Барра отсутствует. Течение заболевания агрессивное.