Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны. Фолликулярные лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

РЕФЕРАТ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны. Фолликулярные лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Лимфома Беркитта / лейкоз Беркитта

Выполнила: студентка группы Ф-31

Каменюк Ирина

Лубны 2009

НОДАЛЬНАЯ В-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ

Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны является первичной лимфомой лимфоузла с чертами, идентичными для лимфоузлов, вовлеченных при MALT-лимфоме, но без очевидных признаков экстранодального поражения. Преобладающим опухолевым субстратом заболевания являются моноцитоидные В-клетки.

Этиопатогенез. Опухоль имеет морфологические черты, идентичные таковым при экстранодальной MALT-лимфоме. Встречается и сочетанное поражение лимфоузлов лимфомой низкой степени злокачественности другого гистологического типа, в основном фолликулярной. Описаны два морфологических типа нодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны: соответствующий MALT-лимфоме и лимфоме селезенки из маргинальной зоны.

В первом случае в лимфоузле отмечаются скопления моноцитоидных В-клеток в парафолликулярных, периваскулярных и перисинусоидальных зонах с сохраненными зародышевыми центрами и мантийной зоной. Во втором - имеются инфильтраты клеток в маргинальной зоне, окружающие реактивные фолликулы с.зародышевыми центрами, но с истощенной мантийной зоной.

При инфильтрации в лимфоузле, соответствующей лимфоме из маргинальной зоны селезенки, определяют экспрессию на опухолевых клетках IgD, скудное количество или полное отсутствие CD5, CD23 и циклина D1. Лимфомы, соответствующие типу MALT, являются IgD-отрицательными, имеют иммунофенотип, идентичный экстранодальной В-клеточной лимфоме из маргинальной зоны. Это редкое заболевание, составляющее менее 1% НХЛ. Регистрируются как изолированные, так и генерализованные формы. У 30% больных в процесс вовлекается костный мозг. В периферической крови опухолевые клетки встречаются крайне редко. Лейкемизация процесса свидетельствует о плохом прогнозе заболевания. Нодальная лимфома маргинальной зоны может трансформироваться в крупноклеточную лимфому, что также ухудшает прогноз заболевания.

Нодальпые лимфомы по своему гистологическому типу соответствующие MALT, в отличие от лимфом с гистологической картиной лимфомы маргинальной зоны селезенки, в 44% случаев склонны к генерализации с развитием экстранодальных очагов поражения.

Лечение. Оптимальной терапии больных с моноцитоидной В-клеточной лимфомой не существует. Лечение в основном осуществляется по режимам терапии больных фолликулярной лимфомой.

Лимфома селезенки из маргинальной зоны с или без ворсинчатых лимфоцитов

Лимфома селезенки из маргинальной зоны характеризуется как неоплазма из малых В-лимфоцитов, которые располагаются в зародышевых центрах белой пульпы селезенки.

В селезенке опухолевые клетки занимают как мантийную, так и маргинальную зону белой пульпы обычно с резидуальным зародышевым центром, который может быть гиперплазирован. Как мантийная, так и маргинальная зоны селезенки расширены, клетки в мантийной зоне мелкие, с ядром неправильной формы и скудной цитоплазмой. В маргинальной зоне ядра имеют более дисперсное расположение хроматина и обильную светлую цитоплазму. Красная пульпа органа также вовлечена в процесс в виде диффузной и микроузелковой инфильтрации и инфильтрации синусов опухолевыми клетками. Эпителиоидные гистиоциты могут быть представлены в виде одиночных клеток или кластеров. Их появление в костном мозге служит основанием для дифференциальной диагностики с инфекционными заболеваниями. Обычно костный мозг содержит отдельные лимфондные агрегаты с узелковой или диффузной инфильтрацией. Циркулирующие в периферической крови опухолевые клетки имеют обильную цитоплазму с отростками или встречаются плазмацитоидные клетки. Одновременно с увеличением размеров селезенки наблюдается частое увеличение лимфоузлов ворот селезенки.

Опухолевые клетки (IgM\ CD5, CD10, CD43, CD23 ) одновременно экспрессируют В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), bd-2; отличаются низким содержанием CDllc и CD25.

Цитогенетические и геномные аномалии характеризуются транс локацией t(ll;14)(13;12), реаранжировкойЬсЫ, выявлением BCL-2 и гиперэкспрессией циклина D1. Трисомия 3 выявляется при нодальных лимфомах из маргинальной зоны.

ФОЛЛИКУЛЯРНЫЕ ЛИМФОМЫ

Фолликулярные лимфомы (ФЛ) состоят из клеток, которые морфологически и иммунофенотипически похожи на нормальные клетки зародышевых центров и являются одним из наиболее часто встречающихся вариантов лимфом. Наибольшая распространенность ФЛ регистрируется в европейских странах и США, крайне редко - в странах Азии.

Этиопатогенез. Гистологическая картина лимфоузла характеризуется нодулярным или фолликулярным типом роста опухолевых клеток. При диффузном типе распространения опухоли отмечается стирание нормального рисунка лимфоузла. Фолликулы, образованные опухолевыми клетками, превышают по размеру нормальные фолликулы; в них отсутствует зона созревания лимфоцитов. Обращает внимание гетерогенность ФЛ. Выделяют три типа Ф Л : 1 - й - из малых расщепленных клеток, 2 - й - из малых и больших, 3-й - из крупных. В процессе течения заболевания может наблюдаться трансформация первого типа лимфомы во второй и второго - в третий. С целью дифференциации типов ФЛ используют подсчет центробластов в поле зрения. При этом выделяются три типа: 1 - й - 0 - 5 центробластов, 2 - й - 6-15, 3 - й - свыше 15.

Наличие диффузной инфильтрации лимфоузла существенно ухудшает прогноз заболевания.

Иммунофенотип опухолевых клеток характеризуется экспрессией поверхностных иммуноглобулинов (SIg), маркеров В-клеточной линии (CD10⁺, CD19, CD20^, CD22⁺, CD79oT, BCL2⁺) и отсутствием антигена CD5.

Развитие большинства фолликулярных лимфом связано с транслокацией генетического материала между хромосомами 14 и 18 [t( 14; 18)(q32;q21)], которые несет ген 2 В-клеточного лейкоза / лимфомы (bcl-2) с хромосомы 18 на тяжелую цепь иммуноглобулина, соединяющую регион на хромосоме 14. Эта транцлокация и последующая патологическая активация Ьс1-2 гена пролонгируют выживаемость опухолевых клеток при лимфоме. Гем bcl-2 идентифицируется как один из контролирующих программированную клеточную гибель (апоптоз). Дополнительные же хромосомные изменения могут свидетельствовать о трансформации в агрессивный гистологический тип.

Клиническая картина. Средний возраст больных с фолликулярной лимфомой - 50-60 лет. Редко заболевание встречается у лиц моложе 25 лет. С возрастом частота заболевания увеличивается. Типичным для ФЛ является медленное прогрессирование заболевания. Для ФЛ характерно наличие увеличенных размеров периферических и (или) висцеральных лимфоузлов, печени и селезенки; при прогрессировании - вовлечение в процесс костного мозга. Экстранодальные очага поражения редки и связаны с прогрессированием заболевания. В опухолевых клетках периферической крови и костного мозга определяется реаранжировка bcl-2 гена практически у всех больных независимо от стадии заболевания.

Ухудшение клинического статуса включает:

1) снижение индекса активности;

2) развитие В-симптомов (лихорадка, потеря веса).

Характерно появление больших опухолевых масс: пальпируемые конгломераты лимфоузлов (>10 см); выраженная спленомегалия; быстрый рост лимфоузлов, появление экстранодальных очагов.

К признакам экстранодального распространения относятся: 1) асцит, экссудация в полость плевры; 2) костномозговая локализация; 3) локализация в печени, коже, в желудочно-кишечном тракте, нервной системе.

ФЛ отличается повышенным уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

Рефрактерность к классической терапии проявляется в:

1) появлении новых нодальных или экстранодальных очагов;

2) увеличении размеров ранее имевших место очагов опухоли.

Лечение. Больным с локализованным характером заболевания, как правило, проводится лучевая терапия. Что касается индолентных форм ФЛ, то в основном используется тактика «наблюдай и жди». При появлении признаков прогрессирования заболевания в зависимости от характера и степени распространения процесса используют моно- или полихимиотерапию.

Наиболее распространенными препаратами при монотерапии являются хлорбутин (хлорамбуци.т) 16 мг/м²/день по 5 дней в месяц или циклофосфан. Из многокомпонентных режимов терапии используются программы СОР, CHOP, COPP. BCVP, С-МОРР и другие. В последнее десятилетие в качестве первой линии терапии используют флударабин. Данный препарат применяется и при рецидивах заболевания как в виде монотерапии, так и в составе многокомпонентных схем химиотерапии.

Для поддерживающей ремиссию терапии у больных ФЛ большое распространение получил рекомбинантный интерферона (ИНФ-а). Препарат вводится в течение длительного времени (до 18 месяцев) в дозе 3-5 млн ME 3 раза в неделю подкожно. В результате рандомизированных исследований показано увеличение сроков 5-летней выживаемости при использовании интерферонаос по сравнению с другими режимами поддерживающей терапии. Снижение вводимой дозы препарата ухудшает результаты предшествовавшей терапии и сокращает сроки ремиссии.

Для лечения ФЛ, являющейся CD20 - позитивным лимфопро-лиферативным заболеванием - после 1997 г. (с момента регистрации препарата) стали использовать ритуксимаб (мабтера) - первое моноклональное анти-СБ20-антитело. Монотерапия мабтерой осуществляется еженедельно в дозе 375 мг/м² в виде длительной внутривенной инфузии. Внутривенное введение препарата должно предваряться премедикацией, состоящей из парацетамола или антигистаминных препаратов, при этом необходимо строго соблюдать расчет скорости его введения, имеющийся в инструкции. Число введений может колебаться от 4 до 8. Во избежание развития инфекционных осложнений необходим мониторинг не только показателей периферической крови, но и лимфоидных субпопуляций. Мабтера может быть использована и для проведения поддерживающей терапии.

Наиболее убедительные результаты достигнуты при использовании мабтеры с программами CHOP, COP, MFC (мабтера + флударабин + циклофосфан), пентостатииом, кортикостероидными гормонами.

Трансплантация стволовых клеток периферической крови и костного мозга в настоящее время еще не стала доминирующим методом лечения больных ФЛ. Основными аргументами против проведения данного вида терапии являются продолжительность жизни больных, составляющая 6-12 лет и без проведения трансплантации стволовых клеток, а также возможность развития спонтанной ремиссии. Вместе с тем довольно высокая частота рецидивов, трансформация в более агрессивные виды лимфом, невозможность излечения при использовании современных режимов химиотерапии ставят на повестку дня вопрос об использовании высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации стволовых клеток в качестве консолидацнонных этапов лечения у больных ФЛ, особенно у молодых пациентов (50 лет и моложе) с непродолжительными ремиссиями.

Прогноз. Имеется ряд независимых прогностических факторов при ФЛ, включающих возраст, пол, локализацию опухоли, В-симптомы, размеры опухолевых масс, ЛДГ и микроглобулин. Пациенты старшего возраста с ФЛ имеют худший прогноз, чем более молодые. Мужской пол ассоциирован с более короткой выживаемостью.

Больные с локализованной формой заболевания имеют более продолжительную выживаемость, чем с диссеминированным процессом. Среди пациентов с диссеминированным процессом наихудший прогноз имеют больные с поражением костного мозга и распространенной экстранодальной инфильтрацией. Худшая выживаемость наблюдается при наличии В-симптомов, которые регистрируются у 25-30% больных ФЛ.

Лимфома из клеток зоны мантии

Лимфома из клеток зоны мантии составляет около 6% всех случаев злокачественных лимфом. Впервые этот вариант В-клеточной опухоли был выделен в 1992 г. Ранее его идентифицировали как «центроцитарный», с низкой степенью злокачественности. Данная форма лимфомы имеет плохой прогноз.

Заболевание развивается в основном у лиц среднего и пожилого возраста. Среди заболевших преобладают лица мужского пола.

Этиопатогенез. Опухолевые клетки из зоны мантии относятся к CDS, CD 19, CD20, CD22, CD43 позитивным, несут поверхностные иммуноглобулины (slg"), но CD 10 и CD23 негативны.

Цитогенетичсскпе изменения опухолевых клеток из зоны мантии характеризуются наличием транслокации t(ll;14)(ql3;q32). Вместе с тем t{ 14; 18), присутствующая при фолликулярных лимфомах, не выявляется при лимфоме из мантийной зоны. Транслокация развивается в результате перемещения локуса bcl-1 на 11-й хромосоме к последовательности гена тяжелой цени иммуноглобулина на хромосоме 14, что вызывает дерегуляцию и гиперэкспрессию гена циклина D1, контролирующего клеточный цикл. Наряду с транслокацией t(ll;14)(ql3;q32) в 50% лимфом из зоны мантии регистрируется деления Ilq22-q23. На данном делегированном участке находится геи ATM (ataxia telangiectasia mutated), который является геномсупрессором опухолевого роста и участвует в патогенезе лимфомы.

В биопсированном лимфоузле выявляется полное отсутствие нормального рисунка ткани. В отдельных участках имеются остатки светлых центров размножения фолликулов с центробластеми. В большинстве случаев лимфомы из клеток мантийной зоны отмечается диффузное поражение лимфоузла, и весьма редко обнаруживаются нодулярные опухолевые образования. Клетки, образующие опухоль, состоят из лимфоцитов мелкого или среднего размера, ядра которых имеют неправильную форму с плохо выявляемым ядрышком, и определяют узкий ободок бледной цитоплазмы. Среди опухолевых клеток выявляются центробласты или иммунобласты. Присутствие клеток бластоидного типа может свидетельствовать как о рецидиве заболевания, так и об изначально агрессивном течении процесса.

У 50-82% больных с лимфомой из клеток зоны мантии наблюдается инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, которая может носить нодулярный, паратрабекулярный или интер-стициальный характер.

Лечение и прогноз. Режимы терапии даже с включением препаратов платины и флударабина практически неэффективны. Определенный эффект достигается при использовании программ hyperCVAD, VAD с хлорбутином. При развитии ремиссии показана аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток.

Бластошшые и плеоморфные варианты, протекающие с мутацией гена р53, характеризуются стремительным развитием заболевания с плохим исходом, вовлечением в процесс ЦНС.

ДИФФУЗНАЯ КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ В-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА (ДККЛ)

Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся агрессивным течением и короткой продолжительностью жизни. Помимо нодалытой локализации, встречаются и экстранодальные проявления заболевания с поражением кожи, ЦНС и других органов и тканей. Наиболее часто диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома развивается в группе «иммуноскомпрометированных» лиц - со СПИД, коллагенозом, другими длительными инфекционно-воспалительными заболеваниями, приводящими к иммунодефициту.

Гистологическая картина характеризуется, как правило, диффузным типом роста опухоли, которая состоит из крупных клеток с большим ячеистой структуры ядром и крупными ядрышками, а также с базофильной цитоплазмой. В опухолевом пролиферате выявляются центробласты и иммунобласты, примесь Т-лимфоцитов.

При цитогенетическом исследовании у 30% больных выявляется транслокация t(14;18)(q32;q21) в сочетании с экспрессией онкогена bcl-2. При диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме встречается также транслокация t(3;14)(q27;q32), сочетающаяся с высокой экспрессией онкогена bcl-6. Прогноз заболевания у больных с подобными аномалиями довольно благоприятный. Другим цитогенетическим нарушением является транслокация t(8;14)(q24;q32) в сочетании с гиперэкспрессией онкогена с-тус.

Опухолевые клетки CD20⁺, CD79a\ CD5^r (10%) и CD43⁺, CD10 (до 50%), встречающиеся при ДККЛ, экспрессируют общелейкоцитарный антиген и являются CD3 негативными.

В ВОЗ-классификации выделено несколько подтипов ДККЛ, в частности, медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома, которая встречается менее чем в 1% НХЛ, преимущественно у женщин в возрасте 25-35 лет. Заболевание характеризуется генерализацией процесса и экстранодальным распространением опухоли, а также резистентностью к химио- и лучевой терапии. Как правило, проводится химиолучевое лечение с облучением вовлеченных в процесс областей после предварительной химиотерапии.

Внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома является довольно редким вариантом данного типа лимфомы. Свое название получила в связи с особенностями распространения опухоли в просвете артерий, капилляров и мелких вен. При этом окружающие ткани остаются интактными. Опухолевый инфильтрат внутри сосуда состоит из активированных крупных лимфоидных клеток, по своему иммуно- и генотипу относящихся к диффузным крупноклеточным В-клеточным лимфомам.

Первичная лимфома серозных полостей, как правило, диагностируется у больных СПИДом. Опухолевые клетки представлены иммунобластами или анаплазированными клетками. Полагают, что заболевание ассоциировано с присутствием HV 8-типа (вирус герпеса, саркомы Капоши).

Лимфоматоидный гранулематоз (крупноклеточная В-клеточная лил. Ьома, лимфоматоидный гранулематозный тип). Опухолевые инфильтраты при указанной форме ДККЛ имеют выраженные некрозы, часто содержат небольшое количество крупных В-клеток на лимфоцитарном фоне; инфильтраты могут быть как ангиоцентрическими, так и ангиоинвазивными.

Заболевание проявляется, в основном, экстранодальным поражением, в частности, легких, головного мозга и ночек. Нередко встречается сочетанное поражение нескольких органов. Развитию заболевания зачастую предшествует иммуносупрессия.

ЛИМФОМА БЕРКИТТА / ЛЕЙКОЗ БЕРКИТТА (ЛБ)

Описаны спорадические и эндемические варианты заболевания. Эндемическая форма ЛБ у 95% больных ассоциирована с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), роль которого в патогенезе заболевания неясна. В основном ЛБ распространена в странах экваториальной Африки и составляет примерно 50% всех лимфом у детей. Преимущественная локализация лимфомы - забрюшинное пространство, яичники и челюсти.

Спорадические формы лимфомы Беркитта могут встречаться повсеместно, в основном у молодых людей. При этом антитела к ВЭБ встречаются менее чем в 20% случаев. Заболевание может отмечаться у больных СПИДом (до 30%).

Гистологическая картина. Нормальная ткань лимфоузла замещена опухолевыми клетками. Опухолевый инфильтрат состоит из небольших и средних размеров клеток с округлыми ядрами, глыбчатым хроматином, мелкими ядрышками (их число достигаем 2-5) и узким ободком базофильной цитоплазмы. Клетки близко расположены, создавая в целом темный фон, на котором видны многочисленные макрофаги со светлой цитоплазмой и обломками ядер. Гистологический препарат под малым увеличением напоминает картину «звездного неба». Митотическая активность опухолевых клеток высока.

Опухолевые клетки характеризуются экспрессией slg (IgM, IgD, IgG, IgA) и В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79cx). Отмечена гиперэкспрессия CD10 n"CD21. Высокая пролиферативная активность ЛБ доказывается антителом Ki67, которым метятся почти 100% клеток.

Типичной для ЛБ является транслокация t(8;14)(q24;q32). Перенос генетического материала происходит при активации гена с-тус. Наиболее часто (80%) в транслокацию вовлекается ген тяжелой цепи иммуноглобулина, значительно реже (20%) - гены легких цепей к и А Еще более редкая транслокация - t(2;8) и t(8;22). Помимо перечисленных изменений генотипа примерно у 40% пациентов выявляется инактивация гена р53 и делеция 6q. Вирус в опухолевой клетке определяется по РНК-маркеру (EBER) и экспрессии вирусного протеина (EBNA).

Лечение осуществляют по режимам полихимиотерапии, используемым при крупноклеточной В-клеточной НХЛ. При диссеминации заболевания, в том числе с вовлечением костного мозга, используют схемы терапии, как при В-клеточном ОЛЛ. Эффективна высокодозная терапия циклофосфаном (1-3 г/м² на курс) или ифосфамидом в сочетании с винкристином, стероидами и антрациклинами. В арсенале лечебных мероприятий также используют цитозар и метотрексат (интратекалыю). После высокодозной химиотерапии рекомеш1уетея проводить аутологичную трансплантацию стволовых клеток периферической крови или костного мозга во время первой ремиссии.

Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (ПТЛЗ)

Риск развития лимфомы значительно увеличивается после трансплантации солидных (почки, сердца) и других органов (Opelz G. et al., 1995). При этом ПТЛЗ развиваются у 0,8-20% реципиентов (Рауа С. V. et al., 1999) и характеризуются высокой летальностью (60-80%).

ПТЛЗ регистрируются и после аллогенной трансплантации костного мозга, особенно у больных с истощенным Т-клеточным иммунитетом. Развитие ПТЛЗ происходит в результате пролиферации ВЭБ-трансформированных В-клеточиых клонов после посттрансплантационной иммуносупрессивной терапии (Рауа С. V. et al., 1999). В группе разнообразных ПТЛЗ описаны случаи возникновения лимфомы Ходжкина и Т-клеточных неходжкинских лимфом (BiermanP.J. etal., 1996).

Установлено, что большинство ПТЛЗ после трансплантации солидных опухолей развивается из клеток хозяина (Weissmann D. J. et al, 1995).

Гистологическая картина ПТЛЗ вариабельна, характеризуется полиморфностью или мономорфностью. В одних случаях проявления могут соответствовать картине при инфекционном мононуклеозе, в других - неотличимы от НХЛ или плазмоцитом (Knowles D. М. et al., 1995; Harris N. L. et al, 1997). Нарушения могут быть поликлональными, олигоклональными или моноклональными.

Клиника заболевания может соответствовать таковой при инфекционном мононуклеозе - с лихорадкой, лимфоаденопатией, увеличением миндалин или гепатитом. Подобная клиника наиболее часто встречается у детей и наблюдается, как правило, в первый год после трансплантации. Риск развития ПТЛЗ выше у больных с легочно-сердечными трансплантатами и ниже при трансплантации почек, хотя в целом частота ПТЛЗ в 20 раз выше, чем в основной популяции (Opelz G. et al., 1995). Больные, получившие агрессивную иммунодепрессию, наиболее подвержены ПТЛЗ. Посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, развившиеся более чем через год после трансплантации, характеризуются тяжелым течением и в большинстве случаев - плохим исходом (Opelz G. et al, 1995; Benkerrou M. et al., 1998). Установлено, что присутствие BCL-6 гена коррелирует с плохим ответом на терапию и плохим прогнозом (Cesarman E. et al., 1998). При возникновении первых признаков опухоли прежде всего отменяется или уменьшается доза иммуносупрессивной терапии. Больные с ранним развитием (менее чем через год после трансплантации) ПТЛЗ имеют лучший прогноз лечения.

Лечение. При возникновении ПТЛЗ рекомендуется конкурентное введение ацикловира или ганцикловира (Swinnen L. J., 1999). У больных с изолированной опухолью может быть использовано хирургическое или лучевое лечение. Терапия может осуществляться также антрациклинами в комплексе с другими цитостатическими средствами, что существенно продлевает ремиссию. Помимо химиотерапии, возможно применение ИНФ-а больным без выраженной прогрессии заболевания (Swinnen L. J., 1999). Описан эффект при использовании анти-В-клеточных моноклональных антител, включая мабтеру (Benkerrou M. et al, 1998; Milpied N. et al., 1999), применении лимфокин активированных киллеров и донорских лейкоцитов.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Болезни крови у пожилых: Пер. с англ. / Под ред. Б79 М. Дж. Денхэма, И. Чанарина. - М.: Медицина, 1989, 352 с: ил.