Мегалобластные анемии

19

РЕФЕРАТ

НА ТЕМУ: "Мегалобластные анемии"

Мегалобластные анемии

В-дефицитная анемия

В-дефицитная анемия (В-ДА) входит в группу мегалобластных анемий, связанных с нарушением синтеза ДНК и РНК; развивается в условиях дефицита витамина В_р (кобаламина) в организме и характеризуется мегалобластическим типом кроветворения.

Мегалобластоз относится к патологическим процессам, характеризующимся задержкой созревания я/iep гемопоэтических клеток-предшественников при продолжающемся развитии и нормальной гемоглобинизации цитоплазмы. Результатом такой ядерно-ци-топлазматической диссоциации является продукция клеток больших размеров, чем нормальных. *

Первые подробные описания В-ДА под названием пернициоз-ной (гибельной) анемии сделаны в 1855 г. Т. Аддисоном (Addison Т.), затем в 1870-1980_е гг. А. Бирмером (Biermer А). Однако патогенез заболевания был окончательно выяснен только в 20-30_е годы XX столетия благодаря работам Дж. Майнота (Mi-not G.R.) и В. Мерфи (Murphy W. Р.), В.Б. Касли (Castle W. В.) и других исследователей.

Распространенность. В Северной Европе В-ДА встречается у 0,1% всего населения, а среди пожилых лиц частота встречаемости увеличивается до 1%. По данным широкомасштабных исследований последних лет, до 20% пожилых лиц в Соединенных Штатах имеют различной степени выраженности дефицит кобаламина, вероятно, из-за сниженного всасывания (так называемой пищевой кобаламиновой малабсорбщш) (Вуд М., Банн П., 2001). Заболеваемость пернициозной анемией (вариант'В, - ДА) среди лиц старше 40 лет на 100 тысяч составляет 25 человек в год (Шиффман Ф.Д., 2000).

Этиология. Этиология заболевания может быть экзогенной (алиментарной) и эндогенной.

Алиментарная недостаточность редко встречается среди лиц, в рацион которых входит пища животного происхождения, так как В _г, имеется во всех видах животной пищи и содержится в мышцах, паренхиматозных тканях, а дневные потребности в кобаламине невелики (около 1 мкг). При этом в организме имеются определенные запасы В_р, так что дефицит накапливается за годы, как правило, среди пациентов с нарушенным всасыванием и у строгих вегетарианцев.

Пищевой витамин В_р, иногда называемый внешним фактором, попадает в желудок в комплексе с белками, которые отщепляются под действием пепсина, а кобаламин образует комплекс со специфическими белками желудочного секрета, в первую очередь - транскобаламином I. В дальнейшем указанный комплекс переносится в дистальную часть двенадцатиперстной кишки к внутреннему фактору (ВФ) пли фактору Касла - белку, который секрети-руется париетальными клетками желудка. Вновь образованный комплекс ВФ-кобаламин абсорбируется в дистальном отделе подвздошной кишки при участии мембраносвязывающих рецепторов. В сыворотке крови кобаламин связывается с транспортным белком транскобаламином II и целенаправленно переносится в органы и ткани (Шиффман Ф.Д., 2000; Воробьев П. А, 2001). Нарушение в любом из указанных звеньев может стать причиной дефицита витамина В₁₂ в организме.

Эндогенные причины дефицита витамина В]₂ включают резекцию тонкого кишечника, тотальную гастрэктомию, частичную гастр-эктомию и создание тощекишечных или других кишечных обходных путей. Недостаточность поджелудочной железы и чрезмерное развитие микрофлоры тонкого кишечника, разрушающей витамин, также могут быть причиной малабсорбции кобаламина. В частности, В_|7-ДА сопровождает синдром Золлингера-Эллисона, при котором «имеется сочетание гиперпаратиреоза, множественных язв желудка и двенадцатиперстной кишки и множественных аденом островкового аппарата поджелудочной железы со сниженной активностью протеолитических ферментов, участвующих во всасывании кобаламина. К эндогенной В-ДА относят анемию Аддисо-на-Бирмера, обусловленную атрофией слизистой фундального отдела желудка с прекращением секреции внутреннего фактора Касла и нарушением всасывания В_р. Редко встречается врожденное отсутствие В-связывающих компонентов (синдром Иммерслунда-Грасбека) или нарушения структуры их молекул (Абдулкады-ров К.М. и др., 1999; Шиффман Ф.Д., 2000).

Определенная часть больных с тяжелым дефицитом кобала-мина страдает аутоиммунным заболеванием - периициозноп анемией. Термин предложен А Бирмером в 1872 г. когда патогенез данного вида анемии был еще неясен и к этой категории относили всех больных В-ДА. В настоящее время под пернициозной анемией подразумевают нарушение аутоиммунной природы, характеризующееся нарушением секреции ВФ слизистой желудка. У больных с пернициозной анемией имеется желудочная ахлор-гидрия и атрофия париетальных клеток желудка, которые продуцируют внутренний фактор. необходимый для нормального всасывания витамина В_р. При обследовании более чем у 90% больных определяются антитела к париетальным клеткам желудка, относящиеся к классу иммуноглобулинов G, однако они не являются специфичными только для перциозной анемии. Более показательно выявление антител к ВФ, которые могут быть обнаружены примерно у 60% больных (Шиффман Ф.Д., 2000). Не исключается вероятность генетической предрасположенности к развитию пернициозной анемии с наследованием, по всей вероятности, по аутосомно-рецессивному типу (Гусева С.А. и др., 2001). Иногда это аутоиммунное заболевание сочетается с другими заболеваниями аутоиммунной природы, особенно касающимися щитовидной железы (тиреоидит Хашимото и др.), и с витилиго. Пернициозную анемию обычно выявляют у лиц среднего или пожилого возраста, но возможно ее развитие и у молодых больных (Вуд М., Банн П., 2001 и др.).

Таким образом, к основным причинам развития В_]7-ДА относятся:

гастрэктомия, резекция тонкой кишки;

атрофический гастрит с отсутствием внутреннего фактора и нарушением всасывания В;

рак фундального отдела желудка;

энтериты с нарушением всасывания;

гельминтозы (инвазия широким лентецом) и чрезмерное развитие микрофлоры кишечника (в условиях множественного дивертикулеза и др.), при которых имеет место конкурентное потребление витамина паразитами или микрофлорой;

недостаточное поступление В₁₂ с пищей - строгое вегетарианство.

Патогенез. В организме человека кобаламин участвует в двух основных процессах: метаболизме нуклеиновых кислот и синтезе и регенерации миелина. Одновременно витамин В₁₂ участвует в обмене жирных кислот и нейтрализации токсичной метилмалоновой кислоты. Соответственно в условиях дефицита кобаламина (витамина В_р) эти процессы нарушаются в большей или меньшей степени.

Замедление синтеза ДНК ведет к остановке митозов на более ранних фазах (в S фазе при частичной репликации ДНК), нарушению синхронности созревания клетки и гемоглобинообразования. В результате ядросодержащие клетки костного мозга приобретают вид мегалобластов с характерными признаками анаплазии. Мегалобласты частично разрушаются в костном мозге, частично переходят в мегалоциты и выходят в циркуляцию.

Поскольку В-ДА обусловлена нарушениями в синтезе ДНК, большинство клеток костного мозга страдает в той или иной степени. Также могут наблюдаться мегалобластные изменения со стороны других быстро делящихся клеток, таких как поверхностный эпителий языка и оболочка желудочно-кишечного тракта.

При тяжелой мегалобластной анемии созревающие эритроид-ные клетки разрушаются в костном мозге до выхода в циркуляцию. Это интрамедуллярное разрушение эритроидных клеток увеличивает сывороточный уровень непрямого билирубина и лактат-дегидрогеназы.

Кобаламин выполняет роль кофактора двух важных внутриклеточных ферментов - метионинсинтетазы в цитоплазме и в митохондриях катализирует переход метилмалонил-КоА (метил-малонил коэнзим А) в сукцинил-КоА (сукцинил-коэнзим А). В первой реакции метилтетрагидрофолат превращается в тетрагидро-фолат, необходимый для работы ряда ферментов синтеза ДНК. В ходе этой же реакции сульфгидрилсодержащая аминокислота гомоцистеин превращается в метионин. Следовательно, дефицит кобаламина приводит к повышению уровня общего сывороточного гомоцистеина. Кобаламин также необходим для реакции, в которой потенциально токсичный метилмалонил-КоА переходит в легко метаболизирующийся сукцинил-КоА. Когда кобаламиновый кофактор снижен, избыток метилмалонил-КоА гидролизируется в метилмалоновую кислоту, которая может быть определена и в плазме, и в моче. Увеличение содержания метилмалоновой кислоты имеется у 99% больных с клинически значимыми проявлениями дефицита кобаламина, такими как мегалобластная анемия (Шифф-ман Ф.Д., 2000; Вуд М., Банн П., 2001). Нервной системе для нормального роста и функционирования требуется кобаламин в достаточном количестве. У лиц с его дефицитом может развиться демиелинизирующее нарушение, захватывающее головной мозг, задние столбы спинного мозга и иногда периферические нервы. Причем неврологическая симптоматика может опережать развитие анемии.

Клиническая картина. Заболевание развивается постепенно, и часто пациенты обращаются за медицинской помощью уже при значительном снижении уровня гемоглобина. Клиническая картина болезни определяется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также кроветворной и нервной системы (Кассирский И. А, Алексеев Г. А, 1970). Больные предъявляют жалобы на диспепсические явления, нарастающую слабость, повышенную утомляемость, головокружения и другие проявления, связанные с прогрессирующей анемией. У ряда больных теряются вкусовые ощущения, появляется отвращение к мясной и другим видам пищи. На различных этапах заболевания могут появляться боли и жжение в языке, особенно при употреблении кислых продуктов, и при осмотре нередко определяется характерный для В₁₂-ДА глоссит. Первоначально определяются участки воспаления по краям и на кончике языка, затем процесс распространяется на весь язык и другие слизистые ротовой полости. Язык может приобретать вид «малинового». Позднее сосочки языка атрофируются, и он приобретает вид «лакированного языка».

Одновременно пациенты нередко отмечают нарушения сна, парестезии в виде «ползанья мурашек», онемения дистальных отделов конечностей, чувства «ватных ног», иногда возникают боли корешкового характера. Неврологические нарушения при В₁₂-ДА известны под названием фуникулярного миелоза. Наиболее частыми симптомами являются болезненные парестезии и атактическая походка. В патологический процесс могут вовлекаться глазные нервы и вегетативная нервная система. Иногда у больного имеются нервно-психические нарушения в виде депрессии, эмоциональной лабильности, нарушений памяти или органического психоза. При отсутствии адекватной терапии и прогрессировании патологического процесса у больных могут наблюдаться тяжелые трофические расстройства, парезы и параличи нижних конечностей, нарушение функции тазовых органов, возможны психические нарушения с появлением бреда, галлюцинаций и эпилептических приступов (Кассирский И. А, Алексеев Г. А, 1970). Причем могут иметь место значительные расхождения между тяжестью неврологических проявлений и мегалобластной анемией. Так, у 25% больных с дефицитом кобаламина имеют место главным образом неврологические нарушения при нормальных или почти нормальных гематологических показателях (Вуд М., Банн П., 2001).

Для внешнего вида больных В₁₂-ДА характерны бледность кожи с лимонно-желтым оттенком, субиктеричность склер, лицо часто одутловато. Возможно появление диффузной или локальной гиперпигментации кожи. Нередко определяется увеличенная безболезненная печень мягкой консистенции. Реже может быть выявлена умеренная спленомегалия.

При физикальном обследовании могут быть определены нарушения вибрационной и проприоцептивной чувствительности.

Классификация. В₁₂-ДА, как и другие виды анемий, подразделяется на группы в зависимости от степени тяжести и этиологического фактора.

Ниже представлены основные варианты В_|7-ДА.

I. Экзогенная В_Г, - ДА

I. Алиментарная В₎₂-ДА.

II. Эндогенная В_Г, - ДА.

В₁₂-ДА, обусловленная резекцией желудка, тонкого кишечника.

В-ДА, обусловленная энтеритами с нарушением всасывания, глистной инвазией.

Анемия Аддисона-Бирмера, обусловленная атрофией слизистой фундального отдела желудка.

Пернициозная анемия - аутоиммунная атрофия париетальных клеток.

Врожденное отсутствие или структурные и функциональные аномалии В, - связывающих компонентов (синдром Иммер-слунда-Грасбека, наследственный дефицит транскобалами-наПидр.).

Диагностика. Сбор анамнеза и обследование должны быть ориентированы как на обнаружение признаков самой В, - ДА, так и на выявление вероятной причины заболевания.

При опросе пациента с предполагаемой В, - ДА особое внимание обращается на режим питания больного, наличие патологии ЖКТ, неврологических и аутоиммунных' нарушений. Из данных объективного обследования в пользу мегалобластной анемии свидетельствуют такие признаки, как сочетание бледности и желтуш-ности кожных покровов и видимых слизистых, глоссит, неврологические признаки и симптомы дефицита кобаламина.

Основное значение в диагностике В_Г, - ДА принадлежит морфологическим исследованиям крови и костного мозга. В анализах крови обращает на себя внимание нормо- или гиперхромный характер анемии и наличие макроцитоза. Средний диаметр и средний объем эритроцитов увеличен (СД - 8,5 мкм и выше, СрОЭ или MCV - 100 фл или выше). Эритроциты, диаметр которых превышает 11-12 мкм, обозначают как мегалоциты. Высокий МС\* при нормальном индексе анизоцитоза (RDW) указывает на гомогенный макроцитоз, вероятной причиной которого является мега-лоб. таетная анемия. Для макро- и мегалоцитов характерна гиперхромия - повышенная насыщенность гемоглобином в цитоплазме клеток. Отмечаются анизо-, пойкилоцитоз и базофильная зернистость эритроцитов за счет наличия элементов РНК. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядра в виде телец Жолли и колец Кебота. Характерен низкий уровень ретикулоцитов, возможны умеренная лейко- и тромбоцитопения. Тромбоциты нередко увеличены в размерах и имеют необычную форму. Как правило, выявляется гиперсегментация полиморфноядерных гранулоцитов (наличие 5 и более ядерных долей), что является отражением нарушения синтеза ДНК во всех клеточных рядах.

Для подтверждения мегалобластоидного типа кроветворения показано исследование пунктата костного мозга. В костном мозге при В., - ДА отмечается. эритроидная гиперплазия с мегалобласти-ческой реакцией. Клетки эритроидного ряда увеличены в размерах, вследствие нарушения синхронности в созревании ядро выглядит менее зрелым, чем цитоплазма. Имеет место картина так называемого «синего костного мозга». В мегалобластах структура ядер более нежная, чем в соответствующих клетках эритроидного ряда при нормоблаетическом кроветворении. Эритроидные клетки крупные, с повышенным содержанием гемоглобина. Выявляются гигантские формы предшественников гранулоцитов, а зрелые гранулоциты часто полисегментированы. Количество мегакарио-цитов в норме, но иногда при тяжелой В_Г)-ДА и при наличии мега-лобластоидных изменений ядер клеток оно снижено.

Как результат интрамедуллярного гемолиза эритроцитов и сниженной продолжительности жизни циркулирующих эритроцитов за счет непрямой фракции у больных отмечается гипербилируби-немия и повышается уровень ЛДГ в сыворотке крови. Уровень сывороточного железа в норме или несколько повышен.

Имеются методы определения концентрации В в сыворотке крови, что служит отражением запасов кобаламина в организме. Однако существует мнение, что только существенно сниженный сывороточный уровень является указанием на клинически значимый дефицит витамина В, а очень высокий уровень исключает его. В ситуации, при которой обследуется больной с умеренной мегалобластной анемией и уровнем сывороточного кобаламина на нижней границе нормы, необходима комплексная оценка клинических и лабораторных данных, так как уровень витаминов в сыворотке не всегда точно отражает внутриклеточные биохимические процессы. В сомлительных случаях клиницист может назначить терапию соответствующим витамином и внимательно следить за клиническим эффектом и динамикой анализов крови или же продолжить исследования определением метилмалоновой кислоты и общего гомоцистеииа. Уровень метилмалоновой кислоты в сыворотке повышен при дефиците В₁₂. В то же время уровень данной кислоты в плазме бывает повышен также при редко встречающихся врожденных нарушениях метаболизма кобаламина и при почечной недостаточности, хотя в последнем случае повышение обычно умеренное (менее 500-1000 нмоль/л). Если почечная патология исключена, то повышение метилмалоновой кислоты является диагностическим признаком тканевого дефицита кобаламина (Шифф-ман Ф.Д., 2000; Вуд М, Банн П., 2001).

Общий гомоцистеин при повышенном его уровне может свидетельствовать в пользу В_|ГДА, но не относится к скрининговым тестам, так как может быть повышен не только при дефиците кобаламина или фолата, но также при почечной недостаточности и реже - при врожденных нарушениях обмена веществ (Вуд М., Банн П., 2001).

Для постановки диагноза пернициозной анемии проводится тест Шиллинга, в котором измеряется всасывание принятого внутрь радиоактивного кристаллического кобаламина. Обычно проводится двойной тест, в котором также определяется повышение показателя при добавлении внутреннего фактора. Модификации теста, называемого пищевым кобаламиновым тестом Шиллинга, не нашли широкого клинического признания. Сам тест Шиллинга в настоящее время проводится нечасто из-за наличия других методов диагностики, включая определение аутоантител к париетальным клеткам и ВФ (Шиффман Ф.Д., 2000; Вуд М» Банн П., 2001).

Дифференциальная диагностика. Проводится с другими видами анемий. С учетом эритроцитарных параметров основные сложности возникают в отличии В-ДА от других макроцитарных анемий, поскольку увеличенный размер эритроцитов может быть не результатом мегалобластического кроветворения, а следствием других причин, не связанных с синтезом ДНК. Дефицит витамина В₁₂ следует отличать от таких заболеваний, как апластическая анемия, рефрактерная анемия пли миелодиспластический синдром (МДС).

Макроцитарную анемию с панцитопенией могут вызывать как гипо-, так и гипертиреоидизм, а также алкоголизм, хронические заболевания печени. Причиной макроцитоза также могут стать хронические заболевания почек и курение. Большое число ретикулоци-тов может повышать показатель MCV. поскольку ретикулоциты являются крупными клетками. Иммунные гемолитические анемии по эритроцитарным параметрам обычно характеризуются как макроцитарные анемии с гетерогенной популяцией эритроцитов (Кузнецова Ю.В. и др., 1996). Вследствие этого гемолитическая анемия иногда ошибочно принимается за мегалобластную. В таких случаях наряду с выявлением признаков гемолиза необходимо проведение пробы Кумбеа для выявления аутоантител к эритроцитам. Прием лекарственных препаратов, в частности, цитостатического ряда, ингибирующих синтез ДНК, может привести к мегалоблас-тозу (Шиффман Ф.Д., 2000; Вуд М., Банн П., 2001).

Иногда гиперклеточный костный мозг с морфологически измененными клетками-предшественниками эритроидного ряда при мегалобластной анемии ошибочно принимается за острый лейкоз. В сложных случаях цитологическое исследование аспирата костного мозга позволяет отличить выраженные мегалобластные изменения от острого лейкоза и мегалобластоидного кроветворения (напоминающего мегалобластное, но не являющегося таковым) при миелодиспластическом синдроме или анемии при хронической почечной недостаточности (Кассирский И. А, Алексеев Г. А, 1970; Абдулкадыров К.М. и др., 1999; Воробьев П. А, 2001).

Дифференциальный диагноз между такими близкими формами анемий, как В_|2-ДА и фолиеводефицитная анемия, проводится с учетом анамнеза, выявляющего характерные этиологические факторы, наличия неврологических нарушений, не свойственных дефициту фолатов, и по специальным тестам (определение концентрации витаминов, тест Шиллинга).

Лечение. Терапия больных В₁₂-ДА направлена на устранение причины заболевания, коррекцию имеющихся анемических и неврологических проявлений и восполнение депо цианкобаламина в организме.

Лечение больных В-ДА проводится витамином В₁₉ (цианкоба-ламином, оксикобаламином) в виде внутримышечных или внутривенных инъекций. Обычной начальной суточной дозой препарата при тяжелой анемии является доза в 500-1000 мкг, хотя некоторыми авторами высказывается мнение о том, что одномоментное введение 1000 мкг и более кобаламина нецелесообразно, поскольку в таких концентрациях препарат в полной мере не связывается белками крови (Воробьев П. А, 2001). При повышении уровня гемоглобина доза может быть снижена до 200-400 мкг в сутки. В случаях, сопровождающихся проявлениями фуникулярного миелоза, используются большие дозы цианкобаламина более длительное время. Показателем адекватности и эффективности терапии служит ретикулоцитарный криз, под которым понимают значительное повышение уровня ретикулоцитов на 3-5_й день терапии витамином В_г, с.максимальным подъемом на 4 - 10_й день. В ходе лечения показан контроль уровня калия в крови, поскольку возможно развитие гипокалиемии (Гусева С. А и др. 2001).

В отдельных случаях при подозрении на В-ДА и сложности установления точного диагноза (например, у больных, уже получавших кобаламин незадолго до обследования) под контролем уровня ретикулоцитов крови проводится терапия ex juvantibus. Появление ретикулоцитарного криза будет свидетельством верного диагноза.

При определении длительности курса терапии необходимо иметь в виду, что целью лечения является не только нормализация кли-нико-гематологических показателей, но и восполнение запасов витамина В, в организме, которые составляют в среднем 2-5 мг. Учитывается и способность препаратов задерживаться в организме. Так, из общей дозы введенного цианкобаламина усваивается около 30%, а оксикобаламина, который обладает способностью лучше связываться с белками плазмы. - 70-80% (Воробьев П. А, 2001). Соответственно средний курс терапии цианкобаламином обычно продолжается 4-6 недель, оксикобаламшюм - 2-3 недели. В последующем проводится поддерживающая терапия, интенсивность и длительность которой (от нескольких месяцев до нескольких лет) зависит от этиологии и исходной тяжести анемии.

Режимы введения цианкобаламина при проведении поддерживающей терапии могут быть различны: недельные курсы с ежедневным введением 200-500 мкг препарата каждые 3 месяца (или оксикобаламина но 20С мкг 1 раз в полгода), однократное введение дозы в 200-500 мкг один раз в неделю или 1000 мкг 1 раз в месяц (Воробьев П. А, 2001; Гусева С.А. и др., 2001; Pediatrics at a glance, 1998).

Стандартной терапией является назначение В_р только парентерально, поскольку почти все случаи дефицита обусловлены нарушением всасывания. Однако может быть эффективен и пероральный прием, предусматривающий повышенные дозы (1 мг ежедневно) цианкобаламина для пероралыюго приема. Обычные поливитаминные драже содержат не более 6 мкг кобаламина и неэффективны для лечения и профилактики В_]9-ДА, особенно при синдроме мальабсорбции.

Проведение гемотрансфузий с заместительной целью показано лишь на короткий период и только тем больным, у которых имеет место крайне тяжелая степень анемии с риском развития анемической комы.

Необходимо обратить внимание на то, что при вероятности сочетания В, - ДА и фолиеводефицитной анемии, а также при невозможности проведения дифференциальной диагностики между этими двумя состояниями верной тактикой терапии будет назначение цианкобаламина с последующим добавлением фолиевой кислоты. В противном случае, если больного с В₂-ДА лечат фолиевой кислотой, то гематологические изменения могут частично нормализоваться, однако неврологические нарушения будут прогрессировать, поскольку дефицит кобаламина не был возмещен.

При сочетании дефицита витамина В₁₂и дефицита железа терапия проводится сочетанием препаратов витамина и железосодержащих препаратов в соответствующих дозировках. Причем назначение последних может быть рекомендовано и больным без клинических признаков ЖДА в случае тяжелой В₎₂-ДА в период активизации кроветворения на фоне терапии кобаламином.

Причиной мегалобластной анемии, не регрессирующей при специфической витаминотерапии, не является дефицит витаминов. В этом случае требуется уточнение диагноза.

Прогноз. До выяснения патогенеза В-ДА и введения в практику лечения препаратами кобаламина заболевание характеризовалось плохим прогнозом, вплоть до летального исхода, особенно при пернициозной анемии. В настоящее время прогноз благоприятный. Большинство больных излечиваются. В случаях, когда причину заболевания полностью устранить невозможно (тотальная и субтотальная гастрэктомия и другие), пациенты нуждаются в регулярной, часто пожизненной поддерживающей терапии, что обеспечит им отсутствие анемии и хорошее качество жизни.

Профилактика. Профилактические мероприятия заключаются в обеспечении адекватного поступления витамина В₁₂с пищей и компенсации дефицита витаминными препаратами, своевременном выявлении и лечении заболеваний и патологических состояний, способствующих развитию дефицита кобаламина. Пациенты после обширных хирургических вмешательств на ЖКТ, нарушающих всасывание В_|7, нуждаются в длительном (многолетнем, часто пожизненном) введении кобаламина парентерально для профилактики развития В_]7-ДА.

Проведение профилактических мероприятий важно, в частности, и ПОТОМУ, что сопровождающая В₁₂-ДА гипегомоцистеинемия считается одним из предрасполагающих моментов для развития и прогрессирования сердечнососудистых заболеваний (Вуд М., Банн П., 2001), а у беременных повышенный уровень гомоцистеина является одной из причин привычных выкидышей и рождения детей с врожденной патологией.

Фолиеводефицитная анемия

Фолиеводефицитная анемия (ФДА) - это один из видов мегалобластных анемий, обусловленный дефицитом фолатов в организме.

Этиология. Данной формой анемии чаще болеют люди молодого и среднего возраста. Дефицит фолатов нередко является результатом недостаточного содержания в пище фолиевой кислоты. Основными источниками фолиевой кислоты являются субпродукты, зеленые листовые овощи, фрукты. Быстро растущим детям, беременным женщинам, а также больным с гемолитической анемией требуется больше фолата, и у них может развиться дефицит даже при адекватной диете. Заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, глютеновая энтеропатия и болезнь Крона могут приводить к нарушению всасывания фолата и его дефициту.

Имеется ряд лекарственных препаратов, которые, вмешиваясь в метаболизм фолатов, приводят к мегалобластной анемии. К таким препаратам, в частности, относятся метатрексат, карбамазепин, дифенилгидрантоин, триамтерен, триметоприм и пириметамин. Злоупотребление алкоголем нередко приводит к мегалобластной анемии, поскольку алкоголь нарушает метаболизм фолатов, а достаточное количество фолатов с пищей хронические алкоголики получают редко (Гусева С.А. и др., 2001; Вуд М., Банн П., 2001).

Таким образом, к основным причинам развития ФДА относятся:

алиментарная недостаточность (недостаток свежих овощей, фруктов);

энтериты с нарушением всасывания;

прием медикаментов, нарушающих всасывание и угнетающих синтез фолиевой кислоты (противосудорожные препараты, оральные контрацептивы, барбитураты, метатрексат и др.);

хроническая алкогольная интоксикация;

повышенная потребность в фолиевой кислоте (беременность, гемодиализ, неоплазмы, гемолиз, эксфолиативный дерматит).

Патогенез. Резервный пул фолиевой кислоты в организме сравнительно мал, и если снижено поступление или повышен расход кислоты, это ведет к развитию ее дефицита в течение нескольких недель. Дефицит кобаламина и фолатов приводит к идентичным гематологическим изменениям в виде мегалобластной анемии. Оба витамина являются кофакторами фермента метионинсинтетазы, так что дефицит фолатов, так же как и дефицит кобаламина, приводит к повышению уровня сывороточного гомоцистеина (Вуд М., Бани П., 2001; Гусева С.А. и др., 2001). Как и при В₁₇-ДА, происходит пнтрамедуллярное разрушение эритроидных клеток, в результате чего может увеличиваться уровень непрямого билирубина сыворотки.

Клиническая картина. Заболевание развивается постепенно. Клиническая картина ФДА аналогична В₇-ДА, за исключением неврологических нарушений.

Диагностика. Диагноз фолиеводефицитной анемии ставят на основании характерных изменений в гемо- и миелограмме при соответствующей клинической картине заболевания.

Для уточнения диагноза и дифференцировки ФДА и В., - ДА целесообразно определить уровень сывороточных и эритроцитар-ных фолатов. Однако уровень сывороточных фолатов изменяется в широких пределах и может временно нормализоваться при поступлении с пищей, а потому не всегда точно отражает степень их дефицита в организме. Более достоверным показателем запасов фолатов является уровень фолатов эритроцитов (Вуд М., Банн П., 2001). Однако как стандартное исследование определение фолатов в эритроцитах не утвердилось в клинической практике из-за сложности и недостаточной информативности.

Дифференциальная диагностика ФДА основывается на тех же принципах, что и В_|2-ДА. В то же время необходимо иметь в виду, что нередко встречаются сочетанные анемии, особенно у беременных.

Для разграничения В]₂-ДА и ФДА необходимо выявление характерных этиологических факторов, определение признаков фуникулярного миелоза, свойственного В₁₂-ДА. Большинство биохимических показателей в данном случае малоинформативно, кроме непосредственного определения концентрации кобаламина и фолатов в крови больного. Так, повышение уровня метилмалоновой кислоты и общего гомоцистеина имеется как при дефиците кобаламина, так и при дефиците фолатов. Однако повышенный за счет дефицита кобаламина уровень - гомоцистеина не изменяется под действием лечения фолиевой кислотой, И наоборот. Поэтому повторные исследования в ходе специфической терапии иногда дают возможность различить эти два заболевания (Вуд М., Банн П., 2001). То же касается и развития ретикулоцитарного криза при проведении пробной терапии В7 или фолиевой кислотой.

Вероятна также сочетанная недостаточность дефицита фолатов и железа, для которой характерна нормоцитарная анемия с гетерогенной популяцией эритроцитов (Кузнецов Ю.В. и др., 1996). В таком случае показано исследование показателей обмена железа и уровня фолиевой кислоты.

Лечение. У большинства больных фолиеводефицитная анемия может быть излечена назначением пероралыю 1 мг фолиевой кислоты в день. Однако терапевтическая суточная доза фолиевой кислоты у больных с нарушенным всасыванием при патологии ЖКТ составляет 5-15 мг в сутки. Длительность лечения составляет, как правило, около месяца. Терапия проводится под контролем показателей гемограммы (уровень гемоглобина и эритроцитов, эрит-роцитарные параметры, появление ретикулоцитарного криза) до нормализации показателей красной крови. При невозможности полного устранения факторов, способствующих развитию дефицита фолатов, в дальнейшем проводятся профилактические курсы терапии.

Прогноз. Благоприятный при адекватном лечении анемии и устранении причины заболевания.

Профилактика. Профилактические мероприятия включают в себя наблюдение за лицами из групп риска, коррекцию диеты и назначение профилактических доз фолиевой кислоты при заболеваниях и состояниях, способствующих развитию ФДА.

Женщинам, находящимся в детородном возрасте и планирующим забеременеть, рекомендуется увеличить потребление фолатов с пищей, тем более что такие меры позволяют уменьшить примерно на 50% распространенность патологии, связанной с дефектами нервной трубки у эмбриона (Вуд М., Банн П., 2001). Для беременных женщин рекомендуемая доза фолиевой кислоты составляет 1 мг в день (Гусева С.А. и др., 2001). Многие исследователи считают особенно важным назначение препарата фолиевой кислоты всем беременным женщинам с признаками дефицита железа, ' независимо от наличия или отсутствия признаков дефицита фолиевой кислоты в организме, включая сывороточный уровень фолатов (Juares-Vazquez J., Bonizzoni E., Scotti A, 2002). Профилактическое назначение фолиевой кислоты в дозе 1 мг в день рекомендуется также новорожденным с весом менее 1500 г. и пациентам с врожденной или длительно существующей гемолитической анемией (Pediatrics at a glance, 1998). Следует, однако, отметить, что положение об эффективности профилактического применения фолиевой кислоты не всегда доказательно и у некоторых категорий пациентов из групп риска (в частности, у больных, находящихся на хроническом гемодиализе), по всей вероятности, не оправдано.

Использованная литература

1. Болезни крови у пожилых: Пер. с англ. / Под ред. Б79 М.Дж. Денхэма, И. Чанарина. - М.: Медицина, 1989, 352 с: ил.