Апластическая анемия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

РЕФЕРАТ

ПО ГЕМАТОЛОГИИ

НА ТЕМУ: АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Выполнила: студентка группы Ф-31

Горбань Светлана

Лубны 2009

Апластическая анемия

АА, вызванная физическими и химическими факторами

Некоторые физические и химические факторы при воздействии в достаточно высоких дозах вызывают апластическую анемию практически у любого индивидуума. Типичными примерами таких факторов являются рентгеновское облучение и алкилирующие вещества типа азотистого иприта. В опытах на животных показан дозозависимый миелотоксический эффект бензола. У человека большие дозы бензола вызывают разнообразные отклонения со стороны крови и костного мозга, кульминацией которых часто является аплазия или даже лейкоз. У некоторых индивидуумов может развиваться идиосинкразия к малым дозам бензола и, возможно, других органических растворителей, особенно при их повторном воздействии [Saita, 1973]. На долю таких предсказуемых, в основном дозозависимых эффектов, известных миелодепрессивных веществ приходится лишь небольшое число случаев хронической апластической анемии. Дело в том, что после их воздействия, за исключением массивного, выживает достаточное количество стволовых клеток, способных через несколько дней или недель восстановить нормальное кроветворение. Однако такие индивидуумы в ряде случаев становятся необычно чувствительными к последующим воздействиям рентгеновских лучей или цитотоксичных препаратов; это особенно относится к лицам пожилого возраста. Одним из последствий воздействия таких факторов является также увеличенный риск заболевания лейкозом.

АА вследствие идиосинкразии к лекарствам

Многие случаи АА, встречающиеся сегодня в клинической практике, к сожалению, относятся к категории ятрогенных заболеваний. Повреждение костного мозга развивается вследствие необычной реакции на лекарственный препарат, который для большинства людей безвреден или обладает очень слабым миелодепрессивным действием. Типичным примером является левомицетин, который у большинства людей вызывает обратимую ретикулоцитопению и токсические изменения эритробластов, а у очень небольшого числа -- опустошительную апластическую анемию. Реакции подобного типа непредсказуемы и могут возникать после воздействия небольших доз лекарства, например при употреблении левомицетина в виде глазных капель [Fraunfel-den et al., 1982]. В первом случае эффект аналогичен действию антибиотика на бактерии и состоит в обратимой ингибиции синтеза белка митохондриями. Однако во втором случае возникают .необратимые изменения стволовых кроветворных клеток, приводящие к дефектам репликации и созревания [Yunis, 1973]. Считается, что многие другие широко применяемые препараты изредка вызывают АА, но большинство случаев приходится на долю относительно малочисленной группы веществ.

Конечно, значение того или иного препарата, как причины АА, определяется не только частотой, с которой он вызывает повреждения костного мозга (по расчетам, эта частота для левомицетина составляет 1 : 30 000, а для бутадиона -- не более 1:100 000), но и распространенностью его применения населением. Например, из-за потенциальной опасности побочного эффекта вместо левомицетина стараются, по возможности, применять другие антибиотики. Этот препарат, ранее обращавший на себя внимание в перечнях лекарств, вызывающих АА, не упоминается в недавнем исследовании шведских авторов [Arneborn, Palmblad, 1982]. Они обнаружили, что чаще всего подавление активности костного мозга вызывают сульфаниламиды, антитиреоидные и антигистаминные препараты.

Место, занимаемое в этом списке сульфаниламидами, скорее обусловлено их широким применением, чем потенциальной опасностью для отдельных больных. Не следует забывать, что сульфаниламиды могут входить в состав комплексных препаратов. Например, недавно было описано несколько случаев летального агранулоцитоза после применения с профилактической целью противомалярийного препарата, содержавшего сульфаниламиды [Arneborn, Palmblad, 1982]. В нашей клинике мы также наблюдали случаи хронического подавления функций костного мозга, которые были обусловлены приемом препаратов золота, бутадиона и изредка дифенина.

АА, обусловленная инфекционными агентами

Изредка АА осложняет течение таких инфекционных заболеваний как туберкулез, болезни, вызванные атипичными микобактериями, лихорадка денге, бруцеллез и вирусный гепатит. Недавно была установлена связь между инфекцией, вызванной паповавирусами, и транзиторным подавлением эритроидного ростка у детей. Изредка появляются сообщения об аплазии, возникшей при обычных вирусных инфекциях, включая инфекционный мононуклеоз, краснуху, эпидемический паротит и даже грипп [Curzon et al., 1983].

Описано очень небольшое число случаев аплазии при микозах и паразитарных инвазиях [Aymard et al., 1980]. В целом связь между аплазией костного мозга и бактериальными инфекциями (кроме М. tuberculosis) строго не доказана; наиболее четко документирована клиническая связь с такой инфекцией, как вирусный гепатит. Установлено, что аплазия чаще возникает при гепатите А, чем при гепатите В.

Гипоплазия костного мозга сопутствует различным формам острого вирусного гепатита -- от субклинических до тяжелых с подострым некрозом печени [Camitta, 1979; AymaTid et al., 1980]. Во многих случаях острой АА наблюдаются биохимические изменения, свидетельствующие о нарушениях функции печени, даже при отсутствии отчетливой клинической картины гепатита. По-видимому, такие нарушения изменяют метаболизм и процессы детоксикации лекарств или других химических веществ и усиливают их миелотоксический эффект. Однако нарушение функций печени само по себе, по-видимому, не предрасполагает к подавлению костного мозга, поскольку у больных с хронической печеночной недостаточностью частота АА не повышена. Вирусная инфекция может вызывать дефицит клеток периферической крови вследствие прямого цитотоксического действия на костномозговые клетки, однако хроническая гипоплазия скорее всего является следствием аутоиммунного процесса, приводящего к деструкции клеток.

АА как аутоиммунное заболевание

В настоящее время большой интерес вызывают обнаруживаемые при АА иммунологические нарушения и их возможная роль в патогенезе этой болезни. АА, однако, редко наблюдается при четко очерченных аутоиммунных болезнях типа системной красной волчанки или синдрома Шегрена (хотя она и описана при диффузном эозинофильном фасциите) [Hoffman et al., 1979]. С другой стороны, у таких больных сравнительно часто встречаются изолированные цитопении, обусловленные иммунной деструкцией [Cline, Golde, 1978].

У больных АА обнаружены как клеточные, так и гуморальные ингибиторы кроветворных клеток, причем в некоторых случаях гуморальные ингибиторы являются скорее аллоантителами (вследствие переливания крови), чем аутоантителами. Показано, что Т-лимфоциты костного мозга и даже (изредка) крови нелеченых больных апластической анемией могут ингибировать кроветворение в костном мозге здоровых лиц [Ascensao et al., 1976]. Одни из самых убедительных доказательств иммунологической основы некоторых случаев АА были получены при трансплантациях костного мозга. Так, интенсивная иммунодепрессивная терапия, проводимая с целью подготовки больного к пересадке, иногда неожиданно приводила к возобновлению роста собственного костного мозга. При пересадке костного мозга между однойяцевыми близнецами, когда теоретически не требуется никакой иммунодепрессивной подготовки, успешное приживление в отсутствие такой подготовки наблюдалось лишь примерно в 50 % случаев. Отсюда следует вывод, что для восстановления нормального кроветворения необходимо прежде прервать патологический иммунологический процесс. Было высказано предположение о нарушении соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров. Неизвестно, является ли этот тип АА более распространенным среди пожилых лиц, у которых возрастает частота других аутоиммунных процессов. Хроническая эритроцитарная аплазия -- один из гематологических синдромов, при котором костномозговые клетки повреждаются вследствие действия аутоантител, -- обычная находка у пожилых пациентов. Читатель может обратиться к прекрасному обзору Camitta и соавт. (1982), посвященному данному предмету.

Клиническая картина

В одних случаях АА возникает внезапно и быстро приводит к смертельному исходу, в других -- протекает скрыто. Последний вариант более характерен для лиц пожилого возраста. У вновь заболевшего апластический анемией обычно наблюдается склонность к кровотечениям или признаки хронической анемии, либо сочетание двух групп симптомов. В одном исследовании признаки кровоточивости в виде кожной пурпуры или кровоизлияния в сетчатку были обнаружены в 84 % вновь диагностированных случаев [Williams et al., 1973]. Инфекции редко возникают в начале АА, но впоследствии они могут доминировать в клинической картине. Поскольку при АА снижено количество гранулоцитов, но сохраняются относительно нормальные количества Т- и В-лимфоцитов, по крайней мере на ранних стадиях, вирусные инфекции возникают реже бактериальных.

При физикальном обследовании обычно обнаруживают только признаки анемии и повышенную кровоточивость. Лимфаденопатия практически наблюдается только при локальной инфекции. Хотя по данным некоторых клинических исследований при АА изредка выявляется слабо выраженная спленомегалия, обнаружение последней должно вызвать подозрение о наличии таких скрытых болезней, как лимфома или лейкоз.

Исследование крови и костного мозга

АА, по определению, панцитопеническое заболевание. У большинства больных панцитопения выявляется в момент постановки диагноза, причем основные клеточные линии часто бывают поражены в разной степени. Более чем у 80 % больных при постановке диагноза уровень гемоглобина ниже 120 г/л, общее количество гранулоцитов меньше 1,5·10⁹/л, а тромбоцитов -- меньше 100·10⁹/л. У незначительной части больных в начале заболевания эта диагностическая триада не обнаруживается, однако и у них гематологические показатели обычно падают в течение двух месяцев до аномально низкого уровня [Heimpel, 1979]. В момент постановки диагноза нормальное количество гранулоцитов наблюдается чаще, чем нормальный уровень гемоглобина и нормальное количество тромбоцитов. Число лимфоцитов зачастую нормально, однако есть данные о падении содержания В-лимфоцитов при хронической аплазии; может также встречаться гипогаммаглобулинемия [Mir et al., 1977].

Такой показатель, как абсолютное число ретикулоцитов (гораздо более ценный, чем данные обычного подсчета количества ретикулоцитов) имеет важное значение для оценки функции костного мозга. У 2/3 больных абсолютное число ретикулоцитов ниже 25·10⁹/л. Лишь у небольшого числа больных АА наблюдается действительно значительный ретикулоцитоз, однако обычно он оказывается непропорционально низким относительно уровня гемоглобина. При наличии признаков стойкого гемолиза необходимо провести тесты, позволяющие выявить пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Число ретикулоцитов имеет определенное прогностическое значение.

Попытки выполнить аспирационную биопсию костного мозга часто безуспешны или приводят к получению только частиц жира. При подозрении на АА незаменимым методом диагностики служит трепанобиопсия, которая позволяет не только подтвердить снижение клеточности костного мозга, но и исключить его опухолевую инфильтрацию или фиброзные изменения. Иногда обнаруживаются островки активного кроветворения, в таких случаях трепанобиопсию необходимо повторить в других участках скелета, чтобы показать, что снижение клеточности является доминирующим признаком. Иногда для оценки общей клеточности необходимо провести сканирование костного мозга с ¹¹¹In или ⁵²Fe. He следует забывать, что в старости число костномозговых клеток падает.

Клиническое течение

АА не относится к числу неумолимо прогрессирующих болезней, какими являются лейкоз и лимфома. По всей видимости, при АА клинические и гематологические изменения часто являются результатом одномоментного повреждения костного мозга. Между воздействием предполагаемого токсичного вещества и клиническими проявлениями недостаточности костного мозга зачастую проходит несколько недель [Gordon-Smith, 1979]. Последующее течение (при условии, что больной не подвергается повторным воздействиям миелотоксина) зависит от количества уцелевших стволовых клеток и их пролиферативного потенциала. Непосредственно после возникновения АА функции костного мозга могут быть еще более угнетены в результате воздействия инфекции, воспалительного процесса, уремии, пищевого дефицита или алкоголизма. Клинические ремиссии и даже видимое излечение наступают в результате терапии, а иногда и спонтанно.

Тем не менее прогноз вновь диагностированного случая АА весьма серьезен, поскольку общая смертность достигает 70%. Этот показатель еще выше в тех случаях, когда заболевание начинается с выраженной панцитопении (число гранулоцитов меньше 0,5·10⁹/л, количество тромбоцитов меньше 20·10⁹/л, а скорректированное абсолютное содержание ретикулоцитов менее 1 %). Кроме того, у тяжелых больных в костном мозге обнаруживается менее 30 % «немиелоидных» клеток [Camitta et al., 1979]. Очень плохой прогноз и при АА, связанной с гепатитом. Лишь немногие из таких больных живут дольше одного года. Пока нет данных о влиянии возраста больного на выживаемость при лечении другими методами, помимо трансплантации костного мозга. Смерть обычно наступает в результате инфекции и кровотечения, иногда она является следствием обеих причин., В ряде случаев АА переходит в пароксизмальную ночную гемоглобинурию и изредка -- в миелобластный лейкоз. Предполагается, что оба эти заболевания являются результатом взрывообразного размножения аномальных клонов, возникших в поврежденном костном мозге. Процессы возникновения и экспансии таких клонов рассматриваются в других главах этой книги.

Дифференциальный диагноз

АА относится к числу довольно редких заболеваний, и ее не всегда можно легко отличить от других, более часто встречающихся причин панцитопении (табл. 2). Анемия при АА является нормохромной и нормоцитарной, изредка наблюдается умеренный макроцитоз. При выраженном анизо- и пойкилоцитозе, присутствии в крови ядросодержащих эритроцитов или примитивных гранулоцитов (лейкоэритробластическая картина), а также мегалотромбоцитов врач должен подумать об альтернативном диагнозе. Успешная трепанобиопсия обычно помогает исключить инфильтративные изменения или фиброз костного мозга.

Апластическая анемия часто проявляется слабовыраженной симптоматикой, а спленомегалия или лимфаденопатия заставляют думать о другом заболевании. Следует помнить, однако, что туберкулез иногда приводит к гипоплазии костного мозга (а также вызывает другие необычные изменения крови), не сопровождаясь типичными клиническими признаками милиарного процесса. Фиброз костного мозга часто удается распознать, даже если гранулематозные разрастания при трепанобиопсии не выявляются; СОЭ обычно резко ускорена, может иметь место слабая или умеренная спленомегалия, последняя иногда возникает и позже.

Таблица 2. Дифференциальный диагноз апластической анемии [Heimpel, 1970]

Другая сложная проблема состоит в отличии АА от некоторых форм миелобластного лейкоза и потенциально предлейкозных костномозговых дисплазий, которые могут проявляться в виде гипоплазии и панцитопении костного мозга и встречаются у пожилых лиц довольно часто. Внимательное исследование крови и костного мозга обычно выявляет небольшие количества атипичных миелоидных клеток или измененные мегакариоциты («микромегакариоциты») в биоптатах. В особо сложных случаях доказательства наличия лейкоза могут быть получены посредством хромосомного анализа или изучения пролиферативных характеристик гранулоцитарных колоний и «кластеров». На практике отличие двух этих заболеваний -- АА и лейкоза-- не всегда способствует их эффективному лечению; состояние больных олигобластным лейкозом может иногда улучшиться после химиотерапии, но лечение антитимоцитарным глобулином (АТГ) вряд ли будет эффективным.

Лечение АА

Этот вопрос был рассмотрен в обзорах Lewis, Gordon-Smith (1982) и Gordon-Smith (1979b). Ниже особое внимание будет уделено лечению больных пожилого возраста.

Важно установить, какой из известных этиологических факторов воздействовал на больного. В пожилом возрасте, по-видимому, идиопатические формы АА встречаются чаще; однако это может отражать трудности в идентификации конкретного вещества, оказавшего токсическое воздействие, особенно если такое вещество широко используется, а риск развития аплазии очень мал. Идентификация такого вещества требует внимательного сбора анамнеза. Вероятность воздействия на пожилого больного более чем одного миелотоксичного агента особенно велика, но из-за ослабления памяти такие больные не всегда могут вспомнить название лекарственного препарата! В таких ситуациях имеет смысл попросить родственников принести для проверки все таблетки и другие лекарства, которые пациент принимал в течение 6 мес до возникновения недостаточности костного мозга. Врач должен расспросить об увлечениях, которые могут быть связаны с воздействием химических веществ (например, садоводство). Разумеется, в случае приема нескольких препаратов не всегда удается определить, какой из них вызвал повреждение костного мозга. В данной ситуации прием любого препарата, назначенного не по жизненным показаниям, необходимо прекратить.

Если идентифицирован препарат высокого риска (например, левомицетин, сульфаниламиды, карбамазол), его впредь никогда не следует назначать данному больному. Если подозрение пало на препарат золота, его необходимо удалить из организма с помощью хелатирующего вещества. Изредка гипоплазия костного мозга может быть следствием заболевания, а не лекарственного средства, назначенного для его лечения. Трансплантацию костного мозга, метод выбора при лечении тяжелой АА, в настоящее время невозможно применить у пожилых пациентов. Это обусловлено не только трудностью подбора подходящих (HLA-совместимых) доноров среди их сибсов, но и тем что у лиц старше 40 лет значительно возрастает риск развития реакции трансплантат против хозяина.

Всех больных гипопластической анемией следует предупреждать о необходимости изменить свой жизненный уклад, с тем чтобы уменьшить риск возникновения инфекций. Это особенно касается пожилых больных, у которых даже небольшая ссадина часто приводит к возникновению инфекционного осложнения, способного быстро превратиться в угрожающее жизни состояние. Больных хронической АА по возможности не следует госпитализировать, поскольку госпитализация связана с риском развития внутрибольничных инфекций.

Поддерживающая терапия

Переливание крови проводят не чаще, чем это необходимо для уменьшения тяжести симптомов сердечно-сосудистой недостаточности. Переливание крови с целью поддержания гемоглобина на произвольно выбранном уровне является ошибкой. Даже в старости организм может адаптироваться к весьма низкому показателю гематокрита. У конкретного пациента характер потребности в переливаниях крови зачастую весьма стабилен. Неожиданное изменение этой потребности может указывать на кровопотерю, инфекцию или, наоборот, на улучшение функции костного мозга. Рекомендуется вводить эритроцитарную массу, консервированную замораживанием, поскольку при этом меньше риск сенсибилизации или передачи вирусной инфекции.

В случае выраженной тромбоцитопении необходимо переливать тромбоциты, но и в таких ситуациях следует сформулировать стратегию терапии с учетом имеющихся возможностей и клинического состояния больного. Тяжелые кровотечения редко возникают при числе тромбоцитов больше 30·10⁹/л.

Кожная пурпура как таковая, без внезапного падения числа тромбоцитов, не является показанием к заместительному введению тромбоцитов. Их переливание показано при свежих кровоизлияниях в сетчатку или кровотечении из слизистых оболочек. Возникновение инфекции часто связано с резким падением прежде стабильного уровня тромбоцитов и обычно служит показанием к введению тромбоцитов. Сложности, возникающие в связи с выработкой антител к тромбоцитам и (или) к антигенам HLA, обсуждаются в главе 9.

Большинство гематологов не рекомендуют применять в профилактических целях антибиотики у больных с хроническими нейтропеническими состояниями при отсутствии лихорадки. Иной подход возможен к лечению лиц пожилого возраста с персистирующими очаговыми инфекциями типа бронхоэктазов или пиелонефрита. При возникновении инфекции необходимо немедленно идентифицировать возбудителя и начать соответствующую антибиотикотерапию, которая применительно к грамотрицательному возбудителю обычно должна состоять во внутривенном введении комбинации препаратов типа гентамицина и цефалоридина в зависимости от чувствительности возбудителя. При тяжелой инфекции, не поддающейся лечению соответствующими антибиотиками, может быть показано переливание гранулоцитов от случайного или HLA-совместимого донора и иногда изоляции больного в стерильных условиях. Однако мы пока не располагаем убедительными данными об эффективности такого подхода в плане продления жизни больных с хронической гипоплазией костного мозга.

Лечение андрогенами

Андрогенные стероиды были применены для лечения АА у детей в начале 60-х годов, а позже их стали использовать и для лечения взрослых [Gardner, 1978]. По поводу их эффективности до сих пор нет единого мнения. Андрогены стимулируют выработку эритропоэтина (и без того высокую при аплазии) и, возможно, увеличивают скорость репликации эритропоэтин-чувствительных стволовых клеток. У здоровых лиц андрогены увеличивают ООЭ, аналогичный эффект наблюдался также у некоторых больных апластической анемией и диспластическими нарушениями костного мозга. Однако влияние на число тромбоцитов и гранулоцитов зачастую не столь выражено; некоторые наблюдения свидетельствуют, что лечение андрогенами не увеличивают продолжительность жизни больных. Тем не менее существует довольно многочисленная группа больных, которые частично или полностью зависят от терапии андрогенами, поэтому оксиметалон, по-видимому, следует назначать на срок до 3 мес всем больным, нуждающимся в переливании крови. Обычную дозу (200--300 мг в сутки) можно снизить в случае возникновения побочных эффектов, таких как холестатическая желтуха, задержка жидкости, вирилизм и психические изменения, которые особенно опасны у пожилых. Хорошие результаты были получены по крайней мере в одном исследовании [Besa et al., 1977] три использовании невирилизующего метаболита тестостерона -- этиохоланолона. Длительное применение кортикостероидов в низких дозах при апластической анемии, по-видимому, не дает эффекта, но некоторые исследователи считают целесообразным .прием их в больших дозах в качестве иммунодепрессивной терапии при тяжелых формах заболевания (см. следующий раздел).

Лечение антитимоцитарным глобулином (ATГ)

Приведенные выше данные об участии патологических иммунологических процессов в развитии АА стимулировали попытки лечить это заболевание иммунодепрессивными препаратами. Время от времени испытывались цитотоксические препараты типа циклофосфана, которые однако вызывают сопутствующую миелодепрессию. Было несколько попыток использовать лошадиный антитимоцитарный глобулин, который не угнетает костный мозг, но часто вызывает тромбоцитопению. Результаты весьма противоречивы: одни исследователи утверждают, что этот метод лечения так же хорош, как и аллогенная трансплантация у более молодых лиц, или даже лучше нее [Speck et al., 1981], другие получили менее впечатляющие результаты. К числу сложностей относятся нестандартизованность и недостаточная «специфичность АТГ. Тем не менее эту терапию, по-видимому, стоит применять на раннем этапе развития заболевания; в далеко зашедших случаях АА она редко дает положительные эффекты.

Обычная процедура заключается в медленном вливании АТГ в дозах 10--40 мг/кг в течение 2 ч. До вливания необходимо удостовериться в том, что у больного отсутствует сенсибилизация к лошадиному белку. С этой целью проводят внутрикожный тест или закапывают препарат в конъюнктивальный мешок. Вливания повторяют до 5 раз. (Существуют препараты АТГ и другого происхождения, например кроличий.) Некоторые специалисты рекомендуют большие дозы, чем указаны здесь, но при этом обычно наблюдаются побочные эффекты. Кроме анафилактических реакций (которые не всегда удается предсказать с помощью кожного теста!), могут возникать и другие, иногда довольно опасные осложнения, например лихорадка, кожная сыпь, артралгии, головная боль, боли в животе, рвота и кровоизлияния, обусловленные усилением тромбоцитопении. Поэтому больным с уже развившейся глубокой тромбоцитопенией целесообразно вводить тромбоцитную массу. По некоторым данным, АТГ наиболее эффективен у больных, которые уже получают андрогены. Улучшение, если оно наступает, развивается постепенно и может не проявляться в течение нескольких недель. Первым признаком улучшения зачастую является снижение потребности в переливании крови, может возрастать также число тромбоцитов и гранулоцитов.

Применение кортикостероидов в низких дозах не дает заметного эффекта при АА, однако некоторые исследователи отметили улучшение состояния больных после лечения короткими курсами метилпреднизолона в очень высоких дозах и предположили, что его действие сходно с действием АТГ и выражается в подавлении патологических иммунных процессов [Bacigalupo et al, 1981]. Для пожилых лиц такое лечение несомненно опасно.

Использованная литература

1. Болезни крови у пожилых: Пер. с англ./Под ред. Б79 М. Дж. Денхэма, И. Чанарина. -- М.: Медицина, 1989, 352 с: ил.