Мембранопатии. Неходжкинские лимфомы

19

РЕФЕРАТ

НА ТЕМУ: "Мембранопатии. Неходжкинские лимфомы"

Мембранопатии

К мембранопатиям относят группу гемолитических анемий, как правило, наследственных, обусловленных дефектами цитоскелета эритроцитов, что сопровождается изменением их формы.

Данная группа анемий характеризуется внесосудистым (внутриклеточным) гемолизом, при котором эритроциты измененной формы разрушаются преимущественно макрофагами селезенки.

За поддержание нормальной дисковидной двояковогнутой формы красных клеток крови, как известно, ответственны различные протеины, располагающиеся на их субмембранной поверхности. К таким белкам относятся спектрин и анкирип («якорный» белок, фиксирующий белковую сеть цитоскелета на липидиом матриксе мембраны), составляющие основу молекулярной структуры цитоскелета, и добавочные белки полосы 4.1 и 4.9, белок полосы 5. (актин), белок полосы 4.2 и аддуцин, обеспечивающие спектрин-актиновое взаимодействие (Сторожок С.А. и др., 1997). В зависимости от внешнего вида эритроцитов, определяемого характером аномалии, выделяют: 1) сфероцитоз со сферической формой клеток;

эллиптоцитоз (овалоцитоз) с эритроцитами в форме эллипса;

пиропойкилоцитоз, характеризующийся наличием в крови большого количества сфероцитов и овалоцитов, с выраженным анизо- и пойкилоцитозом;

стоматоцитоз с выявлением в мазках крови эритроцитов, имеющих характерное просветление в виде поперечной щели (стомы);

акантоцитоз с наличием своеобразных выпячиваний мембраны эритроцитов.

Наиболее часто встречающейся формой патологии является наследственный сфероцитоз, реже встречается овалоцитоз, и относительно редки остальные виды мембранопатии и связанные с ними виды анемий.

Наследственная сфероцитарная анемия (шыедственный сфероцитоз)

Наследственный сфероцитоз (НС) - группа патологических состояний, характеризующихся гемолитической анемией, сплеломегалией и наличием эритроцитов сферической формы в периферической крови.

Кроме названия «наследственный сфероцитоз» или «микро-сфероцитоз», что менее точно, так как объем эритроцитов обычно в норме, данная нозология обозначается также как болезнь Мин-ковского-Шоффара (по фамилиям авторов, подробно описавших данную патологию в начале 1900_х гг.) или как-врожденная гемолитическая анемия.

Этиопатогенез. Заболевание врожденного, обычно наследственного характера. Обусловлено мутациями в генах, кодирующими мембранные белки цитоскелета эритроцитов. Наследуется, как правило, аутосомно-доминантно, однако не исключается и аутосомно-рецессивное наследование. Считается, что для первого типа наследования более характерна анемия легкой и средней степени тяжести, в то время как при рецессивном типе чаще встречается клинически тяжелая форма (Шиффман Ф.Д., 2000). Тип аномалии в цитоскелетных белках эритроцитов может быть различным: чаще встречаются аномалии спектрина и анкирина, реже отмечаются аномалии сегмента 3. и протеина 4.1 или 4.2.

При наследственном сфероцитозе имеется дефицит спектрина почти у всех больных и степень дефицита прямо коррелирует с тяжестью гемолиза. Кроме того, аномальные молекулы спектрина более чувствительны к иротеолизу с разрывом пептидных связей в местах локализации дефектов в полипептидных цепях. У одних больных имеется первичный дефект спектрина, в то время как у других выявляется дефект таких мембранных протеинов, как анкирин или белок полосы 3., которые прикрепляют снект-рин к мембране. Липидная структура мембраны при этом дестабилизируется, ведя к изменению площади поверхности и сферо-цитарной форме эритроцитов, теряется способность эритроцитов к деформации, нарушается работа Na⁺/K⁴-насоса мембраны. В измененных эритроцитах может быть выявлено пониженное содержание солей калия, АТФ, ряда ферментов и другие биохимические нарушения. Такие ригидные клетки задерживаются и разрушаются в селезенке (Сторожок С.А. и др., 1997; Вуд М., Банн П., 2001 и др.).

Показано, что сфероцитарную форму основная масса эритроцитов с аномалиями мембранных белков приобретает при прохождении через селезенку, причем при прохождении клеток через синусы селезенки может нарушаться целостность мембраны эритроцита (Гусева С.А. и др., 2001). Преждевременная (не по мере старения) сферуляция эритроцитов в периферической крови ведет к укорочению продолжительности жизни эритроцитов и их разрушению макрофагами селезенки. Длительность жизни эритроцитов укорачивается до 12-14 дней, что требует компенсаторного усиления работы эритроидного ростка костного мозга (Шиффман Ф.Д., 2000; Гусева С.А. и др. 2001).

Клиническая картина. Первые признаки заболевания могут отмечаться как в детском, так и в зрелом возрасте. Иногда болезнь протекает скрыто и является случайной находкой, в том числе и у лиц пожилого возраста. Основным проявлением наследственной сфероцитарноп анемии является умеренно выраженная желтушная окраска кожи и видимых слизистых оболочек, нередко без клинически значимых проявлений анемии и интоксикации. К данной категории больных относится известное выражение о том, что они «более желтушны, чем больны». Отсутствие анемии длительное время у ряда больных объясняется компенсаторным повышением продукции эритропдных клеток в костном мозге. Такое компенсированное течение заболевания может наблюдаться у 25% больных (Гусева С.А. и др., 2001). Желтушная окраска кожи и склер нередко проявляется под воздействием таких провоцирующих факторов, как переохлаждение, беременность, повышенные физические нагрузки или эмоциональный стресс. Усиление гемолиза обычно наблюдается на фоне инфекционных заболеваний. У пациентов молодого возраста может отмечаться умеренное отставание в физическом развитии. В дальнейшем в клинической картине заболевания на первый план может выходить симптоматика, связанная с образованием пигментных камней и присоединением желчнокаменной болезни. Последняя выявляется примерно у половины пациентов (Гусева С.А. и др., 2001). По мере снижения компенсаторных возможностей кроветворения и развития анемии у больных появляются соответствующие жалобы и проявления анемического синдрома.

При осмотре больных, наряду с различной степени выраженности бледностью и иктеричностью кожных покрдвов и слизистых, определяется спленомегалия. Селезенка чаще плотная, безболезненная. Одновременно может выявляться и гепатомегалия, болезненность в проекции желчного пузыря.

Очень редко встречается осложнение НС в виде трофических язв голеней. Могут отмечаться цитоскелетные аномалии (высоко стоящее «готическое» небо, «башенный» череп, укорочение мизинцев, полидактилия, изменение расположения зубов), нередко сопровождающие наследственную сфероцитарную анемию. Наличие указанных аномалий у больных НС связывают как с вероятными хромосомными аномалиями, так и с компенсаторным расширением плацдарма кроветворения в условиях хронического гемолиза в период роста костей.

Таким образом, кроме анемии заболевание может проявлять себя следующими симптомами и осложнениями:

задержка роста и развития;

сниженная толерантность к нагрузкам;

холелитиаз;

гемолитические кризы;

аиластические кризы.

Гемолитические кризы при НС у разных больных встречаются с различной частотой: у некоторых пациентов могут не наблюдаться на протяжении всей жизни, у других же появляются неоднократно каждый год. Такие кризы зачастую провоцируются инфекцией и сопровождаются слабостью, лихорадкой, желтухой, нередко - рвотой и болями в животе, что напоминает картину инфекционного гепатита или других инфекционно-воспалительных заболеваний, и в этом случае требуется проведение дифференциально-диагностических исследований.

У больных с хронической гемолитической анемией может развиться апластический криз, причину которого связывают с дефицитом микроэлементов и витаминов. В данном случае при цпто-пении в крови в костном мозге может сохраняться повышенное число эритроидных предшественников, в том числе с мегалобла-стическими признаками. Однако апластические кризы могут провоцироваться и парвовирусной инфекцией. При этом парвовирус приводит к глубокому истощению эритроидных предшественников в костном мозге с появлением гигантских пронормобластов (Вуд М., Банн П., 2000). Данное осложнение, свойственное различным формам хронических гемолитических анемий при НС, встречается нечасто.

Диагностика. Диагноз сфероцитарной анемии основывается на наличии у пациента характерных морфологических изменений эритроцитов.

Из лабораторных /данных обращает на себя внимание наличие микроцитоза по мазку крови с отсутствием центрального просвета в эритроцитах. Средний диаметр эритроцитов, как правило, составляет 5,8-6,4 мкм при норме 7,2-7,5 мкм. При этом средний объем эритроцитов (MCV) соответствует норме, а толщина клеток увеличена до 2,5-3 мкм (в норме 1,9-2,1 мкм). Соотношение между диаметром и толщиной эритроцитов («индекс сферичности»), в норме составляющее 3,4-3,9, при НС значительно снижается, причем количество сфероцитов при НС различается у отдельных больных: от относительно небольшой доли у одних до абсолютного большинства эритроцитов сферической формы у других. Выраженность признаков гемолиза в значительной степени зависит от общего количества микросфероцитов в циркуляции (Идель-сонИ.Л. и др., 1975).

Показатели насыщения эритроцитов гемоглобином (ЦП, МСН, МСНС) и уровень сывороточного железа обычно в норме, за исключением тех случаев, когда на фоне длительно существующего гемолиза в организме развивается железодефицитное состояние. Показатель МСНС у части больных может быть повышен.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в пределах нормы. Появление нейтрофильного лейкоцитоза возможно в период гемолитического криза. В случаях апластических кризов отмечается резкое снижение уровня гемоглобина и эритроцитов, ретикулоцитопения.

В костном мозге выявляется компенсаторное усиление эритропоэза в виде эритроидной реакции нормобластического типа с повышенным содержанием базофнльных, полихроматофильных, ок-сифильных эритрокариоцитов (нормобластов). Как и при других гемолитических анемиях, изменяется соотношение лейко: эритро (общего числа клеток лейкоцитарного и эритроидного рядов). В норме данное соотношение составляет в среднем 3:1, при с феро-цитарной же анемии оно может увеличиться до 1: 1 и более. 3 некоторых случаях, особенно после гемолитических кризов, в миелограмме отмечается появление небольшого количества мегалобластов, по-видимому, как отражение повышенного расхода фолиевой кислоты в период криза.

Отмечаются признаки гемолиза, такие как увеличение уровня ретикулоцитов, повышение содержания билирубина различной степени выраженности за счет непрямой фракции и повышение уровня уробилина в моче. Осмотическая резистентность эритроцитов у большинства больных снижена: при норме 4,6-4,8 г/л - для начального гемолиза и 3,2-3,3 г/л - для полного гемолиза у больных НС показатели могут быть увеличены до 5-6 и 3,8-4 г./л соответственно. Гемолиз начинается при концентрации солей, близкой к физиологическому раствору. Более показательно у данной группы больных определение осмотической резистентности после суточной инкубации эритроцитов и исследование кислотных эрит-рограмм с определением скорости распада эритроцитов при рН 3,0, отражающие повышенную хрупкость эритроцитов (Идель-сон И.Л. и др., 1975).

При исследовании белков мембраны эритроцитов по специальным методикам электрофореза в полиакриламидном геле можно идентифицировать дефекты отдельных мембранных белков (Сторожок С.А. и др., 1997).

Дифференциальный диагноз проводится с желтухами другой этиологии (инфекционным гепатитом, обструктйвной желтухой, синдромом Жильбера и другими), иммунной гемолитической анемией, спленомегалиями другой этиологии. При дифференциальной диагностике наряду с выявлением морфологически измененных эритроцитов, отрицательной пробой Кумбса и другими лабораторными данными немаловажное значение могут иметь тщательно собранный семейный анамнез и обследование родственников больного для выявления у них признаков НС.

Лечение. При клинически компенсированном состоянии больного, отсутствии значимого гемолиза и анемии терапия обычно ограничивается симптоматическими средствами, в том числе направленными на профилактику развития желчнокаменной болезни (желчегонные, фитотерапия и рациональная диета).

При тяжелом гемолизе с выраженной анемией и при апласти-ческих кризах с низким уровнем гемоглобина производятся трансфузии эритроцитарной массы.

Как и при других формах гемолитических анемий, у больных НС нередко развивается дефицит фолатов, в связи с чем в лечении этой категории больных используется фолиевая кислота.

Одним из основных методов терапии у больных сфероцитарной анемией является спленэктомия. Оперативное лечение считается показанным больным с наличием клинических проявлений гемолитической анемии средней и тяжелой степени или ее осложнений, в том числе при наличии желчнокаменной болезни, особенно у лиц молодого возраста. Детям младшего возраста спленэктомия производится редко из-за высокого риска тяжелых постспленэктомиче-ских инфекционных осложнений. Многие авторы рекомендуют при подготовке к операции проведение больным иммунизации поливалентной вакциной против пневмококков, Haemofilus influenzae и менингококков за несколько недель до спленэктомии (Вуд М., Банн П., 2000; Гусева С.А. и др., 2001). В результате удаления селезенки прекращается или значительно уменьшается гемолиз эритроцитов и увеличивается продолжительность их жизни, причем этот эффект наиболее выражен у пациентов с дефектом спектрина и анкирина (Reliene R. et al., 2002). Проведение спленэктомии целесообразно сочетать с холецистэктомией, особенно у пациентов с признаками холестаза и проявлениями желчнокаменной болезни.

Наследственный эллиптоцитоз

Наследственный эллиптоцитоз (НЭ) - заболевание, характеризующееся наличием в крови эритроцитов овальной формы.

Этиопатогенез. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, хотя у небольшой части больных возможен и рецессивный тип. При наследственном эллиптоцитозе (НЭ) в патологический процесс вовлекаются горизонтальные взаимодействия между спектрин-спектрином и спектрин-протеином полосы 4.1. Подобный дефект ослабляет цитоскелет, снижает стабильность мембраны, нарушает деформируемость эритроцитов. Как следствие молекулярных дефектов может наблюдаться дефицит гликофорина С. Эритроциты приобретают форму эллипса после выхода из костного мозга. Как и сфероциты при наследственном сфероцито-зе, эллиптоциты разрушаются селезенкой (Шиффман Ф.Д., 2000; Вуд М., Банн П., 2001; Гусева С.А. и др., 2001).

В этой группе выделяют так называемый южно-азиатский или маланезийский овалоцитоз с наличием большого числа стомато-цитов (эритроциты с неокрашенным участком, ограниченным изогнутыми линиями в форме рта в центре), а также наследственный сферотический эллиптоцитоз с проявлениями, сходными как с наследственным сфероцитозом, так и НЭ.

Клиническая картина. У большинства пациентов с наследственным эллиптоцитозом симптоматика отсутствует или отмечается умеренная анемия и спленомегалия. Гемолитическая анемия может наблюдаться у новорожденных с НЭ. У взрослых транзитный гемолиз обычно провоцируется инфекцией, беременностью или другими факторами. Более тяжелое течение заболевания, которое чаще наблюдается у гомозигот с дефицитом белка 4.1 или изменением структуры и функции р-спектрина, характеризуется изменением костей скелета, гемолитической анемией, изъязвлением кожи голеней.

Диагностика. Наследственный эллиптоцитоз диагностируется по мазку периферической крови и при наличии сходных изменений эритроцитов у членов семьи. У больных НЭ содержание эллиптоцитов в крови обычно колеблется от 25 до 75% (Идель-сон И.Л. и др., 1975). При более тяжелом течении заболевания в мазках крови определяются выраженный пойкилоцитоз, фрагмен-тированные эритроциты. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальна или умеренно снижена.

Дифференциальный диагноз проводится с другими гемолитическими анемиями. В частности, описаны случаи (Идельсон Л. II.

и др., 1975) подозрения на серповидно-клеточную анемию у больных НЭ при резко измененной, удлиненной и изогнутой форме эритроцитов.

Лечение. С учетом бессимптомного или малосимптомного течения заболевания, у большей части больных лечение часто ограничивается симптоматическими средствами. Для пациентов с наиболее тяжелыми формами эллиптоцитоза выбирают спленэктомию.

Неходжкинские лимфомы

Опухоли из лимфоидных клеток могут иметь клиническую картину лейкоза, лимфомы и миеломы. Новая информация о биологии НХЛ, полученная за последнее десятилетие, нашла свое отражение в их классификации. Понимание вопросов иммунологии и генетики лимфом открыло и новые терапевтические возможности, например внедрение в клинику моноклональных антител, направленных против специфических антигенов и локализованных на поверхности злокачественной лимфоидной клетки.

Неходжкинские лимфомы ежегодно составляют до 5% новых опухолей у мужчин и 4% у женщин. На долю НХЛ приходится 5% смертей в год. Согласно международной статистике, наибольшая заболеваемость лимфомами характерна для стран Северной Америки, Европы и Австралии, а наименьшая - для стран Азии.

По данным Национального института рака США за 1995-1999 гг., неходжкинские лимфомы наиболее часто встречались у мужчин (19,2/100 тысяч) и несколько реже - у женщин (12,2/100 тысяч). Заболеваемость среди населения белой расы составляла 15.9/100 тысяч, среди черной - 12,0/100 тысяч (Ries L. A G. et a!. 2002).

Средний возраст больных зрелоклеточными формами НХЛ - старше 60 лет. Наибольшие показатели заболеваемости зарегистрированы в последние 4 десятилетия. При этом с 1973 г. заболеваемость возросла более чем на 80%. Рост заболеваемости НХЛ наблюдается во всех географических зонах земного шара. Анализ регистров 7 стран Европы показал, что заболеваемость НХЛ между 1985 и 1992 гг. увеличивалась ежегодно на 4,8% (Groves F.D. et al., 2000). Аналогичные данные представлены и Международным раковым регистром (Rabkin С. S. et al., 1997).

Установлено увеличение всех гистологических типов НХЛ, за * исключением диффузной лимфомы из малых лимфоцитов с расщепленным ядром. Снижение заболеваемости этим гистологическим типом объясняют реклассификацией лимфом. Наибольший рост заболеваемости отмечается за счет лимфом высокой степени злокачественности, экстранодальной локализации лимфом, в частности, лимфомы ЦНС более чем в 10 раз с 1973 по 1992 гг. С одной стороны, это увеличение связывают со СПИДом, с другой - рост заболеваемости был отмечен и в популяции, не болеющей СПИДом (Filipovich A. H et al., 1992).

Описаны и географические особенности распространения лимфом. Например, лимфома Беркитта наиболее часто встречается у детей, проживающих в экваториальной Африке. Высокая заболеваемость лимфомой желудка наблюдается в Северной Италии (Wotherspoon А.С. 1998). Назальная форма Т-клеточной лимфомы наиболее часто встречается в Китае, мелкоклеточная лимфома кишечника - на Среднем Востоке, Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых наиболее распространена в Южной Японии и Карибском бассейне. Имеются сведения о наиболее низкой заболеваемости фолликулярной лимфомой (ФЛ) в Азии. При этом отмечено, что заболеваемость ФЛ ниже у иммигрантов из Азии, чем у основного населения стран Запада. При этом у потомков иммигрантов заболеваемость превышает таковую у их генетических предшественников.

Отмечается также и возрастание смертности от лимфом, но этот показатель растет не так стремительно, как заболеваемость. Так, в США с 1973 по 1996 гг. смертность повысилась с 4,7/100 тысяч до 6,9/100 тысяч. При этом смертность в городах на 20% превысила смертность в сельских районах (Rabkin С. S. et al, 1997).

Имеется несколько взглядов на рост заболеваемости НХЛ. С одной стороны, это объясняют улучшением диагностической техники, расширением объема и характера исследования, с другой - реклассификацией лимфом, в связи с чем в современную классификацию вошли нозологии, ранее как лимфома не рассматривавшиеся (псевдолимфомы, атипичная лимфоидная гиперплазия). К причинам возникновения лимфом относят СПИД, ухудшение экологии и токсические факторы, но ни одна из них не объясняет неуклонный рост заболеваемости НХЛ.

Причина большинства случаев НХЛ неизвестна, однако некоторые генетические заболевания, окружающая среда и инфекционные агенты могут быть провоцирующими моментами в возникновении некоторых форм лимфом. Описаны лимфомы у нескольких родственников, при этом некоторые исследователи сообщают о высоком риске развития лимфомы у сиблингов или родственников первой линии с лимфомой или другими гематологическими опухолями (Palackdharry С. S., 1994).

Примерно в 25% случаев риск развития лимфомы связан с несколькими редкими наследственными заболеваниями (Linet M.S. et al., 1992). Они включают редкие комбинированные иммунодефициты, гипогаммаглобулинемию, общий вариабельный иммунодефицит, синдром Вискотт-Олдрича и атаксию-телангиэктазию. Лимфомы, связанные с этими заболеваниями, зачастую ассоциированы с вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) и могут быть представлены как поликлональная В-клеточная гиперплазия с одной стороны спектра и моноклональные лимфомы - с другой (Paltiel О. et al., 2000).

Атаксия-телангиэктазия - аутосомно-рецессивное системное нарушение, при котором риск развития лимфомы увеличен более чем в 250 раз по сравнению с общей популяцией (Zhu К. et al., 2001). При этом мутированный ген атаксии-телангиэктазии (ATM) клонирован и локализован на хромосоме 11.

Синдром Вискотт-Олдрича - рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Относительный риск развития опухоли более чем в 100 раз превышает наблюдаемый в основной популяции (Zhu К. et al, 2001).

Частота возникновения лимфом напрямую связана с возрастом. У больных могут диагностироваться экстранодальные очаги и лимфома ЦНС. Многократное увеличение риска развития лимфом отмечено у больных с общим вариабельным иммунодефицитом и синдромом острого комбинированного иммунодефицита.

Кроме этих наследственных иммунодефицитных заболеваний, имеется ряд приобретенных состояний, при которых риск развития лимфомы достаточно высок, например, СПИД и посттрансплантационный период, которому предшествовала иммуносупрессия. Повышен риск возникновения лимфомы и у больных с различными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом).

Риск развития НХЛ у больных синдромом Съегрена увеличивается приблизительно в 30-40 раз (Rabkin К. S. et al. 1997). Обычно эти лимфомы исходят из маргинальной зоны и развиваются наиболее часто в слюнных железах и других экстранодальных органах, таких как желудок и легкие (Parsonnet J. et al., 1994).

Возникновение лимфомы может быть также ассоциировано с тироидитом Хашимото, системной красной волчанкой и спру (которое в настоящее время относится к интестинальным Т-клеточ- ным лимфомам).

Вирус Эпштейна - Барра (ВЭБ) обнаружен в клеточной линии опухоли больных африканской (эндемической) лимфомой Бер-китта (ЛБ), а также при посттрансплантационных лимфопроли-феративных заболеваниях, лимфомах, ассоциированных со СПИД, и врожденными иммунодефицитными состояниями. Фактически при всех СПИД-ассоциированных лимфомах ЦНС выявляется ВЭБ. Поскольку он обнаруживается не во всех случаях лимфомы Беркптта, механизм его влияния на развитие болезни мало изучен.

Человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус 1 (HTLV_1) - первый идентифицированный человеческий ретровирус, ассоциированный со злокачественной опухолью. HTLV_1, как установлено, передается с грудным молоком, при сексуальных контактах, переливаниях компонентов крови. В эндемических зонах более 50% всех НХЛ приходится на Т-клеточный лейкоз / лимфому, хотя риск развития заболевания у инфицированных составляет только 5% (Cleghorn F.R. et al., 1995).

Третий вирус (герпес-вирус) ассоциирован с НХЛ - HHV_8. Он обнаружен при саркоме Капоши у больных СПИД и имеет сходство с саркомой Капоши. Вирус также связан с болезнью Каст-лемана, относится к подсемейству гамма-герпес-вирусов и поэтому был назван HHV_8. Механизм его стимуляции неизвестен, тем не менее установлено, что он необходим для ВЭБ-индуцирован-ной трансформации.

Очевидна связь вируса гепатита С (HCV) с риском возникновения НХЛ. Инфицирование HCV строго ассоциировано со смешанной криоглобулинемией, которая в свою очередь связана с лимфо-мам и низкой степени злокачественности. Отмечено, что уровень инфицированноети HCV в группе больных В-НХЛ гораздо выше, чем в контрольной (Montella M. et al, 2001; Hermine О. et al, 2002). Эта связь прослеживается у больных с моноцитоидной В-клеточ-ной и лимфоплазмоцитоидной лимфомой. Однако не все исследователи поддерживают мнение относительно причастности HCV к развитию НХЛ (Pioltelli P. et al., 2000).

Выявлена зависимость между присутствием Helicobacter pylori и развитием MALT_лимфомы желудка. Н. pylori обнаруживается в слизистой желудка больных MALT_лимфомой желудка, в свою очередь, они более часто по сравнению с контролем имеют серологические доказательства инфицирования Н. pylori. Предполагается, что развитие MALT_лимфомы желудка является многоступенчатым процессом, начинающимся с колонизации Н. pylori. Это приводит к хронической антигенной стимуляции и гастриту, а в последующем - и к развитию злокачественного В-клеточного клона. Антигенная стимуляция, обусловленная Н. pylori, строго специфична и опосредована Т-клетками (Parsonnet J. et al, 1994: Wotherspoon A. C, 1998).

Современные методы диагностики злокачественных неходжкин-ских лимфом должны включать проведение общего анализа крови с тромбоцитами, биохимических тестов, отражающих функцию печени и почек (содержание глюкозы в крови, Са'⁺, альбумина, ЛДГ, (3., - м), электроферез белков крови.

Помимо диагностической биопсии лимфатического узла, у больных необходимо проводить исследования костного мозга методом пункции и трепанобиопсии. Изменения в костном мозге могут различаться в зависимости от типа лимфомы. Примерно 70% лимфом из малых лимфоцитов и клеток мантии, а также лимфоплазмоци-тарных лимфом протекают с поражением костного мозга. При фолликулярной лимфоме костный мозг вовлекается в 50% случаев, в то время как при диффузной В-клеточной крупноклеточной - в 15%. Инфильтрация костного мозга при фолликулярной лимфоме и лимфоме из малых лимфоцитов имеет невысокую прогностическую ценность, за исключением тех моментов, когда диагностируются тотальное поражение костного мозга и цитопения. У больных с В-клеточной крупноклеточной лимфомой костномозговая инфильтрация может быть представлена крупными клетками или малыми В-лимфоцитами.

Рентгенологическое исследование (РИ) и компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости, забрю-шинного пространства, малого таза должны быть проведены у всех первичных больных лимфомами. Рентгенологические исследования обнаруживают изменения, связанные с распространением лимфомы, примерно у 50% больных. Сканирование при помощи КТ выявляет нодальные и экстранодальные поражения и играет важную роль как в диагностике, так и в обеспечении мониторинга в процессе и после терапии. Разрешающая способность КТ велика. С ее помощью определяются мезентериальные и забрюшинные лимфоузлы, может быть идентифицировано поражение почек, яичников, печени и селезенки.

Спектр применения ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) в диагностике и мониторинге НХЛ ограничен. ЯМР практически используется для идентификации поражения спинного мозга и ЦНС, а также костного мозга. В ряде случаев ЯМР дает информацию, сопоставимую с биопсией костного мозга, однако этот метод не может быть использован вместо биопсии.

Радиоизотопные исследования наиболее часто используют при стадировании лимфомы. Исследование осуществляют с помощью радиоактивного галлия и используют, как правило, у больных с болевым синдромом, в частности с болями в позвоночнике и с подозрением на компрессию спинного мозга. Сканирование галлием более показано для агрессивных форм лимфом (крупноклеточная В-клеточная лимфома), чем для большинства индолентных форм (фолликулярная лимфома). Используют также и радиоактивный технеций, например для определения поражений печени и селезенки. Использование сканирования при помощи технеция позволяет провести дифференциальный диагноз между лимфомой и заболеваниями печени, при которых выявляется большее поглощение изотопа в селезенке, чем в печени.

Томографию с помощью излучения позитрона используют при стадировании больных лимфомой. Большее распространение процедура получила в Европе, чем в Америке, имеет более высокие преимущества по сравнению со сканированием галлием.

С конца 60_х и начала 70_х гг. прошлого столетия у больных лимфогранулематозом (ЛГР) наиболее часто стали применять ла-паротомию. Затем ее начали использовать и у больных НХЛ. В связи с появлением неинвазивных методов обследования и возможной опасности для жизни данную процедуру редко применяют для первичного стадирования больных лимфомой. Вместе с тем во время оперативного вмешательства имеется возможность исследования других групп лимфоузлов и органов брюшной полости.

Использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) помогает изучать небольшое количество клеток с генетическими повреждениями - 1 в 10⁵. Ее можно применять для изучения крови и костного мозга. Исследования в основном сфокусированы на t (14; 18) транслокации и связаны с bcl_2_гелом. ПЦР позитивна при ре-аранжировке bel_2_гена.

Стадирование по Ann-Arbor разработано для больных лимфогранулематозом, но широко используется в клинической практике и при НХЛ. Эта система определяет анатомическое расположение опухолевых масс и разделяет больных на 4 категории, основанные на определении степени распространенности заболевания. У больных также определяют наличие или отсутствие симптомов интоксикации - необъяснимой лихорадки, ночных потов, потери веса. Наличие у больных признаков интоксикации отмечают буквой В (В-симптомы), а их отсутствие - А. Первичный осмотр и обследование больных лимфомой проводят для получения информации, которая дает возможность адекватно оценить статус больного. Для стадирования определяют возраст больного, состояние уровня сывороточных лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и бета_2_микроглобулина (Р₂-м). Стадирование заболевания необходимо проводить с целью определения прогноза и планирования терапии.

В последнее время распространение получила стратификация больных по прогностическому международному индексу (IPI), разработанному с прогностической целью для больных с диффузной агрессивной НХЛ, леченных антрациклин-содержащимн комбинациями режимов химиотерапии. Выделено 5 основных характеристик, оказывающих влияние на выживаемость, - возраст, уровень ЛДГ, клинический статус, анатомическая стадия и число экстранодальных поражений. Поскольку каждый признак имеет примерно одинаковое влияние на выживаемость, 'для получения прогностического индекса (счет от 0 до 5) число отклонений просто суммируется. Для больных старше 60 лет может быть использован упрощенный индекс, который включает анатомическую стадию, уровень ЛДГ и клинический статус. Полученная ранее для диффузной агрессивной лимфомы система сейчас применяется и для других ее подтипов.

После проведения 3-4 циклов терапии или но завершении курса лечения необходимо проведение оценки полученных результатов. Наибольшая вероятность излечения прогнозируется у лиц с полной ремиссией и меньшая - с частичной. Поэтому достижение полной ремиссии является наиболее важным прогностическим фактором у больных НХЛ. Оно должно быть полностью документировано, то есть подтверждено всеми доступными методами исследования, используемыми при первичной диагностике лимфомы. При отсутствии такого подтверждения показано проведение высокодозной химиотерапии и аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Рестадирование включает все виды первичного исследования. При этапном обследовании может быть установлена неполная регрессия опухолевой массы, что не всегда является показателем пер-систирующей лимфомы. Повторная биопсия лимфоузла или сканирование галлием в этих увеличенных лимфоузлах обнаруживает во многих случаях только резидуалыгую фиброзную ткань.

Высокое накопление галлия у больных в середине или в конце лечения свидетельствует о более высокой вероятности развития у них рецидивов, чем у пациентов с негативным результатом данного исследования.

Использованная литература

1. Болезни крови у пожилых: Пер. с англ. / Под ред. Б79 М.Дж. Денхэма, И. Чанарина. - М.: Медицина, 1989, 352 с: ил.