Влияние определения стадии болезни и терапии на выживаемость пожилых больных с неходжкинский лимфомой. Агранулоцитоз

Агранулоцитоз - одна из наиболее распространенных гематологических медикаментозных реакций, которая поражает преимущественно пожилых лиц [Arneborn, Palmblad, 1978; Bottiger et al., 1979]. По данным одних исследований, представители обоего пола поражаются с равной частотой, по другим сведениям, среди заболевших преобладают мужчины. Смертность весьма высока, умирают примерно 7з больных, как правило - от инфекции.

Клинические проявления

Агранулоцитоз может начинаться остро или подостро с функциональных нарушений и (или) с инфекции. Иногда симптомы возникают через несколько дней после приема последней дозы того препарата, которым больной пользовался на протяжении длительного времени, а иногда - почти сразу после начала лечения новым средством. Например, первые симптомы при приеме препаратов фенотиазинового ряда появляются через 20 - 40 дней. Агранулоцитоз, обусловленный бутадионом, возникает примерно через 3 мес после начала приема этого вещества, причем ему часто предшествует сыпь [Mauer, 1955]. У больных отмечаются лихорадка, тошнота, потливость, острые и тупые боли во всем теле, выраженная слабость. Типичен экссудативный фарингит, вслед за которым могут возникнуть язвы полости рта, пищевода, тонкой и толстой кишки, влагалища и кожи. В тяжелых случаях присоединяется септицемия.

Изменения крови и костного мозга

Под агранулоцитозом понимают снижение в периферической крови числа нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,2-10⁹/л, если же падение нейтрофильных гранулоцитов не прогрессирует и их число остается на уровне выше 0,2-10⁹/л, то говорят о нейтропении. Общее число лейкоцитов снижается примерно до 10⁹/л. В костном мозге могут наблюдаться гипопластические изменения, обычно затрагивающие гранулоцитарные предшественники, или гипоплазия гранулоцитарных предшественников со смещением влево, что характерно для начальной фазы или фазы восстановления.

Информативность тестов in vitro в плане идентификации препарата, вызвавшего агранулоцитоз, довольно ограничена. Например, реакция лейкоагглютинации дает позитивные результаты в случаях повышенной чувствительности к амидопирину, однако она гораздо менее информативна, если агранулоцитоз вызван хлорпропамидом, аминазином, хинином, бутадионом и сульфаниламидами. Этот тест дает позитивные результаты в основном на ранних стадиях заболевания. Тесты, позволяющие обнаружить цитотоксические антитела к лейкоцитам, имеют ограниченное применение. Иногда идентифицировать препарат, вызвавший поражение, помогают тесты на культуре клеток костного мозга.

Патогенез

Pisciotta (1982) описал три типа агранулоцитоза, вызванного фенотиазинами. Первый тип состоит во внезапной деструкции большого числа лейкоцитов в периферической крови, обусловлен иммунологическими механизмами и зависит от присутствия специфических антител. Такие антитела элиминируются из крови через несколько дней после прекращения приема лекарств. Второй тип агранулоцитоза, опосредованного иммунологическими механизмами, связан с выработкой антител к лейкоцитарному нуклеопротеину. Третий тип обусловлен токсическим влиянием лекарств на костномозговые предшественники и наблюдается у лиц, чувствительных к данному препарату.

Лекарственные средства, вызывающие агранулоцитоз

Агранулоцитоз могут вызывать многие лекарства, но большинство случаев обусловлено приемом относительно ограниченного числа лекарств. По данным регистра Американской медицинской ассоциации, агранулоцитоз вызывают чаще всего следующие препараты: фенотиазины, амидопирин и его производные, сульфаниламиды, антитиреоидные средства и бутадион [Huguley et al., 1966]. По оценкам Исследовательского центра ВОЗ и Ирландского национального консультативного бюро по лекарственным средствам, бутадион, оксифенбутазон и индометацин вызывают не менее 7з всех случаев агранулоцитоза [Ti-money, 1978]. Однако по сообщениям из Швеции, большинство случаев связано с приемом сульфаниламидов, антитиреоидных и антигистаминных препаратов, а также фенотиазинов {Arneborn, Palmblad, 1978-1982; Bottiger et al., 1979]. В 1966-1970 гг. ди-пирон (производное амидопирина) вызвал такое большое число случаев агранулоцитоза, что с 1974 г. его применение было запрещено [Bottiger et al., 1979].

Ниже обсуждаются лекарственные средства, которые чаще других назначают пожилых больным.

Лекарства, применяемые для лечения ревматических болезней

Бутадион. Он часто вызывает агранулоцитоз. Последний возникает в основном у больных старше 50 лет, причем почти исключительно у женщин. Общая доза препарата варьируется от 4 до 35 г ([McCarthy, Chalmers, 1964]. Fowler (1967) в своем обзоре пришел к заключению, что бутадион у молодых больных чаще вызывает агранулоцитоз, а у пожилых - аплазию. Агранулоцитоз обычно развивается в течение 3 мес от начала лечения. В обзоре Inman (1977) показано, что у многих пожилых больных, особенно женщин, бутадион вызывает гематологические нарушения. С 1984 г. применение этого препарата в Великобритании резко ограничено.

Аллопуринол. Этот препарат вызывал агранулоцитоз у больных среднего и пожилого возраста [Hawson, Bain, 1980; Mclnnes et al., 1981], однако у некоторых из них основным заболеванием была опухоль. Те более молодые больные, у которых аллопуринол вызвал агранулоцитоз, находились на режиме полного голодания (Scovie et al., 1980].

Левамизол. Этот препарат может вызывать нейтропению, связанную с выработкой антител, обнаружение которых можно использовать для скрининговых целей [Rosenthal et al., 1977; Drew et al., 1980]. Азатиоприн иногда вызывает нейтропению у больных среднего возраста.

Антибактериальные средства

Связь сульфаниламидов и агранулоцитоза хорошо известна [Huguley et al., 1966; Arneborn, Palmblad, 1978; Bottiger et al., 1979]. В настоящее время большое число случаев связано с приемом комбинации сульфаметоксазола и триметоприма (бисептол). Например, Salter (1973) сообщил о 108 случаях гранулоцитопении, из них 9 случаев были классифицированы как агранулоцитоз. Inman (1977) привел сведения о 13 больных 52 - 84 лет, у которых бисептол вызвал летальный агранулоцитоз. Недавно описана панцитопения у 70-летней женщины, вызванная триметопримом [Sheehan, 1981].

Агранулоцитоз или лейкопения могут быть обусловлены большим числом других противоинфекционных препаратов. Пенициллин может вызвать лейкопению (главным образом у лиц среднего возраста при применении больших доз препарата в течение длительного времени) [Colvin et al., 1974; Corbett et al. - , 1982]. У значительного числа больных лейкопения, обусловленная производными пенициллина и цефалоспорина, возникала спустя 2-3 нед от начала лечения fHomayouni et al., 1979]. Цефокситин стал причиной лейкопении у женщины 78 лет [Shansky, Greenlaw, 1980]. Левомицетин может вызывать агранулоцитоз, однако последний возникает реже, чем аплазия. Диафенилсуль-фон в дозах выше 300 мг также может вызывать агранулоцитоз, но реже, чем гемолитическую анемию (McKenna, Chalmers, 1958],

Нейролептики

Производные фенотиазина. Широко изучалась способность производных фенотиазина вызывать агранулоцитоз [Pisciotta, 1969]. Последний может развиваться медленно без каких-либо симптомов-предвестников. От начала приема препарата до первых проявлений агранулоцитоза проходит не менее 10 дней (обычно 20-30 дней), а общая доза превышает 5 г (обычно 20 - 30 г). Вероятность развития агранулоцитоза наиболее высока у страдающих каким-либо заболеванием женщин среднего или пожилого возраста, относящихся к европеоидной расе; в этой группе наиболее высока и смертность от агранулоцитоза [Man-dell, Gross, 1968; Marcus, Mulvihill, 1978]. Регулярный подсчет числа лейкоцитов может способствовать предупреждению агранулоцитоза, однако с его помощью невозможно выявить тех пациентов, у которых это осложнение возникает внезапно. К числу других производных фенотиазина, которые реже, чем аминазин, бывают причиной агранулоцитоза, относятся пропазин, метозин и тиоридазин fPisciotta, 1978].

Антидепрессанты

Сообщалось о случаях агранулоцитоза и гранулоцитопении, вызванных миансерином у больных, средний возраст которых составлял 67 лет [McEwen, 1982; Clink, Shaw, 1982; Current Problems, 1983]. Агранулоцитоз развивался в результате употребления имизина и амитриптилина ([Goodman, 1961; Gault, 1963]. Карбонат лития вызывал лимфопению у пациентов 20-64 лет, большинство которых составляли мужчины [Perez-Cruet et al., 1978; Lapier, Stuart, 1980].

Противосудорожные препараты

Huguley и соавт. (1966) сообщили о пяти случаях агранулоцитоза, обусловленных дифенином, не упомянув, однако, о возрасте больных. Вместе с тем Gabriel и соавт. (1966) не обнаружили развития агранулоцитоза при обследовании больных, получавших производные гидантоина или оксазолидина.

Имеются сообщения о связи лейкопении с приемом карбамазепина. Owens и соавт. (1980) сообщили о 19 случаях лейкопении - в основном у женщин старше 45 лет, а также у мужчины 61 года. Они полагают, что развитие агранулоцитоза непредсказуемо, не зависит от дозы препарата и вследствие этого может рассматриваться как идиосинкразия, хотя на самом деле у некоторых пациентов на ранней стадии лечения обнаруживалась выраженная лейкопения. Авторы рекомендуют назначать карбамазепин лицам пожилого возраста с осторожностью и регулярно контролировать уровень лейкоцитов. Hart, Easton (1981) обнаружили транзиторную лейкопению у 10% пациентов в первый месяц лечения их карбамазепином. Это явление чаще возникало у пожилых лиц, а также у пациентов с низким уровнем лейкоцитов до начала терапии. Livingston и соавт. (1967) выявили лейкопению у 3 из 87 больных.

Другие лекарства

Циметидин. Описано развитие лейкопении на фоне приема циметидина, однако у многих таких больных имелись другие серьезные заболевания, по поводу которых проводилась комплексная медикаментозная терапия. Carloss и соавт. (1980) сообщили о 67-летнем больном, получавшем различные препараты, у которого лейкопения возникала каждый раз при двух попытках приема циметидина.

Бромокриптин. Длительный прием привел к развитию лейкопении у одного молодого больного i [Giampietro et al., 1981].

Каптоприл. Heel и соавт. (1980) в обзоре, посвященном каптоприлу, приводят большое число сообщений о возникновении лейкопении и агранулоцитоза. Однако многие пациенты одновременно принимали и другие лекарства. После прекращения приема этого препарата уровень лейкоцитов обычно возвращался к норме.

Хлорпропамид. Описано небольшое число случаев агранулоцитоза, связанного с приемом этого лекарства [Harris, 1971; Tacker et al., 1977].

Антитиреоидные препараты. Карбимазол и пропилтиоурацил сравнительно часто вызывают агранулоцитоз [Bottiger et al., 1979; Arneborn, Palmblad, 1982].

Прогноз

С начала эры антибиотиков прогноз улучшился, однако до сих пор летальность составляет 20-30% - Прогноз ухудшается по мере увеличения возраста больных, при отсрочке начала лечения, наличии других серьезных заболеваний и развитии септицемии. Восстановление обычно начинается через 7-14 дней после появления симптомов агранулоцитоза. О начале фазы восстановления свидетельствует увеличение концентрации сывороточного лизоцима или появление в крови незрелых гранулоцитов. Содержание нейтрофилов может временно превысить нормальный уровень. Повторные анализы крови помогают следить за течением заболевания, однако они не всегда позволяют выявлять больных, склонных к развитию агранулоцитоза.

Лечение

Лечение состоит из трех компонентов. Во-первых, необходимо прекратить прием заподозренного препарата. Во-вторых, с помощью методов бактериологической диагностики следует идентифицировать возбудитель инфекции и начать ее интенсивное лечение. Иногда приходится назначать антибиотики до определения чувствительности возбудителя. Для таких случаев подходит программа, включающая пенициллин, аминогликозид и метронидазол. Может возникнуть необходимость поместить больного в стерильные условия и прибегнуть к стерилизации содержимого его кишечника. В-третьих, больного следует обязательно предупредить о необходимости избегать применения данного препарата в будущем.

Использованная литература