Нормобластный макроцитоз. Пернициозная анемия

16

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

Реферат

по Гематологии

на тему: Нормобластный макроцитоз. Пернициозная анемия

Лубны 2009

Нормобластный макроцитоз

Этиология

Причины нормобластного макроцитоза приведены в табл. 11. Нередко приемлемого объяснения увеличения MCV не удается получить даже в результате интенсивного обследования. Небольшие увеличения MCV (на 1--3 фл) могут быть связаны с курением или с приемом пероральных контрацептивов женщинами детородного возраста. Однако сомнительно, чтобы указанные причины могли обусловить существенное увеличение MCV. Описан один случай семейного макроцитоза.

Алкоголизм

Макроцитоз -- наиболее частое гематологическое отклонение у лиц, употребляющих свыше 80 г этанола в день. Это количество содержится в 1/3 бутылки крепких напитков, в 1/2 бутылки крепких вин типа хереса, в бутылке сухого вина или в четырех кружках пива. Несомненно, алкоголизм я должен быть в первую очередь заподозрен у взрослого человека, при анализе крови которого обнаружен макроцитоз при нормальном уровне гемоглобина. Макроцитоз выявляется у 85% лиц, страдающих алкоголизмом. Он обратим, и после прекращения употребления алкоголя по мере замены старой популяции эритроцитов новыми клетками (спустя примерно 100 дней) MCV возвращается к норме. В недавнем обследовании макроцитоз обнаружен у 3% служащих крупной страховой компании. По данным опроса, 16 из 17 лиц с макроцитозом злоупотребляли алкоголем.

Гипотиреоз

Почти у всех больных первичной и вторичной микседемой любой этиологии наблюдается значительное увеличение размеров эритроцитов. Даже у больных с MCV в пределах нормальных значений величина этого показателя отчетливо снижается в результате проведения адекватной заместительной терапии. В этом случае MCV может упасть с 88 до 82 фл.

Лейкоз и предлейкоз

Это сравнительно частая причина макроцитоза у пожилых лиц. Если диагноз выраженного острого лейкоза с избытком бластных клеток в периферической крови и костном мозге очевиден, то большинство хронических форм и предлейкозных синдромов распознаются с большим трудом. Анемия неясного происхождения, низкое содержание гранулоцитов с бедной зернистостью в окрашенном мазке крови и моноцитоз позволяют заподозрить хронический миело-моноцитарный лейкоз.

Лекарства

Связь между антидепрессантами и макроцитозом точно не установлена, но автор наблюдал много случаев макроцитоза, единственной возможной причиной которого мог быть длительный прием антидепрессантов. Лечение злокачественного новообразования-- одна из самых частых причин макроцитоза у госпитализированных больных.

Популяция незрелых эритроцитов

Ретикулоцитоз любого происхождения увеличивает MCV. Он может быть обусловлен массивной кровопотерей, например из желудочно-кишечного тракта, или хроническим гемолизом -- как врожденным, так и приобретенным вследствие лекарственной терапии, например сульфасалазином, диафенилсульфоном или метилдофа.

Конечно, проще всего назначить инъекции витамина B12 и таблетки фолиевой кислоты пациенту, у которого подозревается мегалобластная анемия. Ненужных исследований следует избегать, причем не только у пожилых пациентов, однако дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты может быть не первичным, а вторичным явлением по отношению к другим нарушениям (табл. 12), которые также необходимо лечить. Кроме того, состояние больных с нормобластным макроцитозом (табл. 11) от подобного лечения не улучшится, а будет продолжать ухудшаться. Таким образом, в интересах и больного, и врача воздержаться от скоропалительных решений при выборе методов терапии до получения необходимых для постановки диагноза данных.

Диагноз дефицита витамина B12 ставят на основании двух критериев: а) снижения запасов витамина B12 в организме, определяемого по уменьшению его содержания в сыворотке крови, и б) нарушения всасывания витамина B12 в кишечнике.

Этот общий подход не применим только к тем лицам, у которых дефицит витамина B12 обусловлен пищевыми факторами. К ним относятся строгие вегетарианцы, которые не едят яйца, сыр и мясо, но обычно употребляют некоторое количество молока. Поскольку в овощах нет витамина В₁₂, в пище вегетарианцев он может присутствовать только в результате микробной контаминации пищевых продуктов. У таких лиц может возникнуть дефицит витамина B12, несмотря на нормальное его всасывание.

У пожилых лиц довольно сложно проводить тесты на всасывание витамина В₁₂, поскольку в ходе стандартного исследования необходимо собрать всю суточную мочу. В противном случае результаты окажутся ошибочно заниженными. Однако надежным и приемлемым дополнением к стандартному тесту на экскрецию с мочой является определение радиоактивности плазмы крови после приема внутрь витамина B12, меченного ⁵⁷Со. Через 8--12 ч после приема дозы меченого витамина определяют радиоактивность плазмы, которая служит надежным показателем всасывания витамина B12.

Абсолютно надежным способом определения всасывания является подсчет радиоактивности всего организма. Сканирование пациента проводят до и через 30 мин после приема внутрь дозы меченого витамина B12, а затем еще раз спустя неделю, когда весь невсосавшийся радиоактивный препарат экскретируется из организма.

Наконец, можно ввести в организм одновременно два препарата витамина B12, меченные разными изотопами. При этом один из препаратов вводится свободным, а другой -- связанным с концентратом внутреннего фактора. У обследуемого с нормальным содержанием желудочного внутреннего фактора всосутся оба препарата меченого витамина В₁₂. В результате после всасывания оба изотопа экскретируются с мочой примерно в равных количествах. При недостаточности собственного внутреннего фактора (пернициозная анемия, атрофия слизистой оболочки желудка, гастрэктомия) всосется и поступит в мочу только комплекс витамина В₁₂ и внутреннего фактора. Преимущество такого метода состоит в необходимости исследовать только одну пробу мочи, а не всю суточную мочу. Трудность же заключается в том, что in vivo происходит взаимный обмен витамина B12 между вводимыми препаратами, из-за чего результаты теста могут оказаться недостоверными.

Полезным подтверждением правильности диагноза является гематологический эффект лечения витамином В₁₂. Такой эффект может быть замаскирован в случае необоснованного назначения фолиевой кислоты пациентам с предположительно неосложненным дефицитом витамина В₁₂.

Диагностика дефицита фолиевой кислоты

Самым информативным способом обнаружения дефицита фолиевой кислоты является определение ее концентрации в эритроцитах. Фолиевая кислота поступает в эритроциты в ходе костномозгового эритропоэза и в дальнейшем в зрелые эритроциты не включается. В этом смысле эритроциты являются тканью, и концентрация фолиевой кислоты в них (145--450 нг/мл общего объема эритроцитов) примерно в 20 или более раз выше, чем в сыворотке. Содержание фолиевой кислоты в эритроцитах изменяется только при поступлении в циркуляцию молодых клеток с иным уровнем фолатов и поэтому происходит медленно. Сниженное содержание фолатов в эритроцитах характерно для длительного дефицита фолиевой кислоты.

Содержание фолатов в сыворотке более лабильно и может снижаться в течение нескольких дней при употреблении неполноценной пищи. Низкий уровень сывороточных фолатов следует рассматривать как признак их отрицательного баланса, он необязательно свидетельствует о дефиците фолиевой кислоты. Даже самый незначительный гемолиз во взятой пробе крови вызывает увеличение содержания фолатов в сыворотке и искажает результат исследования.

Можно считать, что мегалобластная анемия у данного больного обусловлена дефицитом фолиевой кислоты, если уровень витамина B12 в сыворотке крови нормален или если всасывание его не нарушено, независимо от его содержания в сыворотке. Персистирующий мегалобластоз, не поддающийся терапии витамином B12, также указывает на дефицит фолиевой кислоты.

Пернициозная анемия

Определение

Пернициозная анемия-- заболевание, характеризующееся мегалобластным кроветворением и (или) изменениями нервной системы вследствие дефицита витамина B12, который возникает при тяжелом атрофическом гастрите.

Частота

Среди жителей Северной Европы и в популяциях выходцев из Северной Европы частота пернициозной анемии (ПА) составляет 110--180 случаев на 100 000 населения. Среди лиц старше 60 лет частота достигает 1%. В Глазго среди лиц старше 65 лет частота ПА равнялась 2,5%, а среди жителей старше 75 лет в Северо-Западной Англии составила 3,7% [Chanarin, 1979]. При семейной предрасположенности к ПА контингент больных был моложе. Соотношение больных женщин и мужчин постоянно составляет 10:7.

Этиология

Три фактора причастны к развитию ПА: а) семейная предрасположенность, б) тяжелый атрофический гастрит, в) связь с аутоиммунными процессами.

В Великобритании семейная предрасположенность к ПА отмечена у 19% больных, а в Дании---у 30%Средний возраст заболевших составляет 51 год в группе с семейной предрасположенностью и 66 лет в группе без семейной предрасположенности. У однояйцовых близнецов ПА возникала примерно в одно и то же время. Исследование Callender, Denborough (1957) показало, что 25% родственников больных ПА страдают ахлоргидрией а у трети родственников с ахлоргидрией (8% от общего числа) снижено содержание витамина B12 в сыворотке и нарушено его всасывание. Существует связь между группой крови А, с одной стороны, и ПА и раком желудка, с другой, отчетливая связь с системой HLA отсутствует.

Прошло более 100 лет с тех пор как Fenwick (1870) обнаружили у больных ПА атрофию слизистой оболочки желудка и прекращение выработки пепсиногена. Ахлоргидрия и практическое отсутствие внутреннего фактора в желудочном соке характерны для всех больных. Оба вещества вырабатываются париетальными клетками желудка. Атрофия слизистой захватывает проксимальные две трети желудка. Большая часть секретирующих клеток или все они погибают и замещаются слизеоб-разующими клетками, иногда кишечного типа. Наблюдается лимфоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация. Такая картина, однако, характерна не только для ПА. Она обнаруживается также при простом атрофическом гастрите у больных без гематологических отклонений, причем у них даже через 20 лет наблюдения не развивается ПА.

Третий этиологический фактор представлен иммунным компонентом. У больных ПА обнаружены два типа аутоантител: к париетальным клеткам и к внутреннему фактору.

Методом иммунофлюоресценции в сыворотке 80--90% больных ПА выявляют антитела, реагирующие с париетальными клетками желудка. Такие же антитела присутствуют в сыворотке 5--10% здоровых лиц. У женщин преклонного возраста частота обнаружения антител к париетальным клеткам желудка достигает 16%. При микроскопическом исследовании биоптатов слизистой желудка почти у всех лиц, имеющих в сыворотке антитела к париетальным клеткам желудка, обнаруживается гастрит. Введение крысам антител к париетальным клетт кам желудка приводит к развитию умеренных атрофических изменений, значительному снижению секреции кислоты и внутреннего фактора [Tanaka, Glass, 1970]. Эти антитела, очевидно, играют важную роль в развитии атрофии слизистой оболочки желудка.

Антитела к внутреннему фактору присутствуют в сыворотке 57% больных ПА и редко обнаруживаются у лиц, не страдающих этой болезнью. При пероральном введении антитела к внутреннему фактору подавляют всасывание витамина В₁₂ вследствие соединения их с внутренним фактором, что препятствует связыванию последнего с витамином В_!2.

Такие антитела присутствуют не только в сыворотке, но и в желудочном соке и вырабатываются плазматическими клетками в слизистой желудка. Так, в желудочном соке могут содержаться антитела класса IgA, а в сыворотке -- класса IgG. У некоторых больных антитела присутствуют только в желудочном соке. На основании данных об обнаружении антител и в сыворотке, и в желудочном соке можно сделать вывод, что такие антитела к внутреннему фактору выявляются примерно у 76% больных.

Другой формой иммунного ответа на внутренний фактор является клеточный иммунитет, выявляемый в тестах ингибиции миграции лейкоцитов или бласттрансформации лимфоцитов. Клеточный иммунитет обнаруживается у 86% больных [Chanarin, James, 1974]. Если объединить результаты всех тестов, т. е. данные о наличии гуморальных антител в сыворотке, в желудочном секрете, иммунных комплексов в желудочном секрете и клеточного иммунитета к внутреннему фактору, то окажется, что иммунный компонент присутствует у 24 из 25 больных ПА.

По современным представлениям, в лимфоцитах содержится вся необходимая информация для выработки любых антител, но продукция антител контролируется супрессорными Т-лимфоцитами. По неясным причинам при ряде заболеваний В-лимфоциты ускользают из-под контроля супрессорных клеток и вырабатывают «аутоантитела» против париетальных клеток, внутреннего фактора и довольно часто против клеток щитовидной железы, паращитовидных желез, надпочечников и островков Лангерганса. Склонность к выработке аутоантител носит семейный характер, во всяком случае эти антитела с высокой частотой обнаруживаются у здоровых родственников, а у некоторых родственников развивается соответствующие заболевания. Неясно, что является первичным в развитии атрофического гастрита. Антитела к париетальным клеткам мешают нормальной регенерации слизистой оболочки. Не исключено, что именно антитела запускают атрофический процесс. Стероиды, разрушая лимфоциты, способствуют обратному развитию процесса и регенерации атрофированной слизистой оболочки [Ardeman, Chanarin, 1965]. Атрофия существенно снижает объем желудочной секреции и выработку внутреннего фактора.

Антитела к внутреннему фактору нейтрализуют остаточные его количества, вследствие чего всасывание витамина B_[2 снижается до неадекватного уровня. Возникает отрицательный баланс витамина B12 и медленно развивается его дефицит. Прекращение всасывания витамина В₁₂ (после тотальной гастрэктомии) приводит к дефициту через 5 лет, а при меньшей степени отрицательного баланса требуется соответственно больший период времени до развития манифестного дефицита.

Клинические проявления

Больные пернициозной анемией жалуются на утомляемость, сонливость, потерю жизненного тонуса. Двадцать пять процентов больных жалуются на боли во рту или в языке, а одна треть -- на симметричные парестезии в нижних и (или) верхних конечностях. Наблюдаются некоторое снижение массы тела и утрата аппетита. Гораздо реже встречаются нарушения походки, мочеиспускания, импотенция, расстройства зрения и совсем редко --галлюцинации и даже психические нарушения.

При обследовании обычно обнаруживают лакированный язык; в случае более выраженной анемии -- бледность кожи и некоторую желтушность склер. Неврологическое обследование позволяет выявить утрату вибрационной чувствительности, пассивной подвижности, а иногда и другие признаки поражения боковых и задних столбов спинного мозга.

Диагностика

Изменения в крови и костном мозге описаны выше. У всех больных снижено содержание в сыворотке витамина В12, а его всасывание не происходит без дополнительного приема внутреннего фактора.

Характерна гистаминрезистентная ахлоргидрия, в биоптатах слизистой оболочки желудка выявляется тяжелый атрофический гастрит. Для исключения рака желудка следует также провести эндоскопическое исследование. Гематологические показатели полностью нормализуются после лечения одним витамином В12.

Нередко результаты исследования не соответствуют ожидаемой картине. Некоторые из таких отклонений обсуждаются ниже.

Всасывание витамина B12 не нормализуется при повторении теста с введением внутреннего фактора. Обычная причина низких результатов при проведении экскреторного теста (тест Шиллинга)-- неполный сбор мочи. Поэтому тест следует проводить вместе с анализом пробы плазмы крови. Если исследования и мочи, и плазмы крови дают низкие результаты, то можно говорить о снижении всасывания, но если радиоактивность плазмы нормальна, а экскреция с мочой снижена -- это свидетельствует, что моча собрана не полностью. Низкий результат в тесте с приемом внутреннего фактора говорит о том, что в желудочном соке присутствует значительное количество антител к внутреннему фактору.

Длительный дефицит витамина B_[2 нарушает также функцию подвздошной кишки, в частности снижает поглощение витамина В₎₂. Это нарушение удается устранить только после нескольких месяцев лечения витамином B12. Таким образом, если все исследования указывают на ПА, то низкий ответ на прием внутреннего фактора в тесте всасывания витамина B12 не противоречит предполагаемому диагнозу.

Все тесты указывают на ПА, но всасывание витамина В₁₂ не нарушено. Это может быть следствием присутствия в моче другого изотопа, например технеция. Поскольку он имеет очень короткий период полураспада, радиоактивность пробы мочи следует повторно определить спустя несколько дней. В других случаях меченный ⁵⁷Со витамин В₁₂ может быть контаминирован ⁶⁷Со, не связанным с цианокобаламином. Следует повторить тест с препаратом меченого витамина B₁₂ другой серии. Если результаты все равно указывают на нормальное всасывание, диагноз ПА следует отвергнуть.

Содержание витамина В₁₂ в сыворотке снижено, нарушенное его всасывание восстанавливается при приеме внутреннего фактора, но картина крови нормальна. Изредка ПА с явлениями невропатии может протекать при нормобластном кроветворении. В отсутствие явлений невропатии ставят диагноз простого атрофического гастрита, а не ПА (см. ниже).

У пациента по всем признакам ПА, но адекватная терапия витамином В₁₂ не приводит к улучшению клинического состояния и гематологических показателей. Эффект терапии может быть сведен на нет наличием у больного сопутствующего заболевания, например почечной недостаточности, инфекции, в частности пиелонефрита, анемии, сопровождающей хроническое заболевание, нелеченной болезни щитовидной железы, опухоли желудка или других опухолей. Необходимо обследовать больного для выявления таких заболеваний, прежде чем отвергнуть диагноз ПА. Даже при отсутствии клинического эффекта терапии назначение витамина В_!2 восстановит у больного нормобластное кроветворение.

Лечение

Для восстановления запасов витамина B12 вначале обычно делают примерно 6 инъекций по 1 мг оксикобаламина. Оксикобаламин задерживается в организме значительно лучше, чем цианокобаламин. Так, из 1 мг введенного оксикобаламина в организме остается около 70--80%. При введении сравнимой дозы цианокобаламина задерживается менее 30%. Нет никаких данных о том, что группа циана молекулы цианокобаламина может оказывать вредное действие.

Поддерживающая терапия должна быть направлена на ежесуточное потребление около 5 мкг витамина В_[2, что достигается посредством введения один раз в месяц 250 мкг оксикобаламина. Препарат необходимо вводить в течение всей жизни пациента. Спустя 3--6 мес у небольшого числа больных развивается дефицит железа, о чем свидетельствует падение MCV ниже 80 фл. В таких случаях показан краткий курс пероральных препаратов железа.

Нормализация показателей крови зависит от исходной тяжести анемии. У больных с тяжелой анемией время жизни эритроцитов значительно снижено, и восстановление нормального значения MCV происходит особенно быстро (25--35 дней). При слабовыраженной анемии время жизни эритроцитов нормально, и восстановление нормального значения MCV занимает до 80 дней.

Лечение приводит к устранению невропатии, у всех больных исчезает недержание мочи и другие симптомы. Парестезии исчезают через 4--6 мес. Зрение, нарушенное вследствие атрофии зрительного нерва, не восстанавливается, однако если нарушение зрения обусловлено кровоизлияниями в область желтого пятна,то восстановление происходит быстро.

Необходимо иметь в виду, что у многих больных с ПА через несколько лет обнаруживается микседема. Из 5217 больных ПА у 1,8% был диффузный токсический зоб и у 2,4% --микседема. У 9% больных с первичным гипотиреозом обнаружена ПА [Chanarin, 1979].

По данным Zamcheck и соавт. (1955), у 5,8% больных в конечном итоге развивался рак желудка. В двух скандинавских исследованиях показано, что частота пернициозной анемии среди больных раком желудка, выявленным при аутопсии, составляла 2,2% [Elsborg, Mosbech, 1979] и 2,1% [Ericksson et al., 1981].

Использованная литература

1. Болезни крови у пожилых: Пер. с англ./Под ред. Б79 М. Дж. Денхэма, И. Чанарина. -- М.: Медицина, 1989, 352 с: ил.