Терапия поддержки у больных гемобластозами

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

РЕФЕРАТ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: ТЕРАПИЯ ПОДДЕРЖКИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Выполныл:

студент группы Ф-31

Клякун Максим

Лубны 2009

План

1. ТЕРАПИЯ ПОДДЕРЖКИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

2. Использованная литература

ТЕРАПИЯ ПОДДЕРЖКИ У БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Все основные достижения клинической гематологии в области лечения больных гемобластозами и, прежде всего, острыми лейкозами связаны с интенсификацией химиотерапии (XT) и активным внедрением методов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, которые также предусматривают применение высокодоз-ной химио/лучевой терапии. Проведение химиотерапии всегда сопряжено с развитием тех или иных токсических осложнений в связи с отсутствием избирательного воздействия цитостатически-ми препаратами только на опухолевые клетки. Наряду с лейкозны-ми клетками на введение цитостатических средств реагируют все пролиферирующие и имеющие активный метаболизм клетки в организме больного. Это обусловлено механизмом действия большинства противоопухолевых химиопрепаратов, которые циклозависи-мо или циклонезависимо подавляют рост и пролиферацию клеток, а также нарушают синтез белка в клетках. Тем не менее именно принцип химиотерапии «доза-эффект» позволил в последние годы существенно улучшить результаты лечения больных острыми лейкозами, злокачественными лимфомами, множественной миеломой и другими формами гемобластозов. Наращивание интенсивности XT всегда сопряжено с увеличением общетоксического действия на организм больного, называемого некоторыми авторами цито-статической болезнью, что увеличивает риск необратимого нарушения функции основных органов и систем и смерти больного. Поэтому прогресс в лечении больных гемобластозами обусловлен совершенствованием не только химиотерапевтических режимов, но и так называемой терапии поддержки, призванной обеспечить сохранение жизни пациента в условиях патологических синдромов, связанных с опухолевым поражением кроветворной и лимфоидной ткани и проведением высокодозной химиотерапии. Так, если ранее в процессе индукционной химиотерапии острых лейкозов погибало 12-35% больных, то сейчас показатель ранней смерти снизился до 1-12% в зависимости от возраста, соматического статуса и сопутствующей патологии.

К основным клиническим синдромам, требующим проведения интенсивной сопроводительной терапии, относятся: цитопеничес-кпй (нейтропения, анемия, тромбоцитопения), интоксикации и синдром иммунодефицита и сопряженные с ним инфекционные осложнения (бактериальные, грибковые, вирусные, паразитарные инфекции), а также поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, нарушение водно-электролитного обмена и свертывающей системы крови и токсическое повреждение и нарушение функции печени, почек, легких и сердца. Кроме того, у ряда цитостатичес-ких препаратов имеются специфические побочные эффекты, требующие специальной корригирующей терапии. У лиц с сопутствующей патологией сердца, легких, печени и сердца проведение химиотерапии, как правило, сопряжено с утяжелением течения сопутствующих заболеваний. Поэтому грамотное терапевтическое лечение в период проведения химиотерапии также служит важным компонентом терапии поддержки.

К герапии поддержки относят также мероприятия, которые не являются жизненно необходимыми, но улучшают качество жизни больного. Например, противорвотная и обезболивающая терапия, психотерапевтические и общеукрепляющие средства.

Наиболее интенсивная химиотерапия на различных этапах лечения проводится больным острым лейкозом. Ниже приведены основные компоненты терапии поддержки для данной категории больных.

Инфузионная терапия (форсированный диурез) начинается за 3-24 часа до начала XT из расчета 2,5 л/м2/сут и продолжается в течение 24-48 часов после окончания XT под контролем кислотно-щелочного состава крови (КЩС) и электролитов крови.

Назначение аллонуринола с целью профилактики мочекис-лой нефропатин по ОД х 3 раза в день за 24 часа до начала XT n в процессе ее проведения.

Проведение заместительной гемокомпонентной терапии эрит-ронитной массой, концентратом тромбоцитов, свежезамороженной донорской плазмой в объеме, необходимом для поддержания уровня гемоглобина в крови > 90 г/л, тромбоцитов > 10 х 109/л (у лиц без геморрагического синдрома и лихорадки) и > 20 х 109/л (у лиц с геморрагическим синдромом и лихорадкой), протромби-нового индекса > 80%, фибриногена > 2 г/л.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений. В данном случае соблюдение санэпидрежима имеет принципиальное значение. Так, одноместная, желательно боксированная палата, очистка воздуха, санитарная обработка пола и стен палаты, ограничение посещений, масочный режим - простые медицинские мероприятия, позволяющие на треть уменьшить риск инфекционных осложнений. При наличии исходной или развитии в процессе химиотерапии нейтропении (особенно при аграну.тоцитозе - количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л) больным назначают бисептол в дозе 480 мг 2 раза в день и ципрофлоксацин в дозе 0,25 мг/м2 2 раза в день, проводят стерилизацию кишечника неадсорбируемыми антибиотиками (гентамицин, канамицин и др.), метрагилом и ниста-тином/фунгизоном. При появлении у больного лихорадки неясного генеза свыше 38 °С в течение 3 часов или признаков инфекции назначают системные антибактериальные препараты, обладающие широким спектром действия, и противогрибковую терапию ди-флюканом в дозе 200 мг/м2/сут. Лицам, перенесшим в анамнезе герпетическую инфекцию, в период проведения химиотерапии и постцитостатической гипоплазии кроветворения проводят профилактику ацикловиром в дозе 200 мг 3 раза в день.

Проведение парентерального питания при развитии у больного энтеропатии, тяжелого стоматита, гипопротеинемии и глубокого агранулоцитоза, включающего использование концентрированных растворов глюкозы, аминокислотных препаратов и жировых эмульсий из расчета 35 ккал/кг. Раннее назначение парентерального питания может снизить частоту развития и тяжесть мукози-тов, энтеропатии, а также инфекционных осложнений.

Использование гепаринотерашш больным острым промие-лоцитарным лейкозом, а также пациентам, имеющим признаки ДВС-синдрома и (или) количество лейкоцитов в крови > 50 х 109/л. При этом используется постоянная инфузия гепарина в дозе 50-100 МЕ/кг/сут под контролем коагулограммы.

Катетеризация одной из центральных вен перед началом XT.

Проведение профилактики тошноты и рвоты с помощью препаратов ондасетрона (например, зофран), антигистаминных препаратов и диазепама.

Использование ростовых факторов, прежде всего колоние-стимулирующего фактора гранулоцитопоэза (КСФ-Г) (препараты граноцит и нейпоген) и колониестимулирующего фактора грану-ломоноцитопоэза (КСФ-ГМ) (препарат лейкомакс). Использование данных препаратов в период постцитостатического агранулоцитоза в дозе 5-10 мкг/кг/сут позволяет сократить длительность нейтропении (при условии эффективности химиотерапии) в среднем на 5-7 дней, что на 20-50% снижает риск развития инфекционных осложнений.

Профилактическое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения.

Приводим более подробно некоторые аспекты терапии поддержки.

Трансфузионная терапия

Основными задачами трансфузионной терапии в гематологической практике являются: 1) восстановление кислородно-транспортной функции крови; 2) ликвидация дефицита объема циркулирующей крови и интерстициальной жидкости, восстановление системы микроциркуляции; 3) профилактика и купирование нарушений гемостаза - геморрагические осложнения, связанные с тром-боцитопенией, дефицит факторов свертывания, ДВС-синдром, тромбоэмболические осложнения или синдром тромбофилии; 4) восстановление электролитных нарушений; 5) восстановление метаболических тканевых нарушений, снижение свободноради-кального повреждения тканей; 6) купирование нарутпений белкового обмена, снижение катаболических и усиление анаболических процессов; 7) ликвидация синдрома токсемии, обусловленного опухолевым процессом и проводимой химиотерапией; 8) парентеральное питание.

Условно можно выделить три основных компонента трансфузионной терапии: гемокомпонентную и инфузионную (с помощью солевых и коллоидных растворов) терапию, а также парентеральное питание.

Гемокомпонентная терапия носит заместительный характер и направлена на поддержание уровня гемоглобина в крови > 90 г/л, тромбоцитов > 10 х 109/л. Данные критерии достаточности гемо-компонентной терапии носят условный характер и могут быть изменены клиницистом в каждом конкретном случае. Например, быстрое снижение гемоглобина у пожилого больного острым лейкозом или миелодиспластическим синдромом, страдающего сопутствующей ишемической болезнью сердца, связанное не только с сужением эритроидного ростка кроветворения или его неэффективностью, но и с выраженным геморрагическим синдромом, может нотребовать для достаточного кровоснабжения миокарда и купирования гипоксемии повышения уровня гемоглобина до 100 г/л и выше. В то же время при постепенном снижении уровня гемоглобина, когд? больной адаптируется к анемии, бывает достаточным поддержание гемоглобина на уровне 70-80 г/л. Это касается и поддержания на определенном уровне количества тромбоцитов в крови. Ряд пациентов, не имеющих геморрагического синдрома, лихорадки и сопутствующей инфекции, с количеством тромбоцитов 5,0 х 109/л при условии ограничения двигательной активности могут длительное время обходиться без переливания концентрата тромбоцитов без ущерба для своего здоровья. В то же время некоторые пациенты и с количеством тромбоцитов is крови более 20,0 х 109/л требуют из-за геморрагического синдрома переливания повышенных доз концентрата тромбоцитов (Абдулкадыров К. М, 1994, 1995).

При планировании гемокомпонентной терапии необходимо ориентироваться на соматический статус больного, ожидаемую продолжительность и глубину постцитостатической миелосупрессии и риск сенсибилизации пациента с развитием в последующем гемолитических реакций и резистентное™ к гемотрансфузиям. Не следует забывать и о риске передачи с компонентами крови инфекций (чаще всего вирусов гепатита В, С и цитомегаловируса). Гемо-компонентная терапия является частью терапии поддержки при проведении химиотерапии. Пациенты с глубокой анемией перед началом XT должны обязательно получить переливание эритро-цитной массы, так как в условиях гипоксемии токсичность цито-статических препаратов возрастает.

Свежезамороженная донорская плазма в качестве компонента сопроводительной терапии служит только для профилактики и лечения ДВС-синдрома в условиях гепаринотерапии и для замещения дефицита факторов свертывания, развивающегося при печеночной недостаточности или на фоне использования некоторых препаратов. Так, в лечении больных острым лимфобластным лейкозом применяют препараты L-аспарагиназы, вызывающие часто (в 11-35% случаев) снижение показателей фибриногена и протромбина, что сопровождается увеличением риска геморрагического синдрома. Назначение в период применения L-аспарагиназы в среднем 500 мл свежезамороженной плазмы снижает риск геморрагических осложнений (Duval M. et al, 2002).

В терапии гематологических больных используется весь арсенал современных кровезаменителей. Это обусловлено многообразием клинических ситуаций, возникающих у больных заболеваниями системы крови на фоне нарушений гемодинамики, дисэлект-ролитных и метаболических расстройств, в условиях проведения цитостатической терапии, выраженного синдрома токсемии и тяжелых инфекционных осложнений.

Кровезаменители, используемые в гематологической клинике, можно разделить на несколько групп.

Препараты гемодинамического действия - на основе синтетического полимера декстрана и полиэтиленгликоля (полиглюкин, реополиглюкин, полиоксидин, лонгастерил, реомакродекс, макро-декс и др.); желатина (желатиноль, модежель, гелофузин и др.); гидрокси- и оксиэтилкрахмала (волекам, стабизол, инфукол, гид-роксиэтилкрахмал 6 и 10% и др.).

Препараты дезинтоксикационного действия (гемодез, неоге-модез).

Регуляторы водно-солевого и кислотно-щелочного состояния (изотонический раствор хлорида натрия, лактасол, растворы Рингера и Хартмана, ионостерил, 3% раствор гидрокарбоната натрия, раствор 5% глюкозы и др.).

Осмодиуретики (маннитол, сорбитол).

Препараты метаболического действия, снижающие перикис-ное окисление липидов, образование свободных радикалов, усиливающие синтез АТФ (мафусол, реамберин и др.).

Многие кровезаменители обладают комплексным действием, поэтому подобное разделение на группы носит условный характер. Теоретически можно также выделить группу кровезаменителей с функцией переноса кислорода, включающую растворы гемоглобина и эмульсии фторуглеродов. Использование этих препаратов пока носит клинико-экспериментальный характер и не может быть рекомендовано для широкого клинического применения.

Инфузионная терапия. Обязательным компонентом интенсивной химиотерапии больных гемобластозами является умеренно-форсированный диурез, который проводится глюкозо-солевыми растворами из расчета 2,5 л/м2/сут. Оптимальная суточная комбинация этих растворов: 0,9% раствор хлорида натрия 500 мл/м2, 5% раствор глюкозы 1500 мл/м2, 4% раствор хлорида калия 40 мл на . 1 л инфузируемой жидкости, 3% раствор гидрокарбоната натрия 100-150 мл на 1 л жидкости.-Проведение форсированного диуреза начинается за 3-24 часа до начала интенсивной химиотерапии и закапчивается в случае отсутствия осложнений через 24 часа после ее окончания. В процессе проведения форсированного диуреза обязательным является ежедневный контроль электролитов и КЩС крови. При наличии показаний дополнительно могут использоваться другие кровезаменители.

Учитывая высокий риск перегрузки объемом жидкости, принципиальное значение в процессе проведения форсированного диуреза имеет равномерное введение трансфузионных сред в течение 24 часов, строгий почасовой контроль диуреза и, при наличии такой возможности, ежедневное взвешивание пациентов. Контролирование массы тела больного позволяет выявить скрытое накопление избыточной жидкости в организме либо, наоборот, избыточную потерю жидкости, что часто имеет место в условиях высокого катаболизма, гипертермии, потоотделения, рвоты, энтеропатии у больных гемобластозами. Выявление задержки жидкости требует применения мочегонных средств. Оптимальным можно считать применение малых доз лазикса: 5 20 мг, в/в. При недостаточном диуретическом эффекте доза может быть увеличена. Профилактическое применение мочегонных средств на фоне проведения форсированного диуреза не может быть рекомендовано из-за увеличения риска дисэлектролитных расстройств.

При форсированном диурезе растворы 5% глюкозы применяются без добавления инсулина. Только в случае нарушения углеводного обмена для коррекции уровня сахара крови может дополнительно вводиться инсулин. Проведение форсированного диуреза с помощью 5% раствора глюкозы противопоказано больным гемобластозами, страдающим сопутствующим тяжелым сахарным диабетом. В этом случае инфузионная терапия включает применение солевых растворов, растворов на основе желатина, препаратов гидрокси- и оксиэтилкрахмала, мафусола, реамберина. Проведение форсированного диуреза на фоне интенсивной химиотерапии, в первую очередь, показано больным острыми лейкозами в период проведения терапии индукции и консолидации ремиссии, ранней и поздней интенсификации лечения, больным хроническим мие-лолейкозом в стадии акселерации и бластного криза, больным ми-еломной болезнью, неходжкинскими лимфомами при проведении программ химиотерапии для интенсификации или для лечения резистентных форм заболевания. Противопоказаниями являются почечная, сердечная и легочная недостаточность, а также пневмонии.

Основной задачей форсированного диуреза является профилактика синдрома распада опухоли, лейкостаза, развития острой почечной и легочной недостаточности, мочекислой нефропатии, электролитных нарушений, изменения кислотно-щелочного состояния крови, нарушения микроциркуляции, эндотоксикоза. Активная инфузионная терапия в период проведения полихимиотерапии не только не снижает противоопухолевой активности цитостатических препаратов, но даже увеличивает эффективность их применения за счет улучшения микроциркуляции и увеличения биодоступности лекарственных средств. Так, при проведении стандартной химиотерапии индукции ремиссии больным острыми нелимфобластными лейкозами на фоне инфузионной терапии в объеме 1,0 и 2,5 л/м2/сут полная ремиссия достигается соответственно у 63 и 75% взрослых пациентов; при острых лимфобластных лейкозах - у 78 и 92% соответственно. Особое значение инфузионная терапия в период проведения индукции ремиссии больным острыми нелимфобластными лейкозами имеет для профилактики токсических осложнений и ранней смерти. Снижение ее активности в этот период с 2,5 до 1 л/м2/сут сопровождается увеличением показателя ранней смерти с 6 до 13%.

Форсированный диурез с ощелачиванием рН мочи принципиально значим при терапии острых лейкозов с гиперлейкоцитозом более 100 х 109/л и, особенно - более 200 х 109/л, а также при наличии выраженной спленомегалии. Если ранее более 30% пациентов с выраженным гиперлейкоцитозом погибало на фоне химиотерапии в ранний период из-за тромбогеморрагических осложнений и развития мочекислой нефропатии, то в настоящее время благодаря активной инфузионной терапии и применению экстракорпоральных методов очистки крови частота геморрагических осложнений составляет только 3%, а показатель ранней смерти -1-5%. При этом потребность в использовании аппарата искусственной почки имеют не более 2% больных (Maurer H. S. et al., 1988; Basade M. et al., 1995). Можно считать оправданным проведение в качестве подготовки к химиотерапии 2-3 операций плазма/цита-ферезов у больных с гиперлейкоцитозом более 100 х 109/л.

Проведение режимов кондиционирования к трансплантации стволовых клеток с помощью высокодозной химиотерапии или сверхинтенсивной химиотерапии большими дозами цитозара (2-3 г/м2 2 раза в сутки в течение 3-5 дней), большими дозами метот-рексата (1-3 г/м2/сут.), применение таких нефротоксических препаратов, как препараты цисплатины, требует увеличения интенсивности форсированного диуреза до 3-4 л/м2/сут.

Объем трансфузионной терапии, используемый при лечении гематологических больных, определяется клиницистом в каждом конкретном случае индивидуально. Так, например, при купировании острой кровопотери у больного острым нелимфобластным лейкозом в период индукционной химиотерапии на фоне глубокой анемии (гемоглобин крови 40. г/л), тромбоцитопении (тромбоциты крови 2 х 109/л), бластемии (бласты в крови 90% при количестве лейкоцитов 50 х 109/л) и признаков ДВС-синдрома, по данным коагулограммы, возникает необходимость в использовании большого количества компонентов крови: 1-4 ед. эритроцитарной массы (150-600 мл), 4-8 ед. тромбоконцентрата и 2-5 ед. свежезамороженной плазмы (400-1000 мл). В этих условиях проведение стандартного форсированного диуреза невозможно, во-первых, из-за риска перегрузки объемом жидкости, во-вторых, из-за риска развития алкалоза в крови. В связи с этим суточный объем глюкозо-солевых растворов и особенно гидрокарбоната натрия должен быть уменьшен.

В настоящее время многие программы химиотерапии гемоблас-тозов проводятся амбулаторно и не требуют активной инфузионной терапии. В каждом конкретном случае врач-гематолог определяет необходимый объем терапии поддержки и инфузионной терапии.

Благоприятный эффект при проведении инфузионной терапии больным гемобластозами в период химиотерапии или постцито-статической гипоплазии кроветворения оказывает применение комплексных препаратов метаболического действия - мафусола и реам-берина. Применение данных препаратов в объеме 500-1000 мл/сут в комбинации с глюкозо-солевыми растворами позволяет поддерживать стабильной гемодинамику, увеличивает диурез, оказывает дезинтоксикационный эффект, уменьшает перикисное окисление липидов, образование свободных радикалов, усиливает синтез АТФ, что особенно важно в условиях выраженного катаболизма, имеющего место у больных гемобластозами. Благоприятный эффект данных препаратов на синтез АТФ позволяет использовать их в период проведения частичного или полного парентерального питания гематологическим больным.

Осмодиуретики особенно показаны в случае применения цис-платины или карбоплатины, обладающих выраженной нефроток-сичностью. Профилактическое применение маннитола в дозе 2-5 мл/кг веса больного в сутки перед введением цисплатины в сочетании с активной инфузионной терапией позволяет снизить риск развития острой почечной недостаточности почти к нулю. Осмодиуретики нашли также применение при трансплантации крио-консервированных с использованием диметилсульфоксида стволовых клеток крови и костного мозга. В этом случае маннитол применяется в той же дозе перед инфузией размороженных стволовых клеток для предотвращения токсического поражения почек.

Использование гемодеза как дезинтоксикационного средства в практике лечения гематологических больных в настоящее время ограничено синдромом интоксикации. Оптимально использование данного препарата перед плазмаферезом или плазма/цитаферезом с целью максимального удаления эндотоксинов из тканей. Поэтому перед началом процедуры плазма/цитафереза больному обычно вводится 200-400 мл гемодеза. Удаление с плазмой гемодеза оправдано тем, что препарат самостоятельно полностью из организма не выводится и частично накапливается ретикулоэндотели-альной системой, что может оказывать отрицательное воздействие на функцию гепатоцитов.

Препараты гемодинамического действия: полиглюкин, реопо-лиглюкин, полиоксидин, лонгастерил, реомакродекс, макродекс -в практике лечения гематологических больных используются редко. Область их применения - бактериальный шок и оперативные вмешательства. Оправдано применение препаратов данной группы в процессе операции эксфузии костного мозга для его последующей трансплантации у лиц, склонных к гипотонии. Учитывая то, что у взрослого человека объем эксфузируемого костного мозга составляет от 500 до 1500 мл, во время операции может быть использовано 200-400 мл указанных средств. Оставшийся объем кро-вопотери компенсируется глюкозо-солевыми растворами в соотношении 1 : 1,5. Компоненты донорской крови в процессе операции эксфузии костного мозга применяют только в случае крово-потери, превышающей 1000-1200 мл.

В ряде случаев препараты этой группы используют при выполнении плазмафереза у больных с тяжелой интоксикацией и склонностью к гипотонии с целью профилактики коллаптоидных реакций. Учитывая, что у гематологических больных часто имеют место тромбоцитопения и нарушения в свертывающей системе крови, применять такие препараты, как реополиглюкин и реомакродекс, необходимо с большой осторожностью. Основным показанием для их использования является бактериальный шок, протекающий без выраженного геморрагического синдрома.

Препараты желатина (модежель, гелофузин) также применяют в комплексе инфузионной терапии и при проведении плазмафереза. Кроме того, модежель может использоваться для разведения донорских эритроцитов, что увеличивает эффективность их хранения и применения. Следует отметить, что желатин может вызывать образование монетных столбиков эритроцитов и анафилактические реакции, что необходимо учитывать при применении препаратов данной группы.

Препараты гидрокси- и оксиэтилкрахмала - волекам, стабизол, инфукол, ГЭК 6 и 10% - в практике инфузионно-трансфузионной терапии гематологических больных применяют редко, так как, нарушая функцию тромбоцитов, они могут вызвать изменения в свертывающей системе крови и усилить геморрагический синдром. Кроме того, эти препараты за счет образования монетных столбиков эритроцитов могут изменять седиментационные и реологические свойства крови.

Ряд авторов растворы гидроксиэтилкрахмала используют в процессе заготовки костного мозга (эксфузии, сепарации и криокон-сервирования) с целью максимального удаления из клеточной взвеси эритроцитов и обеспечения сохранности лейкоцитов в процессе их замораживания и размораживания.

Парентеральное питание. Для парентерального питания используют: 1) аминокислотные препараты (фреамин, инфузамин, ва-мнн, пнфезол, нефрамин и др.); 2) жировые эмульсии (интралипид, инфузолипол и др.); 3) концентрированные растворы глюкозы (20 и 40% раствор глюкозы и др.).

На фоне парентерального питания больному ежедневно вводятся витамины С, В,, В(;, необходимые электролиты и микроэлементы.

Парентеральное питание гематологическим больным назначают при следующих показаниях: а) наличие признаков белкового голодания (потеря веса на 10-30% в месяц, при уровне общего белка в крови меньше 60 г/л); б) анорексия, обусловленная интоксикацией, токсическим действием XT, нарушением акта глотания, тяжелым оральным мукозитом; в) постцитосгатическнй агрануло-цитоз; г) энтеропатия.

При этом в практике лечения взрослых больных используют аминокислотные препараты в объеме 500-1000 мл/сут; концентрированные (20 и 40%) растворы глюкозы - 800-1600 мл/сут, жировые эмульсии - 500-1500 мл/нед из такого расчета, чтобы больной получал энергетического материала не менее 15 ккал на 1 кг массы тела в сутки при частичном парентеральном питании и 35 ккал на 1 кг массы тела в сутки при полном. Объем используемых аминокислотных препаратов определяют из расчета обеспечения 1,2-1,4 г белка на 1 кг массы тела больного в сутки. При проведении полного парентерального питания суточную потребность в энергии у детей удовлетворяют из расчета 55 ккал/кг массы тела (Reed M. D. et al, 1983). Низкая калорийность парентерального питания делает его неэффективным и сопровождается увеличением азота в крови.

Парентеральное питание у гематологических больных часто проводят на фоне тромбоцитопении и нарушений в системе свертывания крови, что диктует необходимость осторожного и ограниченного применения жировых эмульсий, которые в данном случае используют в основном как пластический материал и в меньшей степени - как источник энергии. В качестве основного источника энергии рассматриваются концентрированные растворы глюкозы. Вместе с тем, но данным М. Muscaritoli и соавторов (1998), обеспечение энергетической емкости парентерального питания на 80% жировыми эмульсиями у гематологических больных, которым проводили аллогенную трансплантацию костного мозга, оказывает благоприятный эффект на показатель общей выживаемости, снижает вероятность развития острой реакции трансплантат против хозяина (оРТПХ) и летальность от данного осложнения. Авторы объясняют данный эффект тем, что жировые эмульсии изменяют иммунный ответ, синтез цитокинов, простагландинов и лейкотри-енов, принимающих участие в патогенезе оРТПХ. Кроме того, уменьшение количества используемых концентрированных растворов глюкозы сопровождается снижением риска развития гипер-гликемических состояний.

Проведение полноценного парентерального питания больным гемобластозами при полихимиотерапии часто затруднено из-за таких негативных факторов, как сложные коагуологические расстройства, тяжелый токсемический синдром, инфекционные осложнения, нанцитопения с вовлечением гранулоцитарного, тромбоци-тарного и эритроидного ростков кроветворения, полиорганная недостаточность, а также энтеропатия с глубокими электролитными и кислотно-щелочными нарушениями. В данном случае требуется комплексное лечение и осторожное дифференцированное применение препаратов парентерального питания. Цитостатические, антибиотики, противогрибковые, противовирусные препараты и компоненты крови не сочетаются с концентрированными растворами глюкозы, жировыми эмульсиями и аминокислотными средствами, поэтому их вводят раздельно внутривенно. В связи с этим при проведении парентерального питания необходима катетеризация центральных вен с применением двух- и трехпросветных катетеров. Кроме того, может быть рекомендован перемежающийся, циклический вариант использования растворов для парентерального питания с 18-часовым введением суточной дозы препаратов. В оставшиеся 6 часов вводят гемокомпоненты и другие лекарственные средства. Такой режим позволяет обеспечить больных полноценным питанием в среднем в течение 28 дней без потери веса и снижения белка в сыворотке крови (Reed M. D. et al, 1983).

У больных острыми лейкозами часто наблюдается изменение по сравнению с нормой концентрации некоторых аминокислот в сыворотке крови: увеличение фенилаланина и глютаминовой кислоты и снижение аспарагина, тирозина и реже - глицина. В этих условиях дифференцированное применение различных препаратов аминокислот может иметь принципиальное значение (Christensen M. L. et. al., 1993).

При онкогематологических заболеваниях уровень альбумина в сыворотке крови часто снижен. Установлено, что у этой категории больных проведение полного парентерального питания не способствует увеличению уровня альбумина. Для восстановления этого показателя до нормальных значений необходимо комбинировать препараты для парентерального питания с введением растворов альбумина. В течение курса парентерального питания в среднем требуется введение 25 г альбумина (Me. Cauley R. L, Brennan M. E, 1983).

Эффективность парентерального питания онкогематологических больных увеличивает дополнительное применение глютамина из расчета 0,57 г/кг массы тела больного в сутки. У пациентов, которым выполнялась трансплантация костного мозга, данная методика достоверно увеличивала общую выживаемость, снижала частоту инфекционных осложнений и время пребывания в стационаре (Zielger Т. R. et al., 1992: Schoerb P. R. et al., 1999).

Особое значение правильное парентеральное питание имеет в практике трансплантации костного мозга. После проведения режима кондиционирования к трансплантации 66% больных не в состоянии принимать пищу из-за тяжелого мукозита. Проведение полного парентерального питания как обязательного компонента выхаживания больных после трансплантации костного мозга сопровождается достоверным увеличением общей выживаемости, безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, не по-лучавши-ми парентерального питания (Weisdorf S. A. et al, 1987).

При проведении парентерального питания необходимо учитывать и негативные моменты: увеличение стоимости лечения, потребности в диуретиках, частоты катетер-ассоциированных осложнений и инфекций (Szeluga D. J. et al, 1987; Christenen M. L. et al, 1993).

Полное парентеральное питание противопоказано больным с печеночной недостаточностью. Поэтому гематологическим больным с сопутствующими хроническими заболеваниями печени, инфекционным и тяжелым токсическим гепатитом нецелесообразно вводить аминокислотные препараты, жировые эмульсии и концентрированные растворы глюкозы. Вместе с тем в данной клинической ситуации иногда возникает необходимость в проведении частичного парентерального питания. В этом случае может быть использован гепастерил, 10% растворы глюкозы с инсулином и фруктозы, обеспечивающие гепатоциты энергией и обладающие дезинтоксикационным действием. У больных с хронической почечной недостаточностью I степени, хронической сопутствующей почечной патологией, токсической нефропатией в качестве аминокислотного препарата оптимально использование нефрамина.

Проведение парентерального питания гематологическим больным из-за реактогенности используемых средств сопровождается высоким риском посттрансфузионных реакций: гипертермии, озноба и аллергических реакций. Поэтому при его планировании надо исходить из правила: максимальная длительность введения -минимальный риск осложнений. Оптимальная длительность введения 500-1000 мл аминокислотных препаратов и жировых эмульсий - 12-24 часа. В случае развития посттрансфузионных реакций парентеральное питание в этот день прекращается до купирования реакции. На следующий день осуществляется замена препарата, вызвавшего реакцию и снижение скорости инфузии нового средства в 1,5-2 раза. При хорошей его переносимости постепенно возвращаются к стандартной методике проведения парентерального питания.

Тактика антибактериальной и противогрибковой терапии у больных гемобластозами

Адекватная и своевременная антибактериальная, противогрибковая и противовирусная терапии являются важным компонентом терапии поддержки в период постцитостатической гипоплазии кроветворения. В данной главе мы рассмотрим тактику проведения антибактериальной терапии. Следует отметить, что системную антибактериальную терапию при отсутствии признаков инфекции и лихорадки даже при наличии агранулоцитоза проводить профилактически нецелесообразно. Показанием для начала антибактериальной терапии является фебрильная нейтропения с лихорадкой более 38 "С, зарегистрированной в течение 3 часов или дважды, и наличие клинических признаков инфекции. До установления инфекционного агента, лежащего в основе инфекции, эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия. Обычно назначают либо комбинацию антибактериальных препаратов в максимальных дозировках (полусинтетические антибиотики с клаву-лоновой кислотой + аминогликозиды или цефалоспорины II IV поколения + аминогликозиды), либо - препараты группы карбо-пенемов. При отсутствии клинического эффекта в течение 3-5 дней производят смену антибактериальных препаратов или к терапии добавляют еще один антибактериальный препарат. Учитывая высокую частоту инфекции, вызванной эпидермальным стафилококком, в качестве третьей (а иногда и второй) линии антибакте-

риальной терапии рассматривают применение ванкомицина. Системную антибактериальную терапию проводят только на фоне системной противогрибковой терапии с помощью дифлюкана или фунгизона. При резистентное™ к дифлюкану или непереносимости фунгизона препаратом выбора можно считать орунгал. При развитии системных микозов противогрибковая терапия должна проводиться до 6 месяцев и более.

Иммуноглобулины для внутривенного введения в практике лечения больных гемобластозами

Несмотря на большие успехи в терапии бактериальных, грибковых инфекций, лечение вирусных инфекций у больных гемобластозами остается во многом нерешенной проблемой.

В связи с этим проведение пассивной иммунизации больных с помощью поливалентных иммуноглобулинов для внутривенного введения в последние годы находит все больше сторонников. Использование иммуноглобулинов влияет не только на частоту вирусных инфекций, но и закономерно уменьшает риск бактериальных инфекций.

В настоящее время широко применяют различные препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. В этой группе выделяют поливалентные препараты, содержащие преимущественно иммуноглобулин G (интраглобин, Биотест Фарма; сандоглобу-лин, Новартис Фарма; октагам, Октафарма; иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения, Biochemia и др.), поливалентный иммуноглобулин, содержащий IgG и IgM, IgA в повышенных концентрациях, - пентаглобин (Биотест Фарма) и гипериммунные иммуноглобулины направленного действия - ци-тотект и гепатект (Биотест Фарма). Основным показанием для применения препаратов поливалентных иммуноглобулинов является проведение заместительной терапии при синдромах врожденного иммунодефицита, врожденной агаммаглобулинемии, нейтро-пении, тяжелых комбинированных иммунодефицитах, при вторичных гипогаммаглобулинемиях (у больных хроническим лимфолей-козом, парапротеинемическими гемобластозами и острыми лейкозами) и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Кооперированные рандомизированные исследования показали, что использование поливалентного внутривенного иммуноглобулина у больных хроническим лимфолейкозом и лимфомами низкой степени злокачественности в дозе 400 мг/кг каждые 3 недели уменьшает частоту бактериальных инфекций в среднем на 50% (Chapel H. et al., 1991). Риск инфекционных осложнений достоверно уменьшается и в группе больных миеломной болезнью при применении иммуноглобулинов для внутривенного введения каждые 3-4 недели (Chapel Н. et al, 1994).

Основным показанием для применения препарата пентаглобин является сепсис или тяжелая инфекция, особенно у больных с агранулоцитозом или нарушенным клеточным иммунитетом, что часто имеет место у гематологических больных. Его высокая клиническая эффективность оправдана высоким содержанием опсо-низирующих антител и быстрой инактивацией эндотоксина. Актуальность применения препарата в настоящее время обусловлена частой резистентностью бактерий к антибиотикам. Обычно используется 2-4 мл/кг пентаглобина ежедневно (до нормализации температуры и достижения клинического эффекта). В последние годы также отмечена высокая клиническая эффективность препарата при профилактике реакции трансплантат против хозяина после аллогенной трансплантации костного мозга.

Гипериммунный иммуноглобулин цитотект, содержащий высокий титр антител к цитомегаловирусу, в период до и после трансплантации аллогенного костного мозга снижает частоту выявления цитомсгаловирусной инфекции с 50-70 до 30%, что, соответственно, влияет на уменьшение летальных исходов. Применение цитотекта оправдано и в практике аутологичной трансплантации костного мозга, что обусловлено влиянием- цитомегаловирусной' инфекции на скорость приживления костного мозга. Примерно у 10-20% больных в период после аутологичной трансплантации костного мозга выявляется цитомегаловирусная инфекция, сопровождающаяся замедлением приживления всех ростков кроветворения и, прежде всего, тромбоцитарного ростка в 1,5-3 раза.

Обычная профилактическая доза препарата составляет 1 -2 мл/кг раз в 7-10 дней до дня +100 после аллогенной и до полного восстановления показателей крови после аутологичной трансплантации костного мозга "у больных с выявленным цитомегаловирусом в крови.

Роль колониестимулирующих факторов в лечении фебрильной нейтропении у больных гемобластозами

Большое количество клинических исследований показало, что профилактическое использование колониестимулирующих факторов транулоцитопоэза (КСФ-Г) и гранулоцитарномакрофагального ко-лониестимулирующего фактора (КСФ-ГМ) в период проведения химиотерапии сокращает время пребывания больного в стационаре, длительность нейтропении, снижает вероятность развития тяжелых инфекций и сокращает сроки использования антибактериальных препаратов (Pettengell R. et al, 1992; VoseJ. M, Armitage J. О., 1995; Bociek R. G., Armitage J. O., 1996).

Экономическая целесообразность применения КСФ проявляется только при проведении интенсивных курсов XT, которые более чем в 40% случаев сопровождаются развитием фебрильной нейтропении, или когда у пациента на предшествующих курсах лечения имела место фебрильная нейтропения. Эти два критерия, разработанные Американским обществом клинической онкологии (ASCO), и явились единственными показаниями к применению КСФ в онкологической практике.

Использование КСФ-Г возможно и па фоне развившейся фебрильной нейтропении в комбинации с антибактериальными препаратами. Так, по данным двойного слепого рандомизированного исследования, применение КСФ-Г в дозе 5 мкг/кг/сут у детей с фебрильной нейтропенией достоверно сокращало длительность нейтропении и потребность в антибактериальных препаратах (Riiconen P. L. et al., 1994). В то же время многоцентровое рандомизированное исследование эффективности применения КСФ-Г в дозе 12 мкг/кг/сут в комбинации с системной антибактериальной терапией у взрослых больных гемобластозами показало несущественное сокращение длительности фебрильной нейтропении и времени пребывания в стационаре (Maher D. et al., 1993).

В настоящее время убедительно продемонстрирована роль ко.то-ниестимулирующих факторов в практике трансплантации гемопоэ-тических стволовых клеток крови и костного мозга. Использование в качестве трансплантата гемопоэтических стволовых клеток крови, заготовленных после праймирования с помощью КСФ-Г (нейпоге-на. граноцпта) или КСФ-ГМ (лейкомакса) в дозе 5-10 мкг/кг/сут в течение 4-5 дней, позволяет сократить время приживления (то есть период миелосупрессии) по сравнению с костномозговыми стволовыми клетками на 7-14 дней. Применение КСФ-Г и КСФ-ГМ после трансплантации костного мозга также вызывает ускорение приживления на 5-7 дней. При этом сокращение периода нейтропении со провожается снижением частоты инфекционных эпизодов, но не сказывается на показателе ранней смерти.

Таким образом, применение ростовых факторов КСФ-Г и КСФ-ГМ может сопровождаться сокращением периода нейтропении. а также снижением частоты и тяжести инфекционных осложнений после высокодозной химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, однако, с экономической точки зрения, в практике лечения больных гемобластозами оно не всегда оправдано.

Интенсивность трансфузионной терапии как фактор эффективности химиотерапии у больных острыми лейкозами

Роль трансфузионной терапии особенно четко показана в практике терапии больных острыми лейкозами. В настоящее время установлена прямая зависимость между активностью трансфузиоло-гического пособия на фоне химиотерапии и частотой достижения ремиссии у больных острыми лейкозами. Кроме того, показано, что увеличение объема инфузионной терапии в период химиотерапии первично-активной фазы острых лейкозов с 1,0 до 2,5 л/м2/сут, проведение полноценной гемокомпонентной терапии, использование парентерального питания в период постцитостатического агранулоцитоза увеличивает частоту достижения полной ремиссии в среднем с 63 до 75%, снижает риск ранней смерти с 13 до 6% и значительно снижает частоту постцитостатических осложнений. Так, проведение стандартной программы «7 + 3» больным острыми нелимфобластными лейкозами на фоне активной трансфузионной терапии позволяет снизить частоту развития инфекционных осложнений с 67 до 24%, геморрагического синдрома - со 100 до 60%, частоту развития токсического повреждения печени - с 56 до 40%, энтеропатии - с 26 до 8% , стоматита и эзофагита - с 46 до 20%. Кроме того, отмечалась отчетливая тенденция к снижению кар-диотоксичности и нефротоксичности XT.

Следует отметить, что увеличение интенсивности инфузион-' ной терапии практически не влияет на частоту развития тошноты' и рвоты, что, ио-видимому, обусловлено влиянием на эти осложнения в большей степени индивидуальной чувствительности пациента к химиопрепаратам, нежели синдрома токсемии. Одним из механизмов цитостатической рвоты является раздражение серо-тониновых (5-НТЗ и 5-НТ4) рецепторов, поэтому профилактическое использование антагонистов 5-НТЗ-рецепторов (зофран, лат-ран, навобан и кетрил) в 92% случаев предотвращает развитие рвоты. Проведение активной инфузионной терапии как части терапии поддержки позволяет осуществить полную программу XT без редукции доз у 91% больных ОНЛЛ в возрасте 14-72 лет. При отсутствии адекватной терапии поддержки и активной инфузионной терапии полную XT без редукции доз удается провести только у 70% больных ОНЛЛ.

Использованная литература:

1. Гематология: Новейший справочник / Под общ. ред. К. М. Абдулкадырова. - М.: Иза-во Эксмо; СПб.: Изд-во Сова, 2004. - 928 с, илл.