Эпидемиология лимфом

На рис. 2 представлено распределение по возрасту 234 больных лимфогранулематозом и 617 пациентов с неходжкинский» лимфомами, лечившихся в больнице св. Варфоломея соответственно в 1968 - 1983 и 1972 - 1983 гг.

Видно, что больные лимфогранулематозом моложе. Более 60% лиц заболевают в среднем возрасте и только 10% в возрасте более 65 лет.

Несомненно, что на характер этих данных оказали влияние особенности направления больных на лечение.

Ослабленных пожилых пациентов вполне могли не направлять в больницу для активной терапии. MacMahon (1966, 1971), Gutensohn, Cole (1980) и Gutenson (1982), обсуждая бимодальный характер распределения частоты лимфогранулематоза в разных возрастных группах, на основании различий в клинических проявлениях, гистологических характеристиках и прогрессирования болезни высказали предположение о существовании двух или нескольких «болезней Ходжкина».

Эта гипотеза, представляющая значительный академический интерес, не отвергает тот факт, что при неправильном лечении обе формы неизбежно заканчиваются летально.

Изучение кривых заболеваемости и сроков выживаемости (рис. 3), построенных на основании статистических данных Национального института здоровья [Young et al., 1981], позволяет заключить, что несомненный успех в лечении болезни Ходжкина в значительной мере обусловлен эффективностью терапии у молодых больных.

На графике, основанном на данных начала 70-х годов, второй пик заболеваемости точно соответствует второму пику смертности.

В своем сообщении, посвященном лимфогранулематозу у пожилых, Lokich и соавт. (1974) обсуждают причины низкой выживаемости 47 больных старше 60 лет.

У пожилых заболевание было далеко зашедшим, чаще сопровождалось соответствующей симптоматикой, что обычно связано с большей распространенностью опухолевого процесса.

В сравнимых группах пациентов разного возраста с поздними стадиями болезни средний срок выживаемости был значительно ниже у пожилых больных.

Эти различия объяснялись разным подходом к лечению, однако результаты более поздних исследований позволили по-иному взглянуть на эту проблему.

Рисунок 1 - Общая выживаемость 479 больных лимфогранулематозом, лечившихся в больнице св. Варфоломея в 1968 - 1983 гг. Распределение по трем возрастным группам: 15 - 53 лет, 54 - 64 лет и 65 - 74 лет

Диагностика и определение стадии болезни

Прежде чем перейти к обсуждению этих результатов, полезно дать представление о принципах диагностики и определения стадии заболевания, которые в настоящее время получили общее признание. Диагноз злокачественной лимфомы может быть поставлен только на основании изучения окрашенного среза лимфатического узла. Иногда диагноз основывается на исследовании биоптата экстранодальной опухоли или костного мозга. При лимфогранулематозе квалифицированный патологоанатом обычно, но не всегда, может поставить диагноз, обнаружив клетки Штернберга - Рида (В отечественной литературе общепринят термин «клетка Березовского - Штернберга). Он также имеет возможность охарактеризовать процесс на основании классификации Rye, выделив один из следующих вариантов: «с преобладанием лимфоцитов», «смешанноклеточный», «с лимфоидным истощением» или «нодулярный склероз» [Lukes et al., 1966].

Рисунок 2 - Общая повозрастная заболеваемость лимфогранулематозом и смертность от него (из Surveillance Epidemiology End Results Incidence and Mortality Data 1973 - 1977. Monograph 57 of National Cancer Institute)

Неходжкинскую лимфому также можно диагностировать только путем изучения соответствующим образом окрашенного препарата лимфатического узла или биоптата экстранодальной ткани. Однако гистологическая классификация таких лимфом далека от совершенства.

В настоящее время в научной литературе приводятся многочисленные сообщения, в которых гистологическое типирование лимфом основывается на неудовлетворительной с биологической точки зрения классификации Rappaport (1966). Более приемлемы классификации, предложенные Lukes, Collins (1974) и Lennert (1978).

Следует, однако, сказать, что общепринятой классификации неходжкинских лимфом пока нет. Все современные системы классификации позволяют практическому врачу установить степень злокачественности (высокая, низкая), основываясь на определении типа клетки, ее митотической активности, бластной характеристики и расположения клеток в лимфатическом узле.

Термины «высокая злокачественность» и «низкая злокачественность» используются практически как синонимы «плохого» и «хорошего» прогноза. Однако парадокс состоит в том, что современные методы интенсивной химиотерапии могут обеспечивать длительную выживаемость и даже излечение больных с лимфомами высокой злокачественности и не влиять на течение лимфом низкой злокачественности.

Все это заставляет использовать термины «хороший» и «плохой» прогноз с большой осторожностью.

Определение стадии лимфомы

Стадия развития лимфомы имеет настолько важное значение, что этот вопрос следует рассмотреть хотя бы кратко.

Определение стадии заболевания у больного лимфомой должно начинаться со сбора подробного анамнеза и полного клинического обследования.

Наличие или отсутствие таких симптомов, как потливость, лихорадка, потеря массы тела, имеет очень большое значение, поскольку на этом основывается выбор методов лечения и от этого зависят его результаты.

Клиническое обследование позволяет обнаружить лимфаденопатию, а также увеличение печени или селезенки.

На рентгенограммах в большинстве случаев выявляется увеличение лимфатических узлов средостения или ворот легких.

В ряде случаев необходимо использовать такие методы исследования, как лимфография, компьютерная томография, биопсия костного мозга.

Диагностическая лапаротомия, при которой наряду со спленэктомией осуществляют взятие биоптатов мезентериальных и парааортальных лимфатических узлов и печени для гистологического исследования, в настоящее время выполняется редко.

Такой прием, однако, необходим при лимфогранулематозе, если ставится цель обеспечить длительную выживаемость пациента с помощью только радиотерапии.

У больных с неходжкинской лимфомой в настоящее время диагностическая лапаротомия проводится крайне редко.

Такой подход обусловлен тем, что процесс часто развивается экстранодально, что иногда лимфома очень быстро прогрессирует и что большинство больных -- люди пожилого возраста.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что безрецидивный период более длителен у тех больных лимфогранулематозом, у которых диагноз и лечение основывались на определении стадии болезни с помощью изучения биоптатов, взятых во время диагностической лапаротомии, чем у тех больных, у которых диагноз и лечение основывались на определении стадии болезни с помощью только клинических методов.

Большинство авторов указывают, что выживаемость пациентов, у которых стадия процесса была определена патогистологически или только клинически, примерно одинакова, однако рецидивы чаще возникают у пациентов второй группы, в результате чего срок их выживаемости может оказаться короче.

В табл. 2 приведена классификация стадий лимфогранулематоза, принятая в Энн Арборе [Carbone et al., 1971].

Кроме того, в соответствующих случаях используется станфордская номенклатура, включающая такие термины, как «клиническая стадия IIIА» или «патологическая стадия IIБ». Далее станет ясно, что А и Б означают отсутствие или наличие симптомов заболевания.

Клинические проявления у пожилых больных

В настоящее время по результатам обширных исследований подробно описаны клинические проявления у пациентов позднего среднего и пожилого возраста. Работа Peterson и соавт. (1982) посвящена изучению эффективности терапии и определению сроков выживаемости ранее не леченных больных лимфогранулематозом III и IV стадий.

Из 385 пациентов 205 были моложе 40 лет, 107 составляли группу от 40 до 59 лет и 73 были старше 60 лет. Обследование и терапевтические программы во всех возрастных группах были одинаковыми. Стадии IIIA, ШБ, IVA и IVB в трех группах встречались с равной частотой.

Единственным отличием был гистологический вариант заболевания: у больных моложе 40 лет гораздо чаще обнаруживался нодулярный склероз. Что касается клинических проявлений, то увеличение печени было более распространено среди пожилых пациентов.

Точно такие же характеристики были изучены у 479 пациентов в больнице св. Варфоломея в 1968 - 1983 гг. Показано, что в возрастной группе 13 - 25 лет нодулярный склероз встречался чаще, чем в группах 54 - 64 и старше 64 лет (табл. 3).

У пожилых больных чаще выявляли более поздние стадии процесса. Эти сведения, однако, следует трактовать с осторожностью, поскольку они могут быть результатом особенностей направления больных в больницу св. Варфоломея.

Находящихся в удовлетворительном состоянии пожилых больных с локализованным процессом могли лечить в местных больницах, имеющих отделения радиотерапии.

У пожилых больных гораздо чаще встречаются интеркуррентные заболевания, с которыми приходится считаться как при обследовании, избегая диагностической лапаротомии, так и при лечении, которое приходится значительно модифицировать в случае наличия сопутствующего сахарного диабета, хронической почечной недостаточности и заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Учитывая, что гистологический вариант болезни более не является ведущим фактором, определяющим прогноз, и что распространенность процесса у молодых и пожилых больных существенно не различается, можно задаться вопросом, действительно ли при адекватном обследовании и лечении риск умереть от лимфогранулематоза у пожилых больных выше, чем у молодых.

Неходжкинская лимфома

Неходжкинская лимфома может возникать в любом возрасте. У детей это заболевание фактически всегда обладает высокой злокачественностью. Лимфомы с низкой злокачественностью начинают проявляться в ранней стадии среднего возраста, постепенно внося свой вклад в увеличение числа больных с неходжкинскими лимфомами в позднем среднем и пожилом возрасте [Elias, 1979]. В отличие от лимфогранулематоза двойной пик заболеваемости отсутствует, и, за исключением молодых больных, длительная выживаемость и излечимость не оказывают существенного влияния на уровень смертности при этом заболевании (рис. 4).

Рисунок 3 - Общая повозрастная заболеваемость неходжкинскими лимфомами и смертность от них (из Surveillance Epidemiology End Results Incidence and Mortality Data 1973 - 1977. Monograph 57 of National Cancer Institute)

Недавно Lister, Malpas (1983) проанализировали современные подходы к ведению больных с неходжкинскими лимфомами низкой злокачественности (или благоприятной гистологии) и высокой заболеваемости (или неблагоприятной гистологии). В целом I стадия неходжкинский лимфомы с благоприятной гистологией (т. е. в основном фолликулярная лимфома) хорошо поддается местной лучевой терапии. Дополнительного увеличения выживаемости при применении химиотерапии добиться практически не удается. Следует помнить, что больные с этой стадией болезни и с II стадией редко обращаются за медицинской помощью. Во II стадии фолликулярная лимфома рецидивирует быстрее, чем в I стадии, поэтому при лечении таких больных целесообразно применять химиотерапию в дополнение к локальной радиотерапии.

Рисунок 4 - Общая выживаемость больных позднего, среднего и пожилого возраста, лечившихся в 1972 - 1982 гг. в больнице св. Варфоломея по поводу неходжкинской лимфомы. Выживаемость значительно ниже в группе пожилых больных

По данным ряда исследований, при генерализованной лимфоме с благоприятной гистологией добиться полной или почти полной клинической ремиссии удается с помощью относительно консервативной терапии, применяя только алкилирующие препараты или сочетая их с винкристином и преднизолоном.

Аналогичная терапия последующих рецидивов позволяет вновь добиваться ремиссии. Нет свидетельств того, что интенсивная химиотерапия вносит дополнительный вклад в увеличение выживаемости, и поэтому больным с неходжкинскими лимфомами более показана умеренно интенсивная терапия, которой не сопутствуют тяжелые побочные эффекты.

На рис. 5 приведены данные о выживаемости 80 пациентов 54 - 64 лет и 57 пациентов старше 65 лет с лимфомой низкой злокачественности, находившихся на лечении в больнице св. Варфоломея в 1972 - 1983 гг. Средний срок выживаемости пациентов первой группы составил 5 лет, а второй -- 3,5 года.