Макроглобулинемия Вальденстрема

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

ИЗ ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ ВАЛЬДЕНСТРЕМА

Выполныл: студент группы Ф-31

Серпокрилов Алексей

Лубны 2009

Макроглобулинемия вальденстрема

Под термином «макроглобулинемия» объединен ряд клинических состояний с наличием моноклонального макроглобулина, который продуцируется В-лимфоидными элементами, ответственными в норме за синтез IgM-глобулина. J. Waldenstrom в 1944 г. впервые представил описание трех пациентов, у которых наблюдалась картина лимфолейкоза и были обнаружены моноклональный иммуноглобулин М, высокая вязкость сыворотки крови и геморрагический диатез без тромбоцитопении. В отличие от множественной миеломы (ММ), это заболевание протекало с лимфаденопатией и гепатоспленомегалией. Автор рассматривал макроглобулинемию как синдром, присущий, прежде всего, лимфопролиферативным заболеваниям. Многообразие клинико-морфологических проявлений заболеваний, протекающих с моноклональной макроглобулинемией, даже в группе лимфопролиферативных опухолей столь велико, что точного определения макроглобулинемии Вальденстрема (MB) как нозологической формы до сих пор нет. Моноклональная макроглобулинемия обнаруживается в следующих случаях: как первичная или MB; в сочетании с В-лимфатическими опухолями (хронический лимфолейкоз, лимфома, множественная миелома), инфекционными и воспалительными заболеваниями, при которых обнаруживается моноклональный IgM; стабильная серологическая аномалия (доброкачественная моноклональная гаммапатия). Причем, по мнению некоторых авторов, любое лимфопро-лиферативное заболевание с PIgM следует рассматривать как MB, другие же, наоборот, считают, что MB является лишь синдромом при различных лимфоидных неоплазиях (Kraus M. D., 2001; Nagakawa H. et al., 2002; Noel J. et al, 2002). По мнению Н. Е. Андреевой и соавторов (1985, 2001), если отойти от крайней позиции - объединения термином «макроглобулинемия Вальденстрема» всех опухолевых лимфопролифераций,- сопровождающихся продукцией PIgM. - то MB должна быть определена как хронический сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток и характеризующийся продукцией PIgM. Локальные внекостномозговые лимфатические опухоли с продукцией IgM (PIgM-секретирующие лимфомы) к этой нозологической форме относить не следует, во всяком случае, до стадии костномозговой генерализации, когда они становятся практически неразличимыми.

На долю макроглобулинемии Вальденстрема приходится около 2% среди всех случаев гемобластозов. Ежегодно регистрируется около 3 новых случаев на 1 млн человек. Наблюдается она преимущественно у лиц в возрасте 60 лет и чаще - у мужчин. В возрастной группе моложе 40 лет заболевание практически не встречается. Согласно эпидемиологическим данным американских исследователей (Groves F. D. et al., 1998), соотношение мужчин/женщин составило 3,4 : 1,7 (2 : 1). Причем показатель заболеваемости для мужчин в возрасте моложе 45 лет составил 0,1, 75 лет и старше - 36,3, а для женщин - 0,1 и 16,4 соответственно. Отмечено некоторое преобладание заболеваемости среди мужчин белой расы по сравнению с представителями негроидной.

Этиология и патогенез. Причины развития макроглобулинемии Вальденстрема остаются неясными. Генетическая предрасположенность подтверждается случаями семейной макроглобулинемии, а также наличием различных иммуноглобулиновых аномалий у близких родственников больных макроглобулинемией (TalebN. et al, 1991; Linet M. S. et al., 1993). Обсуждается роль радиационных воздействий, химических мутагенов, ВИЧ-инфекции, хронических заболеваний печени, различных неоплазий в развитии макроглобулинемии (Santini G. F. et al, 1993; Izumi T. et al., 1996; Lamaida E. et al., 1996).

В основе патогенеза MB лежит злокачественная экспансия клона предшественников плазматических клеток, секретирующих IgM. Опухолевые клетки, кроме костного мозга, могут размножаться в печени, селезенке и лимфатических узлах. При MB обнаружен довольно широкий спектр хромосомных нарушений, причем у 50% больных выявляются клоны клеток с различными числовыми и структурными хромосомными аномалиями. В числовые изменения вовлекаются хромосомы 10, 11, 12, 20 и некоторые другие. Отмечаются и структурные аномалии кариотипа - t(8;14) и t(14;18), что ведет к активации MYC- или BCL-2 онкогенов. Описаны структурные аномалии с вовлечением хромосомы 6 (Wong К. Е, So С. С, 2001), трисомия 4, 20, деления 20q (Rivera A. I. et al., 2002; Blann M. M. et al., 2002). R. F. Schop et al. (2002), обследовав 40 больных с MB, у 15% из них обнаружили делецию 17р13.1(р53) и у 16% - делению 13ql4. К. F. Wong (2003) описал 84-летнюю пациентку с макроглобулинемией Вальденстрема, у которой была выявлена транслокация der(8; 17)(qlO; qlO). A G. M. Jankovic и соавторы (1999) сообщили о 71-летней женщине с MB, при цитогенетическом исследовании клеток костного мозга которой оказалось, что в 50% клеток регистрируются патологические метафазы - 48,X,dup(X)(p21p22),der(2X+5,del(6)(qllq21)_!+12_> inv(16) (pl3q22),del(17)(pl2), а в 50% - нормальные. Следует отметить, что в основном все структурные аномалии кариотипа, обнаруженные при MB, указывают лишь на ее В-клеточную принадлежность.

Клиническая картина и дифференциальная диагностика

Клиническая картина MB, с одной стороны, характеризуется лейкемической пролиферацией специфических лимфоидных элементов в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, а с другой - присутствием PIgM в сыворотке крови и нередко белка Бенс-Джонса в моче. Больные предъявляют жалобы на слабость, утомляемость, потливость, уменьшение массы тела (симптомы В у 23%), артралгии, повышенную кровоточивость слизистых оболочек носа и десен (23%), неврологические расстройства (23%), кожный зуд (Fain О. et al., 1992; Garcia-Sanz R et al., 2001). Лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия считаются характерными (хотя и не обязательными) признаками (Me. Dermott М. К., Bell E. М., 1999). По данным М. С. Kyrtsonis и соавторов (2001), лимфаденопатия регистрируется у 22% больных, спленомегалия - 18%, гепатомегалия -13% и экстранодальные опухоли - 6%. В патологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная система, кишечник. Описаны случаи манифестации MB с поражения головного мозга, легких, желудка (Fain О. et al, 1992; Qutub H. M. et al., 1997; Fadil A, Taylor D. E, 1998).

Поражение почек при MB встречается значительно реже, чем при множественной миеломе (Nifosi G, 2001). D. F. Moore и соавторы (1995) среди всех наблюдаемых ими больных с MB в период с 1987 по 1993 гг. лишь у 6% выявили патологию почек. Причиной этого является менее выраженная протеинурия Бенс-Джонса. В патологический процесс чаще вовлекается клубочковый аппарат почек. Изредка наблюдается нефротический синдром, который сопровождается отеками, гппопротеинемией, стойкой протеинурией, гиперхолестеринемией, симптомами сосудистых почечных поражений (гипертония, ретинопатия), хронической почечной недостаточностью. Описаны отдельные случаи развития острой почечной недостаточности (Yonemura К. et al., 2000). Одной из причин развития нефротического синдрома является амилоидоз или параамилоидоз. Однако амилоидоз при MB выявляется менее чем у 5% больных (Zimmermann I. et al, 2001; Gardyn J. et al, 2001). Другой причиной может служить мочекислая нефропатия и ин-терстшшальная инфильтрация патологическими клетками, а кроме того, не исключается пассивное отложение PIgM в эндотелии базальной мембраны клубочкового аппарата, что приводит к окклюзии гломерулярных капилляров.

Параамилоидоз относится к группе вторичных форм амилоидоза с периколлагеновым типом распределения белковых отложений. Клинические проявления амилоидоза складываются из симптомов поражения органов, где наблюдается отложение его депозитов (сердце, язык, кожа, суставы, печень, почки, кишечник и т. д.). Методом объективной диагностики амилоидоза является биопсия органа или ткани. После окраски Конго красным при микроскопии в поляризованном свете амилоид дает зеленоватое свечение.

Картина крови нередко остается нормальной в течение нескольких лет. Однако уже в момент постановки диагноза умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия обнаруживается у 85% больных, а постепенно она развивается у всех. Причина анемии не совсем ясна (Kyrtsonis M. С. et al., 2001). С одной стороны, ее связывают с лейкемическим подавлением зритропоэза, с другой - с повышенным гемолизом (аутоиммунная гемолитическая анемия регистрируется у 5% больных) и геморрагическим синдромом (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001). Кроме того, в сыворотке крови больных отмечается снижение уровня железа, вероятно, связанное с нарушением всасывания его в тонкой кишке, что обусловлено отложением- макроглобулина в ее стенке. Число лейкоцитов крайне вариабельно, чаще - нормальное, но иногда выявляются лейкоцитоз (18%), лимфоцитоз (12%), реже лейкопения (10%), может наблюдаться абсолютный моноцитоз. Тромбоцитопения регистрируется редко (10%), и лишь при прогрессировании заболевания она нарастает. Сообщается об аутоиммунной тромбоцитопении (Owen R. G. et al., 2001). Скорость оседания эритроцитов повышена.

В цитологических препаратах костного мозга преобладают крупные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, в вакуолях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включения PIgM. Наряду с этим обнаруживается много моноцитоидных клеток, напоминающих клетки при инфекционном мононуклеозе, и обычно малых лимфоцитов. Иногда увеличено количество плазматических клеток (до 10-20%). У некоторых больных морфологическая картина костного мозга неотличима от таковой хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) или неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности. При исследовании в электронном микроскопе в лимфоидных элементах при MB в отличие от обычных лимфоцитов видна хорошо развитая эндоплазматическая сеть, в цистернах которой содержится IgM - свидетельство макроглобулинсекретирующей функции клеток. Гистологически в костном мозге чаще выявляется диффузная лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация. Характерно утолщение сосудов, плазматическое пропитывание их стенок, внутри- и внесосудистые скопления белковых масс. В отличие от ММ, часто встречается фиброз стромы костного мозга. Не характерны и литические очаги в костях. Остео-деструктивный процесс выявляется у 5-6% больных MB, лишь в поздних фазах болезни наблюдается более частое поражение костей скелета. Гиперкальциемия и почечная недостаточность также наблюдаются довольно редко. У 40% больных выявляется гипервискозный синдром, или синдром повышенной вязкости (СПВ). Синдром повышенной вязкости является результатом циркуляции в сосудистом русле больших пентамерных молекул Pig и их агрегатов с другими белками крови в высоких концентрациях. На вязкость цельной крови оказывает влияние тенденция покрытых парапротеином эритроцитов склеиваться и образовывать крупные «монетные столбики» - патологические эритроцитарные агрегаты. Клинически СПВ проявляется кровоточивостью слизистых оболочек (в первую очередь, носовые и десневые кровотечения), геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока, синдромом Рейно, симптомами со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, нистагм, снижение слуха, атаксия, парестезии и диплопия), сердечной недостаточностью.

Ретинопатия при макроглобулинемии связана с циркуляторными нарушениями в кровеносных сосудах сетчатки, обусловленных гипервискозностью плазмы. При исследовании глазного дна выявляются измененные извилистые вены сетчатки с наличием вздутий и перетяжек, множественные геморрагии. Наиболее тяжелым проявлением СПВ является парапротеинемическая кома и кровоизлияние в вещество головного мозга. Сосудистая мозговая недостаточность развивается постепенно. Больные жалуются на головные боли, головокружение, нарастающую сонливость, наблюдаются адинамия, заторможенность. Могут возникнуть парезы различной тяжести и джексоновская или генерализованная эпилепсия. Геморрагии в вещество мозга усугубляют неврологическую симптоматику.

Геморрагический синдром (без тромбоцитопении) при MB обнаруживается у 36-40% больных. Характерны признаки микро-циркуляторных нарушений, проявляющиеся носовыми, десневы-ми, иногда кишечными кровотечениями, появляются петехии на коже лица, туловища. В патогенезе кровоточивости существенную роль играет дисфункция тромбоцитов, которая обусловлена в основном не самостоятельной патологией этих клеток, а «окутыванием» их парапротеином, вследствие чего нарушаются как различные виды агрегации, так и участие в свертывании фактора 3 кровяных пластинок (Баркаган 3. С, 1988). Гиперпротеинемия ведет к резкому увеличению вязкости крови, замедлению кровотока, тромбозам, стазам и разрывам мелких сосудов. Макроглобулин блокирует и коагуляционный гемостаз на разных его этапах, ингибируя различные факторы свертывания крови (II, V, VII, VIII, X, XI). При длительном течении MB к этим нарушениям может присоединиться тромбоцитопения. Отсутствие геморрагического синдрома при явных изменениях в системе гемостаза, обнаруженных по лабораторным тестам, свидетельствует о сохранности компенсаторных механизмов гемокоагуляционного гемостаза больного. Между тем имеются сообщения о кровоизлиянии в вещество головного мозга у больного MB с сохраненным коагуляционным профилем (Khan G. Q. et al., 2000). По-видимому, дисфункция тромбоцитов, а в дальнейшем и снижение их уровня на фоне высокого PIgM в сыворотке крови имеет решающее значение в патогенезе геморрагического синдрома.

При электрофорезе белков сыворотки выявляется гомогенный пик (М-градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне р1 или у. Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. IgM при макроглобулинемии Вальденстрема характеризуется разнообразными нарушениями сборки молекулы. В отличие от нормальных пентамерных молекул секретируются моно-, ди-, три- и тетрамеры IgM в разных соотношениях. Он содержит к или Хлегкие цепи. Однако у преобладающего большинства больных MB регистрируется PIgM к-типа. М. С. Kyrtsonis и соавторы (2001) указывали, что уровень IgM у больных с MB в среднем составляет 30 г/л, при этом у 20% больных отмечается гипоальбуминемия, 27% -- гипогаммаглобулинемия, 15% - поликлональная гипергаммаглобулинемия, 78% -выявлялись к легкие цепи и 54% - белок Бенс-Джонеа в моче. По мере прогрессирования болезни у больных наблюдается закономерное снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, в первую очередь IgA Главным образом, этим и объясняется высокая подверженность больных MB инфекционным осложнениям.

Иногда при MB наблюдается криоглобулинемия. Криоглобулины представляют собой иммуноглобулины, обратимо преципитирующиеся при температуре ниже 37 "С. При MB могут определяться криоглобулины I (представлены только PIgM) и II типов (смешанные), когда PIgM выступает в роли антитела против поликлонального иммуноглобулина другого класса (чаще IgG) и белков сыворотки крови (Файнштейн Ф. Э. и др., 1987; Blanco P. et al., 2000). Склонность к криопрепипитации и температурный порог выпадения осадка зависят от многих физико-химических параметров (рН среды, ионной среды и др.), главным из которых является уровень криоглобулинов в сыворотке (Андреева Н. Е, Балакирева Т. В., 2001). Частота криоглобулинемии при MB колеблется от 8 до 18%, однако клиническая симптоматика (картина васкулита с поражением кожи, центральной и периферической нервной системы, органов брюшной полости и т. д.) наблюдается менее чем у 5% больных (Blanco P. et al., 2000). У 2,9% макроглобулинемия Вальденстрема сопровождается болезнью холодовой гемагглютинации (Owen R. G. et al, 2001). У таких больных при охлаждении и когда титр Холодовых антител высок, возникают характерные симптомы: анемия, синдром Рейно, акро-шганоз, холодовая крапивница.

В табл. 46 представлены основные симптомы MB.

При MB нередко наблюдается сенсорная нейропатия, которая проявляется в нарушениях тактильной и болевой чувствительности по типу «перчаток» и «носков», парестезиях, реже развивается моторная нейропатия. Однако у большинства пациентов обнаруживают сенсорную полинейропатию, причем чаще в патологический процесс вовлекаются нижние конечности (Andres E. et al, 2001). Возникнув, неврологические расстройства прогрессируют медленно. Предполагают, что существует несколько механизмов, лежащих в основе развития нейропатии при MB. Так, важная роль принадлежит моноклональному парапротеину. Убедительно показана зависимость между уровнем PIgM в сыворотке крови больных и частотой возникновения периферической нейропатии. Придают значение также криоглобулинемии, особенно смешанной криоглобулинемии (II или III типа) (Vital A, 2001).

По данным S. A. Rudnicki и соавторов (1998), при возникновении периферической нейропатин в сыворотке крови больных регистрируется высокий титр антител к миелину, связанному с гликопротеином. Не исключается взаимодействие PIgM с антигенами нервной ткани. Циторедукция В-клеточного клона на фоне успешной терапии сопровождается снижением симптоматики, обусловленной нейропатией. Немаловажное значение играет лимфоплаз-моцитарная инфильтрация нервных волокон, амилоидоз и отложения патологического иммуноглобулина в эндо- и периневрии. Зачастую обнаруживают картину иммунокомплексного полиневрита.

Моноклональный IgM, главным образом к-типа, может приобретать активность анти-HNK-l. Считают, что в некоторых случаях происходит, по сути дела, иммунная атака на эндонейрональные эндотелиальные клетки (Kanda T. et al, 1998). Результатом приведенных выше механизмов является демиелинизация нервных волокон с развитием полинейропатии.

Дифференциальный диагноз MB устанавливается на основании характерных аномалий сывороточных протеинов и типичных изменений в крови и костном мозге. Его сложности заключаются в существовании большой группы неопухолевых заболеваний (хронический гепатит и цирроз печени, гемолитические анемии), сопровождающихся макроглобулинемией, а также схожих опухолевых заболеваний системы крови (хронический лимфолейкоз, множественная миелома, лимфомы). Необходимо помнить о мак-роглобулинемии неясного генеза с аутоантительной активностью парапротеина (эссенциальная криоглобулинемия II типа, болезнь холодовой гемагглютинации с моноклональными IgM-антителами), а также о заболеваниях, в патогенезе которых имеет значение аутоиммунный механизм (синдром Шегрена, ревматоидный артрит и др.).

Практически для распознавания MB необходимы и достаточны два критерия: морфологическое доказательство костномозгового лимфопролиферативного процесса и выявление моноклональной мак роглобулинемии. Поэтому для исключения заболеваний неопухолевой природы, как причины макроглобулинемии, прежде всего необходимо опираться на морфологическое исследование костного мозга. Цитологическое исследование не всегда информативно в связи с трудностью получения достаточного количества костного мозга при пункции вследствие фиброза стромы. Поэтому для диагностики MB необходима трепанобиопсия. Морфологическое исследование костного мозга при количестве лимфоцитов менее 20-30% и плазматических клеток менее 10-15% не позволяет быть уверенным в опухолевой природе лимфопролиферации (Андреева Н. Е. Балакирева Т. В., 2001). Следует отметить, что содержание нормальных иммуноглобулинов, как правило, снижается лишь при появлении клинических признаков опухоли. Выявление белка Бенс-Джонса указывает на злокачественный лимфопролифератив-ный процесс и в этих ситуациях помогает распознать MB. Если у больного нет увеличения лимфатических узлов, печени, селезенки или нет характерной картины в костном мозге, а концентрация макроглобулина в крови ниже 30 г/л и при динамическом наблюдении не нарастает, следует предположить наличие доброкачественной моноклональной гаммапатии. Доброкачественная парапротеинемия может существовать годами и даже десятилетиями без перехода в злокачественное заболевание. Макроглобулинемия Вальденстрема, в отличие от моноклональной гаммапатии (МГ), характеризуется продукцией моноклонального иммуноглобулина и клинической симптоматикой. Причем доброкачественные парапротеинемии чаще всего принадлежат к классу G и к-типу.

Морфологическое исследование помогает проводить дифференциальный диагноз и в группе опухолевых заболеваний. Трудности могут возникнуть при разграничении макроглобулинемии Вальденстрема и ММ, секретирующей IgM. Данные электрофореза белков сыворотки и мочи при MB и ММ аналогичны. Основным методом распознавания моноклонального IgM является иммунохими-ческое тестирование с моноспецифическими антисыворотками. IgM-миелома - это очень редкий вариант ММ, макроглобулинемия Вальденстрема встречается значительно чаще (Абдугкады-ров К. М., Бессмельцев С. С, 1993). Предпочтение диагнозу «IgM множественная миелома» отдается при выявлении в пунктате костного мозга более 10% опухолевых плазматических клеток (двухъ- и трехъядерных) и обнаружении на рентгенограммах костей скелета литических изменений (подробная дифференциальная диагностика ММ и MB представлена в главе, посвященной множественной миеломе).

Лечение. В ранних стадиях заболевания при отсутствии клинической симптоматики, признаков прогрессирования больные нуждаются в наблюдении у гематолога. При появлении признаков прогрессирования: увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, гипервискозного синдрома, нарастание патологического IgM -больным показано назначение цитостатической химиотерапии. Этапы лечения больных включают: 1) индукцию ремиссии; 2) поддерживающее лечение в период ремиссии; 3) лечение рецидива и резистентных форм заболевания.

Эффективность лечения больных MB оценивают по гемограмме (повышение показателей красной крови и тромбоцитов, уменьшение числа лимфоцитов, увеличение числа нейтрофилов), динамике размеров селезенки, печени, лимфатических узлов, снижению уровня PIgM и суточной экскреции белка Бенс-Джонса, прекращению или уменьшению проявлений осложнений, вызванных присутствием макроглобулина в сыворотке крови (Андреева Н. Е, Балакирева Т. В., 2001). При исчезновении симптомов заболевания (нормализации размеров селезенки, печени, исчезновении лимфатических узлов, полной нормализации показателей крови, костномозгового кроветворения, отсутствии парапротеина в крови и моче) у больного констатируют полную клинико-гематологическую ремиссию, а при снижении парапротеина на 50% и более -частичную. После достижения положительного ответа на лечение больным назначается поддерживающая терапия, обычно по той же программе, причем сроки ее проведения и интервалы между курсами лечения определяются индивидуально. Интервалы между курсами химиотерапии также не регламентированы и колеблются от 2 до 6 месяцев.

При лечении больных MB используют алкилирующие агенты и хлорамбуцил в низких и средних или высоких дозах (от 4 до 12 мг в сутки) иногда в комбинации с кортикостероидными препаратами (30-60 мг/сут). Однако недостаточная эффективность хлорамбуцила, резистентность к нему у большинства больных привели к использованию других цитостатических препаратов в различных комбинациях. Например, К. Itoh и соавторы (1998) предлагают больным пожилого и старческого возраста назначать пролонгированные курсы (до получения ответа) вепезидом в низких дозах (25 мг в день). Однако более эффективно применение программ химиотерапии. Отчетливый эффект вызывает программа, включающая мелфалан (6 мг/м², внутрь, 1-7-й дни), циклофосфамид (125 мг/м², внутрь, 1-7-й дни) и преднизолон (40 мг/м², внутрь, 1-7-й дни). Курсы повторяют каждые 4-6 недель. В целом ответ, по результатам исследования М. Т. Petrucci и соавторов (1990), составил 74%, причем у 24% из них зарегистрирована полная клинико-гематологическая ремиссия. Me выживаемости, свободная от болезни, достигла 66 месяцев. В качестве поддерживающей терапии авторы рекомендуют длительное применение хлорамбуцила (3 мг/м² в сутки) и преднизолона (6 мг/м² в сутки) вплоть до наступления рецидива.

Хорошо зарекомендовала себя программа М2 с CCNU (мелфалан 0,25 мг/кг, внутрь, 1-4-й дни; циклофосфан 10 мг/кг, в/в, 1-й день; белустин (CCNU) 40 мг, внутрь, 1-й день; винкристин 0,03 мг/кг, в/в, 1-й день; преднизолон 0,8 мг/кг, внутрь, 1 -7-й дни; затем - 0,7 мг/кг, внутрь, 8-14-й дни) либо с кармустином (винкристин 1,2 мг/м², в/в, 1-й день; кармустин (BCNU) 20 мг/м², в/в, 1-й день; мелфалан 8 мг/м², внутрь, 1-4-й дни; циклофосфамид 400 мг/м², в/в, 1-й день; преднизолон 40 мг/м², внутрь, 1-7-й дни, интервал 4 недели). D. С. Case и соавторы (1991) назначали программу М2 в течение 2 лет каждые 5 недель, затем еще в течение 1-2 лет каждые 10 недель. У 21 из 27 больных MB, вошедших в исследование, наблюдалось развитие частичной ремиссии. Показатель выживаемости колебался от 10 до 120+ месяцев, а 58% больных оставались живы в течение 10 лет. Из осложнений авторы отмечают снижение числа лейкоцитов во время проведения первого курса, периферическую нейропатию (54% больных), тошноту/ рвоту, анемию и алопецию (25%). У 2 пациентов наблюдалось развитие сепсиса.

Больным, резистентным к программам индукционной терапии, назначают различные программы полихимиотерапии, рекомендуемые при лечении больных ММ и неходжкинскими лимфомами (VAD, СОР и CHOP). В течение последних лет в терапии больных MB используют структурные аналоги пурина, в частности флударабин монофосфат. Около 40% больных, резистентных к алкили-рующим агентам, отвечают на терапию флударабином (Owen R. G., 2001). Эффективность флударабина подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями. Однако она неодинакова при применении препарата на разных этапах болезни.

М. V. Dhodapkar и соавторы (2001) опубликовали результаты проспективного мультицентрового исследования по оценке эффективности флударабина у 182 пациентов с прогрессированием MB. Флударабин назначали по 30 мг/м² в течение 5 дней с интервалами 28 дней (от 4 до 8 курсов). В целом положительный ответ зарегистрирован у 36% больных, однако развитие полной ремиссии наблюдалось у 2%. Авторы отмечают, что у больных в возрасте 70 лет и старше результативность флударабина существенно ниже, чем у более молодых пациентов.

V. Leblond и соавторы (2001) приводят результаты рандомизированных исследований по сопоставлению эффективности монотерапии флударабином (25 мг/м², 1-5-й дни) и схемы САР (циклофосфамид 750 мг/м², в/в, 1-й день; адриамицин - доксоруби-цин - 25 мг/м², в/в, 1-й день; преднизолон 40 мг/м², внутрь, с 1 по 5-й день) при рецидиве заболевания и резистентное™ к терапии I линии алкилирующими агентами. В исследование было включено 92 пациента, 46 из которых получали флударабин и 46 - программу САР. Частичную ремиссию констатировали у 14 (30%) больных, получавших флударабин, и только у 5(11%) - САР. Продолжительность ремиссии также была больше при применении флударабина (19 месяцев), чем программы САР (3 месяца). Различий в частоте осложнений (гематологическая токсичность, инфекции) в группах существенно не отмечалось, однако мукозиты и алопеция чаще наблюдались у пациентов, получавших САР. Были получены убедительные данные при использовании флударабина и в качестве терапии I линии. Так, R. Thalhammer-Scherrer и соавторы (2000) опубликовали результативность флударабина (25 мг/м² в течение 5 дней, с повторением каждые 4 недели) у ранее не леченных больных или минимально леченных. Редукция IgM (50%) у всех больных была достигнута в среднем через 5,4 месяца после начала терапии, а максимальный ответ зарегистрирован через 17,3 месяца. Продолжительность ответа составила 20,8-55,2 месяца.

При химиорезистентных формах MB и рецидиве используют также 2-хлородеоксиаденозин (2-CdA) по 0,12-0,14 мг/кг массы тела ежедневно в течение 5 дней в виде 2-часовых внутривенных инфузий. Курсы лечения повторяют каждые 28-35 дней. К. Lewandow-ski и соавторам (2000) удалось у 4% больных получить полную ремиссию, 60% - частичную, 24% - стабилизацию заболевания и только 12% - прогрессию. Более высокие показатели ответа получили М. A Dimopoulos и соавторы (1995), которые предложили применять 2-CdA по 0,1 мг/кг массы тела ежедневно в течение

дней в виде постоянных внутривенных инфузий при помощи инфузомата. Если уровень тромбоцитов у больного составлял менее 60 х 109/л, то суточную дозу препарата снижали до 0,05 мг/кг.

целом ответ составил 43%, однако при рецидиве заболевания и первичной химиорезистентности он был существенно выше (78 и 57% соответственно). Медиана выживаемости составила 28 месяцев, а медиана выживаемости, свободная от прогрессии, - 12. Более длительная выживаемость наблюдалась у больных с первичной резистентностью (36 месяцев), чем при рефрактерном рецидиве (13 месяцев). Еще более высокие показатели ответа (88%) получены при использовании сочетанной терапии, включающей кладрибин (0,1 мг/кг ежедневно подкожно, 3 дня, допускается до 5 дней), циклофосфамид (500 мг/мг², в/в, 1-й день) и преднизолон (40 мг/м², внутрь, 5 дней); интервалы между курсами - 4 недели, максимальное число курсов - 6 (Laurencet F. M. et al, 1999). При поражении центральной нервной системы опухолевыми клетками (Bing-Neel-синдром) сообщается о хорошем эффекте лучевой терапии в комбинации с кладрибином, циклофосфамидом и преднизолоном (Delgado J. et al., 2002).

В последние годы в литературе появились сообщения об успешном применении у больных с MB при резистентное™ к алкилирующим агентам и нуклеозидным аналогам (флударабину. кладрибину) aHTii-CD20 моноклонального антитела ритуксимаба (мабтеры) (Weide R. et al, 1999; Dimopoulos M. A. et al, 2000). Назначается ритуксимаб по 375 мг/м² в виде внутривенных медленных инфузий 1 раз в неделю, курс лечения состоит из 4 введений. S. Р. Тгеоп и соавторы (2001) наблюдали снижение уровня PIgM > 50% у 27% больных и > 25% - у 60%. У 27% больных зарегистрирована частичная ремиссия, 33% - минимальный ответ; медиана положительного ответа в целом - 8,0 месяцев. До терапии ритуксимабом 23,3% больных были зависимы либо от трансфузий эритроцитов, либо от инъекций эритропоэтина. Между тем после курса лечения ритуксимабом только 3,3% больных остались зависимы от трансфузий эритроцитов. Некоторые авторы предлагают через 4 недели после завершения 1 курса провести повторный курс ритуксимабом. Это позволило М. A. Dimopoulos и соавторам (2002) получить частичную ремиссию у 44% больных. Причем эффективность ритуксимаба доказана и у больных с такими цитогенетическими поломками, имеющими неблагоприятный прогноз, как делеция 13ql4 и реаранжировка гена JH (Mori A et al., 2002). Имеются единичные сообщения о высокой эффективности трехкомпонентной терапии, включающей ритуксимаб, циклофосфамид и дексаметазон (Mohammad R. M. et al., 2002). Эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.

И наконец, в настоящее время предпринимаются попытки использовать в терапии больных MB талидомид, что позволяет у 30% ранее леченных больных получить ответ (Desikan R. et al, 2002). М. A. Dimopoulos и соавторы (2001) использовали его при лечении 20 больных MB (начальная доза 200 мг/сут с увеличением каждые 14 дней на 200 мг, максимальная суточная доза составила 600 мг). У 5 (25%) больных была получена частичная ремиссия, при этом у 3 из 10 ранее не леченных больных и у 2 из 10 леченных продолжительность ответа колебалась от 0,8 до 2,8 месяца. Исследования в этом направлении только начинаются. Предполагается, что более эффективным будет комбинировать талидомид с цитостатически-ми препаратами или ритуксимабом.

Значение альфа-интерферонов в терапии больных с MB пока обсуждается (Bhavnani M. et al., 1990), самостоятельного значения они не имеют. Некоторые пытаются использовать альфа-интерфероны при рефрактерное™ к предыдущей терапии. Однако G. De Rosa и соавторы (1989) зарегистрировали существенную редукцию сывороточного IgM лишь у одного пациента из трех, после 4 месяцев применения нитрона А по 3 млн ежедневно или через день. М. A. Fridrik и соавторы (1997) предлагали применять интерфероны в качестве поддерживающей терапии, что, по их мнению, должно увеличить длительность достигнутой ремиссии.

Предпринимаются попытки использовать трансплантацию периферических стволовых клеток для лечения агрессивных форм MB, а также при прогрессировании заболевания или химиорезистентности (аутологичную, аллогенную) (Yang L. et al., 1999; Marti-no R. et al, 1999). В MD Anderson Cancer Center в течение 10 лет 7 больным MB, резистентным к предшествующей терапии, проводили высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией периферических стволовых клеток (4 - аутологичная, 3 -аллогенная) (Anagnostopoulos A et al, 2001). В результате у 3 больных получена частичная ремиссия. Авторы считают, что высоко-дозная химиотерапия с поддержкой гемопоэтическими стволовыми клетками является перспективных! методом лечения больных MB, однако в этом направлении необходимы проспективные рандомизированые исследования.

Важное место в терапии MB занимает лечебный плазмаферез (ПА). У больных с высокой макроглобулинемпей, синдромом гипервязкости, гиперволемией и нарушениями в системе гемостаза ПА является методом выбора. В некоторых случаях ПА может выступать в качестве единственного метода лечения, позволяющего добиваться компенсированного течения заболевания. Нередко приходится удалять половину объема плазмы или больше, чтобы добиться существенного снижения вязкости крови. Обычно удаляют 600-800 мл плазмы за одну процедуру, интервал между которыми составляет 2-3 дня. После чего отмечается существенное уменьшение концентрации парапротеина (в среднем на 35%), вязкости плазмы и цельной крови, улучшаются реологические свойства крови и процессы микроциркуляции. Так, по результатам исследования W. H. Reinhart и соавторов (1992), вязкость плазмы после удаления 3 л плазмы снизилась с 5,0 ± 3,3 до 2,1 сп ± 1,0 сп (р < 0,0001), а текучесть крови возросла с 0.33 ± 0.14 до 0,55 мм/сек ± 0,21 мм/сек (р < 0,01). При проведении ПА обычно не требуется возмещения донорской плазмой или альбумином. Курс лечения составляет от 7 до 14 процедур. Эффект наступает быстро и длится достаточно долго. Однако уже после первого сеанса ПА больному следует назначить лечение цитостатическими препаратами, что удлиняет продолжительность достигнутого эффекта. Имеются сообщения о высокой эффективности ПА у больных MB, осложненной аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой (Patel Т. С. et al, 1996).

Для борьбы с гипервискозным синдромом применяют также плазмообмен с возмещением удаляемого объема (до 1,5 ОЦП) свежезамороженной донорской плазмой, альбумином и растворами кристаллоидов и каскадную фильтрацию. Проведение больным MB курса лечения с использованием плазмообмсна позволяет снизить вязкость плазмы на 48%, а каскадной фильтрации - на 26%. При этом одновременно уменьшается концентрация PIgM (на 42 и 27% соответственно). Между тем профиль других плазменных белков не меняется (Hoffkes H.' G. et al, 1995).

Различные методы терапевтического афереза эффективны в лечении больных MB с поражением почек (Kaplan А. А, 2001). У больных с синдромом повышенной вязкости и иммунокомплексными осложнениями, обусловленными криоглобулинемией, используют криоаферез - удаление криоглобулинов с возвратом остальных белков плазмы в кровяное русло больного.

При развитии аутоиммунного гемолиза, не купируемого гормональными и цитостатическими средствами, показана спленэкомия. При применении программ химиотерапии (М2, VAD и др.) больные нуждаются в адекватной гидратации (до 2 -3 л жидкости в сутки). В дни приема кортикостсроидпых препаратов, особенно в высоких дозах, назначаются щадящая диета, прием блокаторов Н-гистаминовых рецепторов (ранптидин, гистак и др.) и антацидных препаратов. В связи с понижением гуморального противобактериального иммунитета, развитием лейкопении и гранулоцитопении в процессе химиотерапии больные MB склонны к инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным и грибковым). В таких ситуациях им рекомендуется проведение антибактериальной терапии, назначение противовирусных и противогрибковых средств. Лечение осуществляется по общим правилам под контролем посевов крови, мочи и мокроты. Применяют также препараты, обладающие иммунокорригирующим и иммуномодулирующим воздействием на иммунный статус больных (тималин, тактивин и др.), высокие дозы иммуноглобулинов (пентаглобин, сандоглобулин и другие, в среднем по 0,4 г/кг, в/в). При выявлении у больных литических изменений в костях скелета, а также с целью профилактики остеопороза, особенно при длительном использовании кортнко-стероидных препаратов, показано назначение бисфосфонатов (бонефоса, аредии, бондроната изометы; более подробные данные об этих препаратах представлены в главе, посвященной множественной миеломе).

Прогноз, как правило, неблагоприятный. Общая выживаемость больных MB колеблется от 36 до 120 месяцев. С целью уточнения прогноза MB предложены различные показатели. Так, оказалось, что больные в возрасте старше 70 лет имеют худший прогноз, они плохо отвечают на химиотерапию по сравнению с пациентами в возрасте до 70 лет (Р = 0,004). Неблагоприятными факторами прогноза, как показали исследования М. V. Dhodapkar и соавторов (2001), считаются следующие показатели: уровень [3.,-микроглобу-лина составляет 3 мг/л или выше, гемоглобина - ниже 120 г/л и сывороточного IgM - ниже 40 г/л. Эти показатели оказывают существенное влияние на выживаемость больных MB. По результатам исследования М. С. Kyrtsonis и соавторов (2001), факторами неблагоприятного прогноза являются возраст (старше 65 лет. р = 0,06), лимфаденопатия (р = 0,06), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками (>50%, р = 0,007) и величина Международного прогностического индекса (IPI > 3, Р = 0,0001).

R. G. Owen и соавторы (2001) провели анализ различных прогностических факторов у 111 больных MB. По результатам их исследований, наиболее значимыми являются: возраст старше 60 лет, общесоматический статус больного (European Organization for Research and Treatment of Cancer) > 1, количество тромбоцитов (< 100 x Ю/л), панцитопения, диффузная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками. Медиана выживаемости составляла 40,38, 46, 28 и 59 месяцев соответственно. Сообщалось о более злокачественном характере заболевания и худшем ответе на химиотерапию больных MB с высоким уровнем в сыворотке крови ИЛ-6 и растворимого рецептора к нему (Hatzimichael E. С. et al, 2001).

Использованная литература

1. Гематология: Новейший справочник / Под общ. ред. К.М. Абдулкадырова. - М.: Из-во Эксмо; СПб.: Изд-во Сова, 2004. - 928 с, илл.