Пролимфоцитарный лейкоз. Волосатоклеточный лейкоз. Другие формы В-клеточных неходжкинских лимфом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

РЕФЕРАТ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: Пролимфоцитарный лейкоз. Волосатоклеточный лейкоз. Другие формы В-клеточных неходжкинских лимфом

Выполнила: студентка группы Ф-31

Марченко Оля

Лубны 2009

1 ПРОЛИМФОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ

К редким вариантам хронического лимфолейкоза относится пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ), который может возникать de novo или, что более редко, - в результате трансформации ХЛЛ. Морфологический субстрат при ПЛЛ представлен клетками с большим круглым ядром и выделяющимися ядрышками (Galton D. A. G. et al., 1974). При ПЛЛ de novo большинство мононуклеаров периферической крови имеет морфологическую характеристику пролим-фоцитов; при ПЛЛ, трансформированном из ХЛЛ, присутствует полиморфная популяция лимфоцитов (Kantarjian H. et a]., 1991). Клетки больных ПЛЛ несут иммуноглобулины, отличные от иммуноглобулинов при В-ХЛЛ. Они могут быть CD5 и эксп-рессировать СВ20-антиген. В отличие от В-лимфоцитов при ХЛЛ, они плохо образуют розетки с эритроцитами мыши и более часто экспрессируют антиген FMC7. У четверти больных t (11; 14) приводит к реаранжировке BCL-1, что указывает на происхождение этих клеток из мантийной зоны. Хромосомные отклонения в виде г (6;12) обнаружены в дополнение к ранее описанным 14q (Sadamori et al., 1983). При ПЛЛ описана высокая частота соматической мутации V(H) гена. Выявленные более чем в 50% отклонения Р53 могут свидетельствовать о резистентное™ к терапии у данной группы больных.

Пролимфоцитарный лейкоз de novo чаще встречается в более пожилом возрасте, чем ПЛЛ, развившийся в результате трансформации ХЛЛ. Как правило, они находятся в III-IV стадии Rai. У больных с ПЛЛ выражена потеря веса. На период диагностики имеются енленомегалия, высокое число лейкоцитов (гиперлейкоцитоз) и умеренная лимфоаденопатия. Течение заболевания часто принимает агрессивный характер. Исход и течение заболевания для больных с трансформированным ПЛЛ хуже, чем у больных ПЛЛ de novo. Средняя выживаемость при ПЛЛ de novo составляет примерно 3 года по сравнению с таковой для больных с трансформированным ПЛЛ (9 месяцев). Больные ПЛЛ плохо отвечают на моно- и полихимиотерапию, у них редко достигается полная ремиссия. Общее число положительных ответов на терапию не превышает 25%.

Показано, что при рефрактерных формах ПЛЛ наибольшей активностью обладают флударабин и пентастатин (Kantarjian H. et al, 1991; Dearden R. etal, 1990), а у ранее нелеченных больных ПЛЛ-кладрибин (Grever M.R. et al., 1985).

2 ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) впервые описан В.A. Bouroncle и соавторами в 1958 г. и получил название лейкемический ретикулоэндотелиоз. Это хронический В-клеточный лейкоз, характеризующийся спленомегалией, нанцитопенией и редко - лимфоаденопатией. ВКЛ составляет менее 2% всех лейкозов. Развивается в основном у пожилых людей. Среди заболевших преобладают лица мужского пола.

Основными симптомами в момент диагностики заболевания являются цитопения; инфекции (29%); слабость и потливость (27%); боли в левом подреберье, связанные со спленомегалией; кровоточивость в связи с тромбоцитопенией. При осмотре определяются спленомегалия (до .86%) и гепатомегалия (до 20%). Для больных ВКЛ характерно наличие клеток с ворсинчатой цитоплазмой, тромбоцитопении (менее 100 х 109/л), анемии, нейтроиении (<0,5х 109/л).

Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. С диагностической целью обязательно должна быть выполнена трепанобиопсия, так как при пунктировании костного мозга не всегда удается получить костномозговой аспират из-за его фиброза. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моноцитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. ВКЛ, как правило, имеет индолентное течение, а 10% больных никогда не получают терапии.

Лечение. Показанием к лечению служит прогрессирующая спленомегалия с нарастающей цитопенией, рецидивирующая инфекция и высокий уровень волосатых клеток в периферической крови (более 20 х 109/л) или лимфоаденопатия.

До 1980 г. стандартным методом терапии ВКЛ являлась спленэктомия (СЭ). В настоящее время СЭ играет меньшую роль в лечении ВКЛ и служит резервным методом для рефрактерных больных.

Для системного лечения ВКЛ используют препараты интерферона-альфа (ИНФ-а). Впервые для лечения больных ВКЛ его применили J. R. Quesada с.соавторами (1984). Высокая эффективность способствовала быстрому внедрению в клиническую практику, существенно улучшив состояние больных ВКЛ. Также используют рекомбинантные ot-интерфероны: а-2а-интерферон (интрон), а-2Ь-интерферон (роферон), а-nl-интерферон (веллферон) и отечественный рекомбинантный препарат интерферона - реаферон. В терапевтической дозе 2 х 10⁶ЕД/м²вденьилиЗ х 10⁶ЕД/м²3 раза в неделю ЙНФ-а способствует развитию положительного эффекта у 80% больных, при этом у 10% развивается полная ремиссия. Хотя ответ на терапию ИНФ-а развивается через 3-4 месяца, лечение целесообразно продолжать в течение года для достижения максимального терапевтического эффекта. Перерывы в лечении препаратами интерферона приводят к рецидиву заболевания. При введении ИНФ-а, особенно его первых инъекций, почти у всех больных наблюдается развитие гриппоподобного синдрома (температура, озноб, миалгии, головная боль). Другими проявлениями токсичности могут быть сыпь, боль на стороне инъекции и гастро-интестинальные симптомы. Сокращение дозы препарата приводит как к уменьшению токсичности, так и к снижению числа положительных ответов.

Применение пуриновых аналогов при ВКЛ радикально изменило результаты терапии этого заболевания. A. S. D. Spiers и соавторы в 1984 г. впервые сообщили о полной ремиссии у больных ВКЛ после лечения пентостатином (деоксикорфомицином) в дозе 4 мг/м², внутривенно, 1 раз в неделю в течение 4-6 месяцев. Полная ремиссия зарегистрирована у 60-89% больных. При этом рецидив заболевания наблюдался в 25% случаев после 5-летней ремиссии. В результате проведенных позднее рандомизированных исследований была подтверждена более высокая эффективность пентостатина у больных ВКЛ, чем ИНФ-а (Grever M. R. et al., 1985).

Другим эффективным препаратом из группы пуриновых соединений, используемым для лечения больных ВКЛ, является 2-хло-родеоксиаденозин (кладрибин, леустатин). В 1990 г. L. D. Piro и соавторы опубликовали сведения об 11 полных ремиссиях у 12 больных ВКЛ, получивших единственный курс 2-хлородеоксиаденози-на. В настоящее время установлено, что основным режимом введения препарата является 2-часовая инфузия в течение 5-7 дней. Ремиссии в результате лечения кладрибином (леустатином) развиваются у 80-90% больных ВКЛ, в том числе у 65-80% - полные. Назначение препарата повторно после рецидива также оказывается высоко эффективным.

Хотя результаты терапии пентостатином и кладрибином эквивалентны, предпочтение в лечении ВКЛ отдано последнему препарату (кладрибин) из-за более короткого курса терапии.

В настоящее время имеются сообщения о предлагаемых для лечения больных ВКЛ моноклональных антителах, которые могут быть использованы как при неэффективом лечении пуриновыми аналогами, так и для терапии ВКЛ-вариант.

3 ДРУГИЕ ФОРМЫ В-КЛЕТОЧНЫХ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ

Лимфоплазмоцитарная лимфома (с наличием или без макроглобулинемии Ъалъденстрема)

Лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) является опухолью, исходящей из малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазматических клеток, поражающих костный мозг, лимфоузлы и селезенку. Имеет низкую экспрессию CD5, часто с наличием в сыворотке моноклонального протеина с клиническими проявлениями в виде повышенной вязкости крови или криоглобулинемии.

Лимфоплазмоцитарная лимфома составляет около 1,2% случаев неходжкинских лимфом. Средний возраст 63 года и 53% заболевших - мужчины. У 73% больных уже при первичной диагностике регистрируется поражение костного мозга. Около 69% имеют IPI 2/3.

Этиопатогенез. Опухоль представлена диффузной пролиферацией малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазматических клеток с различным числом иммунобластов. В лимфоузлах синусы часто открыты и могут содержать гистиоциты. Красная и белая пульпа селезенки могут быть инфильтрированы. Инфильтрация обычно диффузная, без отчетливой маргинальной зоны или узелковых скоплений в красной пульпе. Костномозговые инфильтраты бывают как диффузные, так и нодулярные, часто интерстициальные и довольно мелкие. Объем инфильтрации обычно меньше, чем при В-ХЛЛ, и содержит плазматические и плазмоцитоидные клетки дополнительно к малым лимфоцитам.

Опухолевые клетки имеют поверхностные и цитоплазматичес-кие иммуноглобулины обычно класса IgM, меньше - IgD, и обязательно экспрессируют антигены, характеризующие В-клетки (CD 19, СВ20, CD22, CD79a). Клетки CD5 - негативны и не содержат CD10, CD23, CD43⁺'~; CD25 или CDllc в некоторых случаях слабо положительны. Отсутствие CD5 и CD23, высокое содержание slg и CD20, присутствие цитоплазматических иммуноглобулинов используются для дифференциальной диагностики с ХЛЛ.

Присутствует реаранжировка генов тяжелых и легких цепей и гена V-региона, свидетельствующая о соматической мутации. Транслокация t (9;14)(pl3;q32) и реаранжировка гена РАХ-5 (Paired Homeobox-5) встречается до 50% случаев. РАХ-5 кодирует протеин, который имеет важное значение для развития В-клеток на ранних стадиях.

Наиболее общим и частым клиническим признаком являются лимфоаденопатия и увеличение в размерах селезенки. Присутствие моноклонального сывороточного нарапротеина класса IgM с наличием или без синдрома гипервискозности отмечено у большинства больных; парапротеин может нести антительную активность или иметь активность криоглобулина.

Лечение. Большинство случаев смешанной криоглобулинемии связано с HCV-инфицированием. Лечение больных ЛПЛ интерфероном приводило к редукции вирусных проявлений и регрессии лимфомы.

Клиническое течение ЛПЛ индолентное; 5-летняя выживаемость составляет 58%, а безрецидивная - 25%.Традиционной терапией для этой категории больных является хлорбутин с преднизо-лоном или без него. Более эффективными оказались программы, содержащие антрациклины. Высокую эффективность в качестве монотерапии проявили флударабин и кладрибин, а также комбинации флударабина с другими препаратами.

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома)

Экстранодальная В-клеточная лимфома из маргинальной зоны определяется как экстранодальная лимфома из гетерогенных малых В-лимфоцитов, содержащих клетки (центроцитоподобные) из маргинальной зоны, моноцитоидные клетки, малые лимфоциты в различных соотношениях, рассеянные иммунобласто-, центробластоподобные и плазматические клетки (40%). Опухолевый инфильтрат определяется в маргинальной зоне реактивного В-клеточного фолликула и проникает в интерфолликулярную зону.

Распространенность. MALT-лимфома относится к лимфомам низкой степени злокачественности и составляет почти 50% всех лимфом желудочно-кишечного тракта, 40% - глаза и его придатков, а также большинство лимфом низкой степени злокачественности ткани легкого (Isaacson P. G. et al., 1994; Zucca E. et al., 1995). Эта форма лимфомы в основном развивается у лиц пожилого возраста, хотя среди заболевших встречаются 20- и 30-летние. Отмечается небольшое преобладание лиц женского пола.

Этиопатогенез. Экстранодальная В-клеточная лимфома из маргинальной характеризуется полиморфизмом клеточного состава и представлена центроцитоподобными В-лимфоцитами, моноцитоидными В-лимфоцитами, плазматическими клетками, редкими рассеянными большими базофильными бластными клетками (центробласто- или иммунобластоподобные). Реактивные фолликулы обычно располагаются в маргинальной зоне с распространением их в интерфолликулярную зону; в редких случаях фолликулы могут состоять только из клеток маргинальной зоны или моноцитоидных В-клеток. В эпителиальной ткани В-клетки из маргинальной зоны инфильтрируют эпителий, формируя так называемые лимфоэпителиальные образования (Isaacson P. G., Spencer J., 1987). При этом бластные клетки могут присутствовать в большем или меньшем количестве. Скопления бластов значительно затрудняют диагностику заболевания и, как правило, свидетельствуют о плохом прогнозе. Нередко в этих случаях ставится диагноз диффузной кру| [ноклеточной В-клеточной лимфомы. Термина MALT-лимфомы высокой степени злокачественности для крупноклеточной В-клеточной лимфомы в MALT-зоне следует избегать, так как это может привести к назначению неадекватной терапии антибиотиками вместо агрессивной противоопухолевой терапии.

Опухолевые клетки экспрессируют slg (IgM > IgG > IgA), в меньшей степени - IgD и от 40 до 60% цитоплазматический Ig, свидетельствующий о плазмоцитоидной дифференциации - Клетки несут В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) и являются CD5 и CDlO-негативными. Иммунофенотипические исследования обычно проводятся для подтверждения опухоли и исключения В-ХЛЛ (CD5~), лимфомы из мантийной зоны (CD5") и лимфомы из центра фолликула (CDIO * CD43 , CD11с и clg).

Выявляется реаранжировка генов Ig, вариабельный регион которых имеет высокую степень соматической мутации. Внутриклональ-ное разнообразие согласуется со стадиями развития В-клеток в постзародышевых центрах (Isaacson P. G. et al., 1991). Вариабельные регионы тяжелых цепей иммуноглобулинов часто обнаруживаются в антителах, продуцируемых опухолевыми клетками и имеющих специфичность против антигенов, экспрессируемых эндотелиаль-ными клетками. Гены Ьс1-1 и b c l-2 характеризуются общей биологической природой; трисомия 3 (60%) и t (ll;18) (от 25 до 40%) являются наиболее часто встречающимися нарушениями (Liu H. et al., 2001; Wotherspoon А. С. et al. 1995; Brynes R. К. et al. 1996). Вместе с тем ни одно из этих нарушений не является частым при первичной крупноклеточной лимфоме желудочно-кишечного тракта. Анализ t (11;18) повреждений выявил слияние апоптоз-ингибирующего гена АР12 с новым геном 18q21, названного MLT (Dierlamm J. et al., 1999). Ген, вовлеченный в поломки при MALT-лимфомах t(l;14), клонирован; названный BCL-10, он является апоптоз-стимулирующим геном, который в мутированной форме может вызывать клеточную трансформацию (Lucas P. С. et al., 2001).

Аналогами опухолевых клеток среди нормальных клеток маргинальной зоны являются постзародышевые В-клетки памяти со способностью дифференцироваться в клетки маргинальной зоны, моноцнтоидные и плазматические клетки.

У многих больных заболевание протекает под маской синдрома Съегрена, тироидита Хашимото или гастрита с Helicobacter pylori в случае MALT-лимфомы желудка. Наиболее частой областью поражения является желудок, нередкой локализацией лимфомы может быть легочная ткань, щитовидная железа, слюнные железы, область орбиты, кожа. Вторичное развитие MALT-лимфомы по отношению к аутоиммунным заболеваниям или инфекции, как полагают, обусловлено тем, что данные заболевания могут быть фоном для развития лимфомы.

Пролиферация клеток при лимфоме маргинальной зоны в определенной зоне или органе зависит от присутствия активированных, антигенстимулированных Т-клеток, которые при опухолях желудка стимулируются антигеном Н. pylori (Dogan A. et al, 1997). Направленная против антигена терапия приводит к регрессии в большинстве ранних проявлений болезни (Wotherspoon А. С. et al., 1993). Отдаленный прогноз у таких больных пока неизвестен, более того, антибиотикотерапия должна быть продолжительной, и больные требуют наблюдения в течение длительного времени. Заболевание известно как Средиземноморская абдоминальная лимфома, болезнь тяжелых цепей и иммунопролиферативное заболевание желудочно-кишечного тракта, которое развивается у взрослых лиц молодого возраста в восточных средиземноморских странах и является одной из форм лимфомы MALT-типа, отвечающей на антибиотикотерапию на ранних стадиях процесса.

Лечение. Поскольку индолентная экстранодальная лимфома MALT-типа в течение длительного времени имеет локализованный характер, наиболее адекватным методом терапии является хирургическое вмешательство или местное облучение. В частности, низкие дозы лучевой терапии (30 Гр) препятствуют прогрессированию заболевания в течение длительного времени (Schechter N. R. et al, 1998). Эти дозы ниже, чем используемые для больных с локализованной фолликулярной лимфомой I и II стадии.

MALT-лимфома, как правило, протекает индолентно и поэтому на ранних стадиях не требует систематического лечения. Хороший эффект вызывает применение цнклофосфамида (циклофосфана) или хлорбутина в течение 12-24 месяцев. При этом полная ремиссия развивается у 75%.больных (Hammel P. et al, 1995). Несмотря на это, предпочтение на ранних стадиях заболевания отдастся все же лучевой терапии, а химиотерапия используется преимущественно у больных с продвинутой стадией заболевания.

Больше чем у половины больных с MALT-лимфомой желудка заболевание носит индолентный характер. Как отмечалось, она часто ассоциирована с хроническим гастритом и инфицированием Н.pylori. На основании клинических наблюдений установлено, что инфицирование Н. pylori приводит к аккумуляции MALT в желудке, и в дальнейшем в ней развивается желудочная MALT-лимфома. Показано, что эрадикация Н pylori приводит к регрессии опухоли. Эффективным методом лечения данной формы заболевания является применение антибиотиков, которое должно проводиться под контролем эндоскопических исследований. Больные с полной ремиссией в дальнейшем могут оставаться без лечения, находясь под наблюдением в течение длительного времени. Пациентам с частичной ремиссией и без полной эрадикацпи Н.pylori необходимо проведение повторного курса лечения антибиотиками.

Больные М ALT-лимфомой с отсутствием Н. pylori, как правило, менее эффективно отвечают на антибактериальную терапию, поэтому вопрос об их лечении остается открытым (Bayerdorffer E. et al, 1995; Steinbach L.J. et al, 1999; Ruskone F. A. et al, 2001). У больных с персистирующим характером заболевания после антибактериальной терапии может использоваться лучевая терапия. При прогрессировании лимфомы желудка хорошие результаты достигаются про тотальной или частичной резекции желудка. Локальное или регионарное облучение приводит к исчезновению симптомов заболевания более чем у 90% больных. Для достижения высоких результатов терапии, как правило, вполне достаточной считается доза 30 Гр.

Более чем у 80% больных легочная форма НХЛ имеет индолентное течение. Из этого числа лимфом около 80% представлено MALT-лимфомами. Пятилетняя выживаемость больных с легочной формой MALT-лимфомы наблюдается у 90%. Частым первичным методом лечения больных легочной формой MALT-лимфомы является оперативное вмешательство. При рецидиве заболевания прибегают к низкодозной лучевой терапии.

Кишечная форма MALT-лимфомы встречается реже желудочной. Примерно у 25% больных с кишечной НХЛ диагностируется MALT-форма. Наиболее часто поражаются топкий кишечник и илеоцекальная зона.

MALT-лимфома слюнных желез может протекать под маской болезни Съегрена. Частое развитие умеренной ксеростомии у таких больных требует определенной осторожности в проведении лучевой терапии, заключающейся в максимальном экранировании железистой ткани, так как лучевая терапия еще больше ухудшает слюноотделение.

Поражение лимфомой области орбиты и конъюнктивы встречается в 5-14% случаев всех экстранодальных локализаций. Изолированная лимфома конъюнктивы, как правило, не имеет тенденции к распространению, но она, в свою очередь, может быть и результатом генерализации НХЛ другой локализации. Лимфома конъюнктивы склонна к частым рецидивам даже после эксцизии опухоли, поэтому лучевая терапия является методом выбора. Лечение лимфомы конъюнктивы может быть дополнено как электронным, так и фотонным облучением. Рекомендуемые дозы облучения - от 24 до 30 Гр.

Экстранодальные MALT-лимфомы могут диссеминировать в трети случаев (Parveen Т. et al, 1993). При диссеминации в первую очередь поражаются обычно лимфоузлы, но поражаться могут и другие органы и ткани. Больных с распространенной MALT-лимфомой лечат, как и при фолликулярной лимфоме.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Болезни крови у пожилых: Пер. с англ. / Под ред. Б79 М. Дж. Денхэма, И. Чанарина. - М.: Медицина, 1989, 352 с: ил.