Феохромацитома как серьезное заболевание желез внутренней секреции

Феохромоцитома

Феохромоцитома - гормонально-активная опухоль (чаще доброкачественная, реже злокачественная) мозгового слоя надпочечников или хромафинной ткани вне надпочечников (параганглиома). Среди заболеваний желез внутренней секреции занимает особое положение. Несмотря на существенные успехи в изучении этого заболевания, многие аспекты, связанные с этиологией, биохимией, патофизиологией, остаются неясными или спорными.

В популяции опухоль, исходящая из хромаффинной ткани, - феохромоцитома - встречается 1:10 000. Эти цифры существенно меняются при изучении частоты обнаружения феохромоцитом среди лиц, страдающих артериальной гипертонией, - 0,5-1%. Феохромоцитома обнаруживаются в 0,3% патологоанатомических исследований. Следует отметить, что приведенные данные о распространенности феохромоцитомы не в полной мере отражают заболеваемость в связи с очевидными трудностями ее диагностики. За 50 лет в клинике Мейо феохромоцитома при жизни не была диагностирована в 76 % случаев. Е. Bravo (1994) приводит данные американских и австралийских ученых о том, что 37% феохромоцитом распознаются лишь на секции, а 76 % верифицированных на вскрытии случаев не диагностируется даже по типичным клиническим признакам. В Швеции правильный диагноз в 40 % случаев был выставлен только на вскрытии. Среди причин, объясняющих ошибки диагностики, наиболее часто указывается на отсутствие всего спектра клинических признаков заболеванию, существование бессимптомной опухоли или опухоли с атипичной клинической картиной: с минимальными признаками, маскирующим действием сопутствующих заболеваний (особенно у пожилых людей), клиническая симптоматика которых изменяет картину заболевания.

В 6-10% случаев выявляются так называемые семейные формы опухоли, которые обычно ассоциируются с болезнью Реклингаузена, синдромом множественных эндокринных неоплазий (синдром Сиппла), болезнью Хиппеля-Линдау. В литературе описаны наблюдения одновременного развития опухолей коркового и мозгового слоев надпочечника. Одновременная гиперфункция коркового и мозгового слоев надпочечников встречается редко.

В 75 % случаев феохромоцитома располагается в одном из надпочечников, чаще - в правом. В 10% случаев опухоль удается обнаружить в обоих надпочечниках. Остальные 15% опухолей располагаются вне надпочечников: 10% в брюшной полости (параганглиома, ганглионеврома, нейробластома), в почечном, надпочечном, аортальном, гипогастральном нервных сплетениях, в ретроперитонеальной и парааортальной областях, включая опухоль органа Цукеркандля, поджелудочной железе, селезенке, матке, яичниках, аппендиксе, в стенке прямой кишки, мочевого пузыря. Поясничный аортальный параганглий (орган Цукеркандля) является в раннем детском возрасте наиболее крупным образованием хромаффинной ткани по ходу брюшной аорты. У взрослого человека он редуцируется и уменьшается в размерах до 8-20 мм. Около 5 % этих опухолей расположены в грудной клетке. Возможно расположение опухоли в спинномозговом канале. Описана редкая локализация феохромоцитомы в полости перикарда, в межпредсердной перегородке. До 3% всех параганглиом обнаруживается в мочевом пузыре. Примерно в 2% случаев опухоль расположена в средостении, в области ворот легких, а также между ветвями сонных артерий. Однажды диагностированная и удаленная феохромоцитома не исключает ее рецидива.Иногда феохромоцитому называют «десятипроцентной опухолью», так как приблизительно в 10 % случаев она локализуется во многих местах процесс, в 10 % опухоль располагается вне надпочечников, 10 % из них - семейные (генетически детерминированные), примерно в 10 % случаев процесс становится злокачественным. У детей феохромоцитома чаще бывает двусторонней, вненадпочечниковой, семейной.

Нейроэндокринные опухоли нельзя отнести к безусловно доброкачественным новообразованиям. Если типичная феохромоцитома надпочечника обычно доброкачественная, то редко встречающаяся нейробластома почти всегда злокачественная, ганглионеврома примерно в 10% случаев. По мнению других авторов, злокачественная феохромоцитома встречаются чаще - более чем у 10% больных. Опухоль способна метастазировать обычно в лимфатические узлы, печень, кости, мышцы, брюшину, реже - в головной мозг, легкие.

В 10-20% случаев при исследовании опухоли можно выявить гистологические признаки злокачественного роста. Некоторые исследователи считают, что к злокачественным следует относить только феохромобластому - опухоль, которая сопровождается метастазированием в органы, не содержащие хромаффинную ткань. Вненадпочечниковая феохромоцитома малигнизируется чаще надпочечниковой: поданным, 42-45 % вненадпочечниковых опухолей имеют признаки злокачественного роста.

Клинические проявления

«Великим имитатором» назвал феохромоцитому De Courcy. Гипертензия - кардинальный признак, в зависимости от секреторной активности опухоли может быть эпизодической или постоянной. В типичных случаях при эпизодическом выбросе катехоламинов опухолью больные жалуются на приступы, которые могут провоцироваться эмоциональным переживанием, физической нагрузкой и даже приемом пищи. Приступы включают пульсирующую головную боль, потливость, боль в груди или животе, ощущение страха смерти. Возможны парестезии, судорожные сокращения мышц голеней, тошнота и рвота.

Во время приступа, или «криза», у больного наблюдаются профузное потоотделение и бледность кожи вследствие сужения кожных сосудов. Зрачки расширены, конечности холодные,артериальное давлениеповышено (до 240/140 мм рт. ст.). Иногда имеет место гипертермия. После приступа наступает резкая слабость. У пациентов с постоянной гипертензией обычно наступает постуральная гипотензия, связанная с вызываемой катехоламинами гиповолемией.

Состояния, от которых следует дифференцировать феохромоцитому: приступы тревоги, гипервентиляция, приливы в менопаузе, гипогликемия, гипертиреоз, абстинентный синдром, острая порфирия, избыточный прием кофеина, височная эпилепсия или диэнцефальные судороги.

Многообразие клинических проявлений феохромоцитомы находит свое отражение в классификациях.

1.Клинические классы:

1.Феохромоцитома, сопровождающаяся гипертонией различной формы, чаще пароксизмальной.

2.Стойкая без пароксизмов.

3.Стойкая с пароксизмами.

4.Феохромоцитома без повышения артериального давления (феохромобластома).

5.Феохромоцитома с преобладанием эндокринных нарушений.

6.Феохромоцитома в рамках множественной эндокринной неоплазий I-II типа.

7.Феохромоцитома, сопровождающаяся нервным и психическим расстройством.

8.Феохромоцитома, протекающая с симптомами сердечной недостаточности и абдоминальным сосудистым синдромом.

9.Феохромоцитома с гематологическим синдромом.

10.Феохромоцитома с бессимптомным течением.

2.По тяжести течения:

1.Легкое.

2.Средней тяжести

3.Тяжелое.

3.По активности процесса:

1.Активный (впервые выявленный, рецидив).

2.Неактивный (ремиссия, выздоровление).

3.Бессимптомный.

4.По локализации:

1.Надпочечниковая.

2.Вненадпочечниковая.

3.Смешанная форма.

5.По характеру осложнения:

1.Сердечно-сосудистые (изменения сосудов глазного дна, поражение сосудов почек, сердечная недостаточность и др.)

2.Нервно-психические (неврастения, психоз).

3.Эндокринно-обменные (гипергликемия, гипер - или гипофункция коры надпочечников, гипогонадизм).

4.Гематологические (полицитемия, повышение СОЭ и др.).

5.Желудочно-кишечные (боль в животе, рвота, слюнотечение и др.).

6.По прогнозу:

1.Благоприятный (при доброкачественной опухоли и одностороннем поражении, своевременном лечении).

2.Неблагоприятный (при злокачественном процессе и двустороннем поражении, при запоздалом лечении).

7.По патоморфологическим признакам:

1.Трабекулярный тип.

2.Альвеолярный тип.

3.Дискомплексированный тип.

4.Солидный тип.

Кроме того, в литературе для характеристики течения заболевания используются следующие понятия:

1.Локализованное доброкачественное образование: опухоль только в одном месте и не распространяется на другие ткани.

2.Регионарная феохромоцитома: процесс распространяется на лимфатические узлы или другие ткани в области первичной локализации.

3.Метастатическая феохромоцитома: отдаленные метастазы опухоли.

4.Рецидивирующая феохромоцитома: опухоль повторно возникает после лечения в месте первичной локализации или в другом.

Морфологическая характеристика этих опухолей нередко оказывается очень сложной. Макроскопически феохромоцитома имеет обычно округлую форму, окружена плотной капсулой. Масса опухоли обычно составляет от 20 до 100 г. Редко встречается новообразование массой до 3000 г. Феохромоцитома имеет мягко-эластическую консистенцию, на разрезе - пятнистую желто-коричневую окраску, реже бледно-серого цвета. Часто в глубине опухоли можно обнаружить очаги кровоизлияний. Доброкачественная феохромоцитома отличается небольшим размером (до 5 см), толстой фиброзной капсулой. Опухоль большего размера, неправильной узловатой формы, с очагами распада и кистозными полостями, как правило, злокачественная.

Характерной особенностью феохромоцитомы можно считать наличие в ее тканях катехоламинпродуцирующих клеток. Клетки включают специфические секреторные гранулы, содержащие катехоламины. Гранулы хорошо выявляются методом серебрения по Гримелиусу и Гамперлю-Массону. Положительную реакцию Гримелиуса дают опухолевые клетки большинства нейроэндокринных опухолей. Они в норме обнаруживаются в тканях надпочечников, мочевыделительной системы, бронхов.

С гиперкатехоламинемией связывают прежде всего резкие колебания артериального давления, нарушения сердечного ритма, острое нарушение мозгового и коронарного кровообращения.

В патогенезе катехоламинпродуцирующих опухолей значительное место занимают разнообразные системные и локальные нарушения, непосредственно или косвенно связанные с артериальной гипертонией, которая наблюдается у 76-100% больных с выявленной феохромоцитомой. Гемодинамическая структура артериальной гипертонии при феохромоцитоме неоднородна. У больных с постоянным стойким повышением артериального давления увеличено общее и удельное периферическое сосудистое сопротивление, минутный объем крови (МОК) снижен обычно на 20-30% по сравнению с должными величинами (в период криза МОК чаще повышается). При артериальной гипертонии, проявляющейся пароксизмально, наряду с увеличением показателей периферического сопротивления можно отмечать гипердинамический тип кровообращения с сохранением и увеличением МОК.

Причины, по которым проявления артериальной гипертонии оказываются разными (от постоянной и пароксизмальной формы до нерезко выраженной гипертонии), остаются неясными. Предполагают, что постоянная и смешанная форма гипертензии обусловлена повышением активности системы ренин-альдостерон в результате непосредственной стимуляции ее избытком катехоламинов.

По мнению большинства авторов, не существует одной причины, объясняющей формирование разных форм артериальной гипертонии. Принято считать, что для вненадпочечниковой феохромоцитомы вследствие преимущественного выделения норадреналина характерны устойчивая гипертензия, брадикардия. Надпочечниковой локализации опухоли, секретирующей адреналин, наиболее присущи кратковременные гипертонические кризы и тахикардия, сопровождающиеся яркими вегетативными нарушениями и гипергликемией.

Некоторые исследователи считают, что вненадпочечниковая опухоль (параганглиома) синтезирует норадреналин, но не адреналин, что связано с отсутствием в них энзима м-метилтрансферазы.

Гипернорадреналинемия не приводит к сколько-нибудь существенным изменениям в клинических проявлениях артериальной гипертонии, наблюдаемых при хромаффинных опухолях. Постоянная гипертензия не является результатом повышенной продукции норадреналина феохромоцитомой. Клиническая картина при гипернорадреналинемии не имеет четких отличительных признаков, которые позволили бы с уверенностью предполагать вненадпочечниковое расположение хромаффинной опухоли.

Влиянием (прямым или опосредованным) избыточной секреции катехоламинов обусловлены и некоторые другие изменения: повышение концентрации глюкозы в крови, лейкоцитоз, развивающаяся кардиомиопатия.

Повреждение миокарда у некоторых больных с катехоламинпродуцирующими опухолями получило специфическое название катехоламиновая кардиомиопатия. Результатом хронического катехоламинового стресса может быть кардиомиопатия со стойким нарушением ритма сердца и сердечной недостаточностью.

Клиническая значимость гиперкатехоламинемии особенно заметна у больных, когда при внезапном поступлении в кровь катехоламинов (например, при пальпации опухоли), развивается гипертонический криз. Однако она становится менее убедительной, когда при феохромоцитоме отсутствует характерная клиническая картина: при наличии артериальной гипертонии отсутствуют гипертонические кризы или артериальное давление остается нормальным. Существуют заметные различия между величиной артериального давления и концентрацией плазменных катехоламинов. Спонтанный и вызываемый гипертонический криз может развиться без увеличения катехоламинов в плазме, а артериальное давление остается нормальным вопреки их высокому уровню.

Патогенез гемодинамических расстройств у больных с феохромоцитомой достаточно сложен, и его нельзя свести только к гиперкатехоламинемии. Особенности патогенеза обусловлены многими факторами, но условно их можно разделить на две группы. Одна из них связана с реакцией кардиоваскулярной системы на гиперкатехоламинемию, вторая - с продукцией хромаффинной опухолью других вазоактивных субстанций. При этом следует иметь в виду, что длительное поддержание высокого уровня циркулирующих катехоламинов не вызывает характерных гемодинамических реакций. Вероятно, этим объясняются те наблюдения за больными, в которых полностью отсутствуют клинические симптомы феохромоцитомы, несмотря на присутствие опухоли, активно секретирующей катехоламины.

В типичных случаях выявляется прямая зависимость между величиной артериального давления и экскрецией норадреналина. Целенаправленным исследованиемпоказано, что артериальное давление у больных феохромоцитомой вне криза при всех формах гипертензии определяется соотношением продукции норадреналина и адреналина опухолью (уменьшение этого соотношения ведет к снижению гипертензии), активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, увеличением секреции дезоксикортикостерона у некоторых больных и недостаточной продукцией ПГЕ2.

Скорость инактивации катехоламинов, реактивность гладких мышц сосудов, а также число и чувствительность рецепторов к катехоламинам во многом определяют ответ сосудистой системы. У некоторых больных он может быть обусловлен десенсибилизацией этой системы и тем самым маскировать активность катехоламинсекретирующего новообразования.

Определенное значение в природе артериальной гипертонии придается продукции таких компонентов, как L-допа, вазоактивный интерстициальный пептид, адреномедуллин, метэнкефалин и др. Дофамин способен вызывать значительные изменения вегетативного и психоэмоционального характера.

Непостоянство симптоматики и вариабельность течения заболевания могут быть обусловлены «беспорядочностью» поступления в кровь катехоламинов и разнонаправленностью их действия. Если особенно высокий подъем артериального давления связывают с преимущественным выделением норадреналина, то тахикардию и аритмию объясняют избытком продукции адреналина с преобладающим ?-адренергическим эффектом. При этом артериальное давление может быть нормальным или пониженным.

Установлено, что, несмотря на положительные изменения в состоянии кровообращения после удаления опухоли, артериальная гипертония может сохраняться при отсутствии значимой гиперкатехоламинемии. Это связано главным образом с дисбалансом функциональной активности прессорного и депрессорного звена эндокринной системы и повышением активности ренина. После операции, несмотря на улучшение, функциональные резервы миокарда остаются низкими.

Поражение почечной паренхимы при феохромоцитоме характеризуется ишемической атрофией канальцевого эпителия и гиперплазией юкстагломерулярного аппарата. Кроме того, в случаях длительной высокой артериальной гипертонии отмечаются изменения внутри почечных сосудов гипертонического характера различной выраженности. Включение ренальных механизмов сближает симптоматические артериальные гипертонии с гипертонической болезнью.

В основе лабораторной диагностики заболевания лежит оценка продукции и секреции катехоламинов. Определяют суточную экскрецию или содержание катехоламинов в часовых порциях мочи. Точность метода исследования экскреции катехоламинов в суточной моче достигает 96 %. Кроме того, в крови определяют адреналин, норадреналин и дофамин, в моче - содержание адреналина, норадреналина и общего для всех катехоламинов метаболита - ванилилминдальной кислоты.

Некоторые исследователи полагают, что многократное повторное взятие крови из кубитальной (справа и слева) вены для исследования содержания катехоламинов в ряде случаев позволяет уточнить сторону поражения.Считают, чтонаиболее точным методом диагностики и дифференциальной диагностики катехоламинпродуцирующих опухолей исследование 3-часовой экскреции адреналина, норадреналина и ванилилминдальной кислоты после спонтанного или спровоцированного гипертонического криза. По ее мнению, определение только суточной экскреции катехоламинов в 25 % случаев дает ложноположительный результат. К преимуществам определения катехоламинов в крови относится возможность повторного, достаточно частого исследования. Преимущество определения катехоламинов в моче заключается в том, что секреторная активность опухоли оценивается за некоторый, относительно продолжительный период времени. При этом результаты исследования не зависят от секреции катехоламинов в тот или иной момент, так как активность опухоли может оказаться непостоянной. При оценке результатов определения катехоламинов основная проблема заключается в большом разбросе нормальных значений. Так, нормальный уровень адреналина и норадреналина в моче составляет от 50 до 200 мкг/дл, а в крови - от 500 до 2000 нг/мл. В результате сравнительно высокий уровень катехоламинов может маскировать наличие феохромоцитомы, а относительно низкий может привести к ложноотрицательному результату. Более надежным показателем считается содержание норадреналина в моче или плазме.

Для повышения эффективности диагностических исследований применяют фармакологические пробы, основанные на способности некоторых препаратов стимулировать освобождение опухолью катехоламинов либо блокировать периферическое вазопрессорное действие последних. Условно все фармакологические пробы можно разделить на провоцирующие и подавляющие. В качестве провоцирующих тестов использовалось введение инсулина, гистамина, метилацетил-холина, тирамина, глюкагона, адреналина. В качестве подавляющих - введение фентоламина (регитин), клонидина. Наибольшую известность получил предложенный в 1981 г. клонидиновый тест.

Доказанное по результатам клинических и лабораторных исследований наличие катехоламинпродуцирующего образования может служить основанием аля следующего этапа - топической диагностики. Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (МЙБГ), избирательно накапливающимся в надпочечниках, позволяет обнаружить внутри - и вненадпочечниковую феохромоцитому. По структуре МЙБГ близок к норадреналину. Радиоактивный МЙБГ является маркером, способным к внутриклеточному накоплению на катехоламинах в :импатоадреналовой ткани и опухолях, исходящих из нее.

Эффективным методом диагностики феохромоцитом стала МРТ, чувствительность которой, по данным разных авторов, составляет 90-100 %.

Чувствительность КТ по отношению к феохромоцитомам составляет 95-100%, специфичность 91-95%.

Чувствительность УЗИ в отношении феохромоцитом составляет 89-90 % и возрастает в случаях опухоли размером более 2 см. Трудности визуализации надпочечников возникают у тучных больных.

В последние годы все более широкое применение в диагностике хромаффинном находит тонкоигольная пункционная биопсия новообразования под контролем КТ или УЗИ.

Традиционные рентгенологические методики (томография в условиях пнев-моретроперитонеума, внутривенная урография, аортография) имеют ограниченное применение. Ангиография является высокочувствительным методом исследования. Метод особенно важен, если данные других диагностических тестов противоречивы. Как правило, опухоли надпочечников на ангиограммах видны в виде округлой или овальной тени над верхним полюсом почки. Некроз и кровоизлияние ведут к образованию немых ангиографических зон. Обычно тень опухоли лучше выявляется в паренхиматозной фазе аортографии. Кроме того, ангиография позволяет выявить и сопутствующую патологию сосудов: сужение почечной артерии, аневризму. В некоторых случаях локализацию опухоли удается установить только с помощью ангиографии, например при феохромоцитоме сердца. Однако и этот метод у больных феохромоцитомой имеет ограниченное применение в связи с высокой вероятностью катехоламинового криза при проведении исследования. Лучших результатов для оценки состояния надпочечников можно достигнуть при селективной флебографии путем введения катетера в центральную вену. Некоторые авторы рекомендуют при флебографии брать кровь для исследования содержания гормонов. При гормонально активной опухоли содержание соответствующего гормона значительно увеличено на стороне новообразования. По мнению большинства исследователей, этот метод считается достаточно информативным, однако является трудоемким, требующим большого технического опыта и связан с высоким риском осложнений. Эффективность ангиографического исследования повышается при сочетании артерио - и флебографии.

Радикальным способом лечения гормонально-активных катехоламинпродуцирующих опухолей является хирургическое удаление новообразования.

В предоперационной подготовке основной задачей является достижение стабилизации гемодинамических показателей. Для стабилизации артериального давления используются а-адреноблокаторы (тропафен, фентоламин и др.). Одним из наиболее распространенных препаратов является феноксибензамин (дибензилин). Схема его применения может быть различна. Начальная доза обычно не превышает 10 мг 2-3 раза в день. В дальнейшем эта доза может быть увеличена до 20-40 мг и более также 2-3 раза в день до достижения оптимального эффекта. Критерием эффективности лечения считается появление у больного ортостатической реакции в ответ на изменение положения тела. Некоторые авторы предлагают учитывать, чтобы при ортостатической гипотензии артериальное давление не опускалось ниже 80/45 мм рт. ст., а при возрастании - не превышало 160/90 мм рт. ст., на ЭКГ в течение 2 нед. не должно быть отрицательной динамики сегмента STvI зубца Т, а экстрасистолы возникали бы не чаще одной в течение 5 мин наблюдения. Для стабилизации артериального давления на безопасном уровне у больных со смешанной формой артериальной гипертонии применялся катапрессан по 0,15-0,3 мг 3 раза в день, реже - раунатин по 2-3 мг 3 раза в день, апрессин по 25 мг 4 раза в день. Назначение этих препаратов у больных феохромоцитомой не предупреждает возникновение кризов, однако в межкризовый период может снижать систолическое артериальное давление на 20-30 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление, как правило, остается на прежнем уровне. У больных с пароксизмальной формой заболевания гипотензивные препараты не использовались.

При назначении адреноблокаторов необходимо учитывать возможность коллапса у больных даже при выраженной гиперфункции хромаффинной ткани.

Более избирательными а-адреноблокаторами являются празозин, теразозин, доксазозин. Они лишены некоторых недостатков феноксибензамина. Наибольшее применение нашел празозин. Он назначается в дозе 2-5 мг 3-4 раза в день. Избирательная блокада постсинаптических рецепторов не приводит к тахикардии и имеет короткий период действия. Поэтому ускоряется подбор оптимальной дозы препарата, уменьшается период послеоперационной гипотонии. Принимая во внимание особенности клинических проявлений артериальной гипертонии при различных формах заболевания, лекарственная терапия должна подбираться индивидуально. В частности, при пароксизмальной форме с редкими кризами артериальной гипертонии следует отдавать предпочтение антагонистам кальция (нифедипин, дилтиазем, верапамил и др.). Эти препараты не приводят к резкой гипотонии и ортостатическому коллапсу. Они могут быть использованы у больных с нормальным артериальным давлением для предупреждения кризов при их провокации.

В процессе предоперационной подготовки весьма важен динамический контроль за состоянием больного. Наиболее эффективным методом для оценки главных гемодинамических показателей долгое время оставалась интегральная реография тела.

Выбор операционного доступа при феохромоцитоме определяется необходимостью обеспечить как можно большую свободу манипулирования в ране и лучшим «подходом» к новообразованию. Настоятельное выполнение этого условия диктуется все той же особенностью опухоли, связанной с гиперпродукцией катехоламинов, не допускающей не только грубых манипуляций при ее удалении, но даже осторожного давления на нее.

Различные аспекты хирургической техники удаления надпочечников и их опухолей разработаны достаточно полно. В арсенале хирургических доступов - трансбрюшинный, внебрюшинный, трансторакальный, комбинированный.

В некоторых случаях после удаления опухоли не наступает нормализации гемодинамических показателей. Артериальное давление продолжает оставаться высоким или, наоборот, низким. Упорно сохраняющаяся гипертензия может быть связана со случайно перевязанной во время оперативного вмешательства почечной артерией, неустраненной гиперволемией, неудаленным остатком злокачественной опухоли или сопутствующей эссенциальной гипертонией.

Сохраняющаяся гипотензия может быть связана с возобновившимся кровотечением, увеличением емкости венозного русла, неадекватным восполнением ОЦК или остаточным эффектом адреноблокирующих средств, введенных перед или во время операции.

Хирургическая тактика при множественной феохромоцитоме окончательно не отработана. Наиболее целесообразным представляется продолжение оперативного вмешательства для удаления еще одного обнаруженного новообразования. Отказ от такой тактики, вероятно, должен быть только вынужденным, если продолжение операции представляет особый риск или опухоль удалить невозможно. Могут быть и другие ситуации, когда оперативное вмешательство необходимо разделять на несколько этапов.

При невозможности удаления злокачественной опухоли, рецидиве ее или мультицентричном росте феохромоцитомы, когда невозможна радикальная операция, допустимо удаление части опухолевой массы с целью уменьшения функционирующей ткани, а следовательно, и возможного снижения уровня циркулирующих катехоламинов. Однако наиболее часто у таких больных методом выбора является консервативная терапия, хотя и ее возможности ограничены.

Другим способом снижения гиперкатехоламинемии может быть воздействие на синтез катехоламинов самой опухолью а-метилтирозином. Этот препарат уменьшает концентрацию катехоламинов на 80%. Первоначальная суточная доза ограничивается 500-1000 мг, затем ее можно увеличить до 4 г, но не более. Следует иметь в виду возможные серьезные побочные эффекты. У некоторых больных препарат вызывает экстрапирамидные и психические нарушения, понос и другие функциональные нарушения ЖКТ.

Обнадеживающими представляются результаты применения у больных феохромоцитомой а-метилпаратирозина. Этот препарат угнетает синтез катехоламинов опухоли и таким образом резко снижает выброс их в кровоток. Введение его в дозе 500-2000 мг/сут ликвидирует гиперкатехоламинемию и дает возможность с меньшим риском для больного провести операцию.

Однако в ряде случаев применение а-метилпаратирозина не позволяет избежать развития гипертонических кризов у больных в период подготовки к операции.

Имеются сообщения об использовании при феохромобластоме циклофосфамида в комбинации с винкристином и декарбазином, а также 131-йодобензилгуанидина.

Радикальное оперативное вмешательство приводит к практически полному выздоровлению большинства больных. Рецидив наступает в 5-12,5%. Однако длительная гиперкатехоламине-мия, вторичные изменения сердечно-сосудистой системы и почек в некоторых случаях приводят к сохранению некоторых симптомов заболевания. Поэтому в оценке отдаленных результатов лечения феохромоцитом следует выделить два аспекта. Один из них касается радикальности оперативного вмешательства, а другой - полноты наступившего выздоровления. У больных с доброкачественной опухолью прогноз наиболее благоприятный, если иметь в виду угрозу повторного развития опухоли. Вероятность появления ее во втором надпочечнике или вне его очень невелика. При этом наибольшая опасность наблюдается у детей и у больных с множественными и эктопическими опухолями.

Для прогноза выживаемости больных феохромоцитомой наибольшее значение имеют данные о наличии или отсутствии метастазов. Другие морфологические признаки злокачественности опухоли, в т.ч. и такие убедительные, как ангиоинвазия и прорастание капсулы, в этом отношении менее надежны.

По данным некоторых исследователей, излечение после удаления доброкачественных феохромоцитом наступает у 90% оперированных. Операция, устраняя гиперкатехоламинемию и угрозу рецидива опухоли, не приводит, однако, к ликвидации всех проявлений болезни, и с этой точки зрения неправомочно говорить об излечении больных.

Итак, больным феохромоцитомой радикально помочь можно только оперативным путем. Хирургическое лечение является жизненно необходимым, но и после него у многих из них, несмотря на улучшение состояния и ликвидацию угрозы гиперкатехоламиновых кризов, на фоне сниженных функциональных резервов миокарда артериальная гипертония сохраняется или развивается через некоторое время. Эти больные нуждаются в динамическом диспансерном наблюдении.

Феохромоцитома - одна из причин артериальной гипертонии ; эта опухоль встречается примерно у 1% больных с постоянно повышенным диастолическим АД и поддается хирургическому лечению. Нередко феохромоцитома остается невыявленной; в таких случаях высок риск тяжелых сердечнососудистых нарушений (вплоть до смертельного исхода).

Как правило, феохромоцитома - доброкачественная опухоль, происходящая из хромаффинных клеток симпатоадреналовой системы. В 90% случаев феохромоцитомы возникают в мозговом веществе надпочечников, в 8% - в аортальном поясничном параганглии. Гораздо реже опухоли локализуются вне надпочечников: менее чем в 2% случаев - в брюшной и грудной полости и менее чем в 0,1% случаев - в области шеи. Описаны интраперикардиальные и миокардиальные феохромоцитомы; обычно они располагаются в области левого предсердия.

Феохромоцитома может возникнуть в любом возрасте, но наиболее часто - между 20 и 40 годами. Частота феохромоцитом у взрослых мужчин и женщин одинакова, тогда как среди больных детей 60% - мальчики. Множественные опухоли (как надпочечниковые, так и вненадпочечниковые) у детей обнаруживаются чаще, чем у взрослых (соответственно в 35 и 8% случаев). Примерно в 10% случаев заболевание имеет наследственный характер, причем более чем у 70% больных выявляются двусторонние опухоли. Злокачественными бывают менее 10% феохромоцитом; как правило, злокачественные феохромоцитомы локализуются вне надпочечников и секретируют дофамин.

Чаще всего феохромоцитома - инкапсулированная, хорошо васкуляризованная опухоль диаметром около 5 см и весом менее 70 г ( рис. 13.1 ). Однако встречаются феохромоцитомы как меньших, так и гораздо больших размеров. Соответствия между размерами опухоли, уровнем катехоламинов в крови и клинической картиной не существует. Мелкие опухоли могут синтезировать и секретировать в кровь большие количества катехоламинов, тогда как крупные опухоли метаболизируют катехоламины в собственной ткани и секретируют лишь небольшую их долю. Как правило, феохромоцитома секретирует как адреналин, так и норадреналин, но преимущественно норадреналин. Некоторые опухоли секретируют только норадреналин или (реже) только адреналин. Очень редко преобладающим катехоламином является дофамин. Кроме катехоламинов феохромоцитома может продуцировать серотонин, АКТГ, ВИП, соматостатин, опиоидные пептиды, альфа-МСГ, кальцитонин, ПТГ-подобные пептиды и нейропептид Y (сильный вазоконстриктор). Многообразные эффекты этих веществ могут затруднять диагноз.

Клинические проявления феохромоцитом перечислены в табл. 13.1. Чаще всего наблюдаются артериальная гипертония или гипертонические кризы, головная боль, сердцебиение и потливость. Поскольку симптомы определяются эффектами секретируемых веществ, заболевание может иметь крайне разнообразные проявления.

Приступы (катехоламиновые кризы ). Приступы могут быть редкими (раз в несколько месяцев) или очень частыми (до 24-30 раз в сутки). Примерно у 75% больных приступы случаются не реже одного раза в неделю. Со временем приступы случаются все чаще, но тяжесть их не увеличивается. Продолжительность приступа обычно менее 1 ч, но некоторые приступы могут длиться целую неделю. Как правило, приступы развиваются быстро, а проходят медленно. Для приступов характерны одни и те же симптомы: чаще всего в начале приступа ощущаются сердцебиение и нехватка воздуха. Опосредуемый альфа-адренорецепторами спазм периферических сосудов обусловливает похолодание и влажность кистей и стоп, а также бледность лица. Возрастание сердечного выброса (бета-адреностимуляция) и сужение сосудов приводят к резкому повышению АД. Уменьшение теплопотерь и ускорение обмена могут вызывать лихорадку или приливы и увеличивать потоотделение. Тяжелые или длительные приступы могут сопровождаться тошнотой, рвотой, нарушениями зрения, болями в груди или животе, парестезией и судорогами. Часто после приступов остается сильная усталость.

Артериальная гипертония. Почти у 50% больных с феохромоцитомой имеется артериальная гипертония, а у 40-50% наблюдаются гипертонические кризы. Нормальное АД не характерно для катехоламинсекретирующих феохромоцитом и свидетельствует скорее о дофаминсекретирующей семейной опухоли. Если феохромоцитома секретирует преимущественно адреналин, артериальная гипертония может сменяться периодами артериальной гипотонии с обмороками (по-видимому, выбросы больших количеств адреналина вызывают гиперактивацию бета-адренорецепторов и обусловливают вазодилатацию даже на фоне сокращения внутрисосудистого пространства). Ортостатические изменения АД и ЧСС у нелеченных больных с артериальной гипертонией заставляют заподозрить феохромоцитому. Эти изменения могут быть обусловлены подавлением симпатических рефлексов и уменьшением ОЦК. У больных с феохромоцитомой АД нестабильно, колеблется в широких пределах и плохо контролируется лекарственными средствами. Бета-адреноблокаторы, гидралазин, гуанетидин и ганглиоблокаторы могут вызвать парадоксальное повышение АД.

Жалобы. 70% больных с феохромоцитомой и артериальной гипертонией и 90% больных с феохромоцитомой и гипертоническими кризами жалуются на головную боль. Обычно боль пульсирующая, локализуется в лобной или затылочной области, нередко сопровождается тошнотой и рвотой. Потливость наблюдается у 60 - 70% больных; более выражена на верхней части тела. 51% больных с артериальной гипертонией и 73% больных, страдающих гипертоническими кризами, жалуются на сердцебиение (при этом тахикардия может отсутствовать). Обычны жалобы на тошноту, рвоту, боли в эпигастральнои области, нарушение перистальтики кишечника и запоры. Иногда наблюдаются ишемический колит, кишечная непроходимость, мегаколон. При феохромоцитоме повышен риск желчнокаменной болезни (причина не выяснена). Сужение сосудов конечностей под влиянием катехоламинов может вызывать боль и парестезию, перемежающуюся хромоту, синдром Рейно, ишемию, трофические язвы.

Особые клинические проявления феохромоцитомы:

- Если опухоль локализована в стенке мочевого пузыря, мочеиспускание может вызывать приступы. Они часто сопровождаются безболезненной гематурией, сердцебиением, головной болью, тошнотой и повышением АД.

- У женщин феохромоцитома может проявляться приливами. У беременных феохромоцитома иногда имитирует эклампсию, преэклампсию или разрыв матки.

- У детей с феохромоцитомой обычно имеется артериальная гипертония (более чем в 90% случаев). Примерно у 25% больных детей отмечаются полиурия, полидипсия (связанные с глюкозурией ) и судороги. Тяжелое осложнение феохромоцитомы у детей - задержка роста. Чаще, чем у взрослых, наблюдаются потеря веса, вазомоторные нарушения, нарушения зрения, потливость, тошнота и рвота.

Физикальное исследование. Больные с активно секретирующими опухолями обычно худые, возбужденные; АД повышено. У больных имеется чувство жара, хотя кожа лица и груди бледная, а конечности - холодные и влажные. Из-за постоянного спазма сосудов и снижения ОЦК могут наблюдаться ортостатическая гипотония и тахикардия. Пальпация объемного образования, обнаруженного в области шеи или в брюшной полости, может вызвать приступ. У 40% больных с артериальной гипертонией имеется гипертоническая ретинопатия 1-й или 2-й степени, у 53% - 3-й или 4-й степени. После удаления опухоли и нормализации АД состояние глазного дна почти всегда улучшается.

Биохимические сдвиги и изменения ЭКГ. Повышение уровня катехоламинов может значительно усиливать обмен веществ, вызывать гипергликемию и увеличивать концентрацию свободных жирных кислот. У большинства больных имеется гиповолемия. При сопутствующих эндокринных нарушениях могут изменяться уровни кортизола, кальция, фосфора и ПТГ. Изменения ЭКГ разнообразны, неспецифичны и имеют временный характер, проявляясь лишь во время приступов.

Провоцирующие факторы:

- Приступы могут быть вызваны давлением на область локализации опухоли, психическим возбуждением, физической нагрузкой, изменением позы, половым актом, чиханием, пробой Вальсальвы, гипервентиляцией, мочеиспусканием и натуживанием при дефекации. Провоцировать приступы могут некоторые запахи, а также потребление сыра, пива, вина и крепких алкогольных напитков. Приступы могут быть также спровоцированы ангиографией, интубацией трахеи, общей анестезией, родами и оперативными вмешательствами.

- Наблюдали приступы после приема бета-адреноблокаторов, гидралазина, никотина, трициклических антидепрессантов, морфина, петидина, налоксона, метоклопрамида, дроперидола, производных фенотиазина. У некоторых больных приступы провоцировались глюкагоном, АКТГ и тиролиберином.

Примерно в 10% случаев феохромоцитома является семейным заболеванием и наследуется аутосомно-доминантно. Феохромоцитомы и сопутствующие опухоли щитовидной железы и нервной ткани имеют нейроэктодермальное происхождение, о чем свидетельствует наличие во всех этих опухолях нейрон-специфической енолазы. По-видимому, возникновение таких опухолей обусловлено нарушениями пролиферации и дифференцировки клеток нервного гребня.

МЭН типа IIа. Этот наследственный синдром обусловлен дефектом одного из локусов 10-й хромосомы. Компоненты синдрома: медуллярный рак щитовидной железы, гиперплазия или аденома паращитовидных желез (клинически проявляются гиперпаратиреозом ), феохромоцитома и (реже) двусторонняя гиперплазия коры надпочечников.

МЭН типа IIb. Компоненты синдрома: феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, невромы слизистых, утолщение роговичных нервов, ганглионевромы ЖКТ ; нередко марфаноподобная внешность.

Другие сопутствующие синдромы. У 5% больных с феохромоцитомой имеется нейрофиброматоз ( болезнь Реклингхаузена ). Описано сочетание феохромоцитомы, нейрофиброматоза и соматостатинсодержащей карциноидной опухоли двенадцатиперстной кишки. Наблюдали сочетание феохромоцитомы с болезнью Гиппеля-Линдау ( ретиноцеребеллярным гемангиобластоматозом ) и акромегалией.

Обследовать необходимо всех больных с тяжелой стойкой артериальной гипертонией и больных с артериальной гипертонией с кризовым течением, особенно если обычное лечение неэффективно. В обследовании также нуждаются больные с иными симптомами феохромоцитомы.

К другим показаниям относятся:

- Любая форма артериальной гипертонии у детей.

- Сахарный диабет или повышенный обмен веществ на фоне артериальной гипертонии.

- Наличие МЭН типа IIа или МЭН типа IIb, а также ближайшее родство с такими больными, даже если симптомы феохромоцитомы и нарушения АД отсутствуют.

- Приступы, сопровождающиеся повышением АД во время физической нагрузки, общей анестезии или рентгенологического обследования.

- Повышение АД после назначения бета-адреноблокаторов, гидралазина, гуанетидина или ганглиоблокаторов.

- Изменения ЭКГ или лабораторных показателей, которые можно объяснить повышением уровня катехоламинов в крови.

- Необъяснимая лихорадка.

- Новообразование в области надпочечников, выявленное при рентгенографии, КТ или МРТ.

Диагноз устанавливают по клиническим проявлениям и результатам лабораторных исследований. Около 85% феохромоцитом локализуются в мозговом веществе надпочечников, 15% имеют вненадпочечниковую локализацию.

КТ выявляет 94% надпочечниковых и 82% вненадпочечниковых опухолей.

Сцинтиграфию с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином применяют в тех случаях, когда результаты КТ сомнительны, а также при подозрении на метастазы или на рецидив первичной опухоли. В некоторых клиниках мета-131I-бензилгуанидин применяют для лечения неоперабельных или метастазирующих феохромоцитом.

Клиническая картина зависит от количества и вида секретируемых опухолью катехоламинов ( адреналина, норадреналина, дофамина и предшественников катехоламинов ).

Жалобы: потливость, неуравновешенность, тревожность, головные боли, сердцебиение, приливы, боли в груди, запоры.

Осмотр и физикальное исследование: артериальная гипертония, тахикардия, бледность кожных покровов, лихорадка, пятна цвета кофе с молоком и иные признаки нейрофиброматоза, другие нейроэктодермальные заболевания, изредка - экзофтальм.

Лабораторная диагностика:

- Сначала определяют концентрацию метанефринов и ванилилминдальной кислоты в моче. Одна или обе пробы положительны более чем у 90% больных. Повышенный уровень свободного адреналина или свободного норадреналина в моче подтверждает диагноз. Оценивая результаты исследований, нужно помнить, что стресс повышает содержание катехоламинов до уровня, сопоставимого с тем, который бывает при феохромоцитоме (особенно при опухолях с низкой или непостоянной секреторной активностью).

- Ложноположительные результаты при определении ванилилминдальной кислоты могут быть получены после употребления кофе, чая, шоколада, ванили, бананов, гвайфенезина, хлорпромазина и налидиксовой кислоты ; при определении норадреналина и метанефринов - после приема метилдофы, некоторых средств от насморка (аэрозолей), хинидина, тетрациклина и некоторых флюоресцентных веществ.

- Для феохромоцитомы характерны гипогликемия и глюкозурия.

- Провокационные пробы опасны и редко бывают необходимыми. Если диагноз все еще неясен, проводят пробу с глюкагоном.

- Лучший метод топической диагностики при локализации феохромоцитомы в надпочечниках - КТ, а при вненадпочечниковой локализации - сцинтиграфия с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином.

Локализация. Опухоли, секретирующие норадреналин, могут иметь эктопическую локализацию. Если же не менее 20% от общего количества секретируемых катехоламинов приходится на адреналин, то опухоль локализуется в надпочечниках или в аортальном поясничном параганглии. Для злокачественных феохромоцитом, в отличие от доброкачественных, характерна секреция предшественников катехоламинов.

Дифференциальная диагностика. Исключают другие формы артериальной гипертонии, тиреотоксикоз, карциноидный синдром, маниакальный приступ и внутричерепные объемные образования, сопровождающиеся психическими нарушениями.

Основной критерий диагноза феохромоцитомы - повышенный уровень катехоламинов в моче или плазме.

Самая надежная и доступная проба - определение общей концентрации метанефринов ( метанефрина и норметанефрина - биологически неактивных продуктов метилирования адреналина и норадреналина ) в суточной моче. Более чем у 95% больных с феохромоцитомой уровень метанефринов в моче повышен. Можно определять общую концентрацию метанефринов и в разовой порции мочи; этот анализ особенно информативен, когда исследуют мочу, полученную сразу после приступа. Ложноположительные результаты могут быть получены у больных, принимавших хлорпромазин, бензодиазепины или симпатомиметики.

Для подтверждения диагноза феохромоцитомы у больных с повышенным уровнем метанефринов или ванилилминдальной кислоты (конечный продукт метаболизма адреналина и норадреналина) определяют общую концентрацию свободных катехоламинов ( норадреналина, адреналина и дофамина ) в моче. Для дифференциальной диагностики целесообразно определять отдельные катехоламины, особенно в тех случаях, когда опухоль секретирует только адреналин или только дофамин.

Определение концентрации ванилилминдальной кислоты в моче - простой и доступный метод, но он наименее надежен, поскольку часто дает ложноотрицательные или ложноположительные результаты. Многие лекарственные средства и пищевые продукты влияют на результат этого анализа.

В последнее время для подтверждения диагноза феохромоцитомы измеряют уровень катехоламинов в плазме. В периферическую вену устанавливают постоянный катетер; перед взятием крови больной должен спокойно лежать на спине не менее 30 мин. Необходимо помнить, что уровень катехоламинов может повышаться и в отсутствие феохромоцитомы при тревожных состояниях, уменьшении ОЦК, ацидозе, артериальной гипотонии, гипоксии, физической нагрузке, курении, почечной недостаточности, повышенном внутричерепном давлении, ожирении, а также на фоне лечения леводофой, метилдофой, гистамином, глюкагоном.

Супрессивные и провокационные пробы:

- Супрессивная проба с клонидином позволяет отличить феохромоцитому от гипертонической болезни у лиц с повышенным уровнем норадреналина. Больному дают 0,3 мг клонидина внутрь; кровь берут до приема препарата и через 3 ч. У больных с феохромоцитомой уровень норадреналина не изменяется, а при гипертонической болезни - снижается. Проба может давать ложноотрицательные и ложноположительные результаты.

- Супрессивная проба с пентолонием - блокатором передачи нервных импульсов на преганглионарном уровне. Пентолония тартрат в дозе 2,5 мг значительно снижает уровень катехоламинов у здоровых людей и у больных без феохромоцитомы. При феохромоцитоме уровень катехоламинов не изменяется, поскольку эта опухоль лишена преганглионарной иннервации.

- Для провокации приступа используют глюкагон или гистамин, но это сопряжено с опасными побочными эффектами и может вызвать гипертонический криз. Обе провокационные пробы могут давать ложноположительные или ложноотрицательные результаты. На случай гипертонического криза надо иметь наготове фентоламин (вводят в/в по 2,5 мг каждые 5 мин).

Если диагноз феохромоцитомы по данным физикального и лабораторного исследований установлен, необходимо визуализировать опухоль.

КГ позволяет выявить до 95% феохромоцитом, если размер опухоли при локализации в надпочечниках более 1 см, а при вненадпочечниковой локализации в брюшной полости более 2 см. КТ дает надежные результаты и при выявлении опухолей в грудной полости, но менее информативна при локализации опухоли в области шеи. Сначала проводят бесконтрастную КТ, но если опухоль выявить не удается, обследование повторяют с контрастными веществами (их вводят в/в либо дают внутрь). Перед введением контрастного вещества следует провести медикаментозную профилактику приступа, а во время процедуры необходимо внимательно следить за состоянием больного.

Сцинтиграфия с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином - чувствительный и специфичный метод визуализации надпочечниковых и вненадпочечниковых феохромоцитом. Пока это исследование выполняют лишь в отдельных клиниках, но в будущем оно может стать методом массового обследования. Вместе с тем в настоящее время до 15% опухолей не удается выявить этим методом, а злокачественные феохромоцитомы накапливают мета-131I-бензилгуанидин или мета-123I-бензилгуанидин лишь в 50% случаев.

МРТ также используют для визуализации феохромоцитомы. Хотя разрешающая способность МРТ ниже, чем КТ, на Т2-взвешенных томограммах удается отличать феохромоцитомы от других опухолей надпочечников. Лишь изредка другие доброкачественные новообразования надпочечников имитируют феохромоцитому на Т2-взвешенных томограммах.

Определение концентраций катехоламинов в надпочечниковых венах помогает выяснить локализацию опухоли, если это не удалось сделать другими методами. Однако это исследование выполняют лишь в немногих центрах.

Феохромоцитома: лечение медикаментозное

Медикаментозное лечение: общие сведения

- Альфа-адреноблокатор феноксибензамин назначают по 10-40 мг внутрь 4 раза в сутки, начиная с небольшой дозы (1-3 мг/кг/сут, максимальная доза - 300 мг/сут).

- Для быстрого снижения АД применяют фентоламин : вводят 1-2,5 мг в/в, затем переходят на инфузию со скоростью 1 мг/мин. Препарат можно принимать и внутрь, по 50 мг 4-6 раз в сутки, но лучше использовать феноксибензамин. Феноксибензамин действует дольше и обладает меньшими побочными эффектами.

- Нитропруссид натрия - препарат выбора для нормализации АД во время операции. Раньше для этой цели применяли фентоламин. Нитропруссид натрия обладает еще более кратковременным действием, чем фентоламин, и не оказывает инотропного эффекта на сердце. Применяют в/в инфузию 0,01% раствора (50 мг нитропруссида в 250 мл 5% глюкозы).

- Восстановление ОЦК (инфузионная терапия) в ходе лечения феноксибензамином.

- Бета-адреноблокатор ( пропранолол ), по 5-40 мг внутрь каждые 6 ч, применяют для устранения тахикардии и лечения аритмий. Препарат назначают только после начала лечения феноксибензамином.

Самый надежный способ лечения феохромоцитомы - ее удаление. Однако перед операцией необходимо стабилизировать АД; как правило, этого удается достичь за несколько дней. Во многих лечебных учреждениях больным со стабильной гемодинамикой непосредственно перед операцией альфа-адреноблокаторы не назначают. Полная блокада альфа-адренорецепторов противопоказана, поскольку хирург лишается возможности найти опухоль по реакции АД на пальпацию.

Неотложное медикаментозное лечение. Лечебные мероприятия при наличии феохромоцитомы или при подозрении на феохромоцитому у больных со злокачественной артериальной гипертонией или другими опасными симптомами:

- Постельный режим; изголовье кровати должно быть приподнято.

- Блокада альфа-адренорецепторов ( фентоламин в/в; 2-5 мг каждые 5 мин, пока АД не стабилизируется).

- Для снижения АД можно использовать нитропруссид натрия (100 мг в 500 мл 5% глюкозы; скорость инфузии регулируют до достижения эффекта).